Амилоидоз, симптомы и лечение амилоидоза

Амилоидоз, сопровождаемый характерными изменениями печени и селезенки, впервые описан Rokitansky в 1842 г. Название заболевания, предложенное Virchow, указывает на отложение - амилоида в органах. Прежде всего имеют значение иммунологические факторы: степень их нарушений позволяет судить об иммунологической недостаточности. В первую очередь это относится к синтезу Ig: было установлено, что от особенностей его структуры зависит определение разных форм амилоидоза. В настоящее время остается актуальным вопрос о патогенезе заболевания, ряд известных фактов способствует раскрытию этого механизма:

- доказательство, что волокна амилоида представлены бета складчатой структурой, в данном виде встречающейся только у млекопитающих, на этом основании принят более точный термин - «бета-фибриллез»;

- доказательство, что характерная структура волокон амилоида может возникнуть из неоднородных исходных элементов. Отложения амилоида - это результат целого ряда патологических процессов, общий признак которых - наличие фибрилл с бета складчатой структурой. Изучение ее позволило объяснить особые свойства амилоида, такие как нерастворимость в биологических жидкостях и резистентность к действию протеолитических факторов, к тому же результаты исследований свидетельствуют о практически необратимом патологическом процессе.

Этиология и патогенез. Этиология и патогенез амилоидоза еще недостаточно изучены. Убедительные доказательства получены относительно его сочетания с дефектом синтеза Ig, по крайней мере для AL-типа. Иммунные механизмы, по всей вероятности, играют значительную роль и в образовании АА-амилоида, не имеющего сходства со структурой Ig. Экспериментальная модель этого заболевания была воспроизведена на чистолинейных мышах, которым вводили липополисахарид, микобактерии или казеин. Патологический процесс развивался в сравнительно короткие сроки. Некоторые линии (например, AJ) оказались резистентными. Тем не менее у всех мышей после инъекции отмечен значительный подъем уровня SAA. Установлено, что развитие разных форм амилоидоза определяется генетически детерминированным фактором, который играет определенную роль в деструкции и отложении амилоида. В процессах распада участвует серинэстераза. У больных амилоидозом активность этого фермента большей частью снижена. Полагают, что функциональная активность мононуклеарных клеток играет существенную роль в качестве индукторов (IL-1) и показателя потенциальной возможности разрушения амилоида энзимами. Были описаны состояния, при которых также присутствовали факторы, характерные для амилоидоза (L-цепи, SAA, предшественники гормонов), однако отложение амилоида в тканях происходило лишь в исключительных случаях. В этом плане привлекает внимание амилоидоз у лошадей, которые в течение долгого времени были продуцентами антисывороток. Заболевание начинается с гиперглобулинемии, иногда с продукцией М-протеинов.

Источником AL-протеинов могут быть Ig нормальной структуры (плазмоцитома), а также дефектные L-цепи (результат нарушения синтеза белка), поэтому случаи амилоидоза при гипогаммаглобулинемии не должны вызывать удивления. Выявленным у больных сочетанием можно объяснить тот факт, что только часть плазмоцитом (6-15%) или болезней L-цепей (20-25%) приводит к образованию амилоидоза. Для АА-протеина, очевидно, характерно значительное число разных предшественников.

Один из вариантов экспериментальной модели амилоидоза был воспроизведен с помощью одновременного воздействия антигена и иммуносупрессии. Сходные наблюдения описаны в клинике при терапии кортикоидами или иммуносупрессивными препаратами. Отмечена высокая частота амилоидоза у нелеченых больных с Т-клеточным иммунодефицитом. В экспериментах было показано, что SAA снижает функцию Т-клеток. Введение тимозина мышам может препятствовать образованию амилоида,, наряду с этим амилоидоз зачастую сопровождается нарушением Т-клеточной функции при относительно интактном В-звене иммунной системы.

Полученные результаты, безусловно, способствуют выяснению причин развития данной патологии. В частности, обсуждается вопрос о ее связи с функцией клеток моноцитарно-макрофагальной системы как при гиперпродукции L-цепей (иммунные комплексы?), так и в случае активности предшественников АА-амилоида. Антигенный стимул (гипериммунизация, хроническая инфекция, аутоиммунные расстройства, опухоли) может привести к активации В-лимфоцитов, а также SAA-синтезирующих клеток. С учетом этих данных можно объяснить указания на то, что АА-амилоидоз часто сопровождается иммунным процессом, а волокна амилоида иногда содержат структуры L-цепей. Под действием протеолитических ферментов (например, лизосомных) происходит расщепление молекулы Ig с отделением участков L-цепей, из которых вследствие кополимеризации образуются фибриллы амилоида. Преобладание VL-фрагментов ассоциирует при определенных физиологических условиях с процессом разрушения СL-участков. С другой стороны, сохраняется аминокислотная последовательность VL-области полипептидной цепи, из которой может формироваться характерная бета складчатая структура. Аналогичный механизм может участвовать в синтезе SAA-фактора. Отложения амилоида могут быть локальными (например, в микроокружении пролиферирующих плазматических клеток), а также иметь генерализованный характер, когда нарушается допустимая граница растворимости плазмы, особенно в капиллярах.

Механизмы, ответственные за разные виды отложения амилоида, изучены пока недостаточно. Определенное значение имеют следующие показатели:

- соотношение продукции исходных белков с количеством нетранспортируемых или разрушенных белков. В особых случаях имеют место опухолевидные локальные скопления. При общей картине амилоидоза происходит постепенный необратимый процесс амилоидных отложений в органах (например, в почечных клубочках);

- структуры веществ, служащих начальной стадией амилоида. Крупные агрегаты, как правило, располагаются в области капилляров, в то время как мономеры диффундируют в ткань. Вероятно, решающая роль принадлежит особой форме аффинитета к определенным структурам. Волокна амилоида находятся в тесном контакте с базальной мембраной или аналогичными структурами, причем особое значение имеют клетки с контактирующими свойствами (миоциты или миопотентные). Ранее такие взаимодействия были описаны относительно коллагена или ретикулиновых волокон, что не было полностью подтверждено с помощью современных методов;

- соотношение между объемом клеток-продуцентов предшественников амилоида и клеточной массой, преобразованной в амилоидную ткань. Следует иметь в виду, что разные типы амилоидных отложений могут развиваться или независимо, в идиопатической форме, или иметь комбинированную форму, как это нередко встречается при старческом амилоидозе.

Классификация и клиника. На основании биохимических и патогенетических данных прежняя классификация первичного и вторичного амилоидоза была заменена другой, где особое внимание уделено степени распространения амилоида в организме с учетом структуры протеинов амилоидных волокон.

Генерализованные формы. Амилоидоз, обусловленный нарушением иммунокомпетентных клеток. Целый ряд В-клеточных пролиферации сопровождается проявлением амилоида. Поскольку в данном случае амилоид происходит исключительно от L-цепей, у больных обнаруживают AL-протеин. Довольно часто еще до возникновения клинических симптомов дисфункции В-клеток с помощью чувствительных методов выявляют как AL- и М-протеины, так и белок Бенс-Джонса. Моноклональная гаммапатия в сочетании с амилоидозом (без признаков опухолевого роста) характерна прежде всего для лиц пожилого возраста. Описаны случаи амилоидоза так называемого первичного типа со следующими клиническими признаками:

- нейропатия, часто с нарушением вегетативной нервной системы (импотенция, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства);

- кардиомиопатия вследствие амилоидной инфильтрации;

- поражение кожи (пурпура, папулы);

- артропатии невоспалительного характера, прежде всего крупных суставов;

- макроглоссия.

Нередко развивается дефицит фактора X или синдром карпального канала. Амилоидоз выявляют в 6-15% случаев плазмоцитом и в 20-24% случаев плазмоцитомы Бене-Джонса. При болезни Вальденстрема амилоидоз обнаружен у 3-10% больных, при болезни Н-цепей - примерно у 10%. Кроме того, его регистрируют у лиц, страдающих нодулярным и гистиоцитарным типами лимфом, а также при иммунобластной лимфаденопатии.

Реактивные формы. Эта группа заболеваний первоначально была обозначена как вторичная форма амилоидоза. Она развивается как следствие острой или хронической инфекции, а также при опухолях. Наиболее часто встречаемый клинический синдром - нефропатия с гепатоспленомегалией. При ревматоидном артрите соответствующие нарушения обнаруживают в 5-11% случаев, кроме того, реактивная форма амилоидоза описана при болезнях Бехтерева, Рейтера, Бехчета и системной красной волчанке. Из хронических инфекций, обусловливающих амилоидоз, следует назвать туберкулез, лепру, малярию, сифилис, остеомиелит. Среди нелимфоидных опухолей амилоидозу прежде всего сопутствуют гипернефрома (встречается в 10 раз чаще, чем другие), а также карцинома почки и мочевого пузыря.

Случаи семейного заболевания амилоидозом наблюдались при сочетании с некоторыми синдромами: расстройством симпатической нервной системы, глухотой и аллергической сыпью, отложениями амилоида в миокарде с соответствующими явлениями декомпенсации, семейной формой бруцеллеза. Патогенез этих наследственных состояний неясен.

Формы амилоидоза. Кожа. Наиболее четко наблюдают Lichen amyloidosus, сопровождаемый зудом и образованием кровоточащих крупных папул (3-4 мм). Отложения амилоида обнаруживают главным образом в сосочковом слое дермы, иногда также собственно в дерме и вокруг капилляров. Генерализованный процесс практически отсутствует. Волокна амилоида инфильтрируют через базальную мембрану в эпидермис, где они заполняют межклеточное пространство. Иногда в крови больных выявляют М-протеин. Контроль за лечением псориаза с помощью PUVA-установки показал, что амилоид может откладываться в основании кератогенного слоя кожи при особой форме ее дегенерации. При нодулярных или обусловленных опухолями формах амилоидоза наблюдают небольшие очаги поражения на туловище, конечностях, лице, конъюнктиве. В этих случаях отложения амилоида локализуются в области крупных кровеносных сосудов. Довольно часто обнаруживают инфильтрацию плазматическими клетками, что указывает на тесную связь с клетками, продуцирующими Ig.

Центральная нервная система. Отложения амилоида встречаются прежде всего в артериях и артериолах, наружных оболочках вен и на базальной мембране капилляров, что приводит к выраженной ангиопатии, наряду с этим волокна амилоида присутствуют в сосудах головного мозга и в паутинной оболочке. Частота заболевания составляет 5% у 65-летних лиц и повышается до 7% к 90-летнему возрасту. Волокна амилоида содержат главным образом АА-протеин. Иногда в незначительном количестве выявляют ароматические аминокислоты. Вещества с двояким преломлением в пораженных волокнах морфологически отличаются от тех, что присутствуют в центре амилоидных бляшек. Их перекрестные реакции с антигенами нервных волокон указывают на возможное происхождение из этой ткани. Другой тип отложений амилоида известен как «старческие» бляшки, когда волокна амилоида расположены в центре и окружены дегенерирующей клеточной массой. Следующий тип - спонгиоидная форма энцефалопатии.

Сердце. У лиц пожилого возраста амилоид часто локализуется в области сердца (до 50% у 90-летних). Обычно поражаются предсердие, желудочек, а также область аорты и легочной артерии. Эти проявления заболевания могут сопровождаться значительными функциональными   расстройствами. Состав белков амилоидных волокон неоднороден. При вовлечении сосудов в патологический процесс наиболее часто поражаются аорта и крупные артерии.

Островки Лангерганса. У лиц, не страдающих диабетом, отложения амилоида в островках Лангерганса обнаруживают в 10-26% случаев, при старческом диабете этот показатель повышается до 70% (между бета клетками и капиллярами). Структура белка фибрилл еще не вполне изучена, но полученные данные свидетельствуют об определенном сходстве с инсулином. По всей вероятности, амилоидоз и диабет - это результат нарушения функции бета клеток.

Особые формы отложений амилоида. Описаны клинические случаи, когда экстрамедуллярная плазмоцитома приводила к отложению амилоида, иногда в форме опухолевидного амилоидоза, например в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте и в слизистых оболочках других органов. При наличии Corpora amylacea в легких, предстательной железе и печени речь идет также об амилоиде. Известны случаи развития заболевания при злокачественных новообразованиях, особенно опухолях эндокринной системы.

Диагностика. При морфологическом методе диагностики препараты окрашивают конго красным. Проба основана на связывании этого красителя с волокнами амилоида. Этот метод, однако, недостаточно надежен. Количественное определение белка SAA в сыворотке крови (радиоиммунный тест) также имеет диагностическое значение. Вместе с тем возможности этого теста при реактивной форме амилоидоза ограничены из-за многообразия патогенетических факторов. Важным признаком амилоидоза как при генерализованной, так и при реактивной формах служит нарушение В-клеточной функции, в частности продукция белка Бенс-Джонса.

Микроскопия с поляризационной линзой - более надежный метод анализа биоптата (переход от красного в зеленый спектр при окрашивании конго красным). Другие красители не являются специфичными. Если биопсия пораженного органа не представляется возможной, то назначают биопсию прямой кишки, так как ее слизистая оболочка в 75-85% случаев вовлекается в процесс генерализованного амилоидоза.

Дифференциальная диагностика заболевания основана на использовании перманганата калия и трипсина: фибриллы, содержащие АА-протеин, чувствительны к действию этих веществ, в то время как на AL-волокна они оказывают влияние, что может быть продемонстрировано с помощью окраски конго красным.

Следует признать, что до сих пор в распоряжении клинических лабораторий отсутствуют специфические антисыворотки, применение которых определяет прогресс в диагностике амилоидоза. Читать далее Диагностические свойства амилоидоза

Лечение амилоидоза. Надежные способы терапии амилоидоза пока не известны. Одна из причин - отсутствие клинического эффекта при лечении основного заболевания, которому сопутствует амилоидоз. Хотя в ряде случаев описана инволюция амилоида, вещество амилоидных отложений, как правило, проявляет устойчивость при фагоцитозе и протеолизе. Известны сообщения о профилактическом эффекте препаратов, оказывающих влияние на процесс транскрипции генетического кода, например хингамин (500 мг/сут). Описан опыт применения метотрексата (50 мг в/в 4-6 раз за неделю с интервалом в 10 дней, далее перерыв 3-4 месяца). Наблюдения за экспериментальными животными показали, что необходимы определенные меры предосторожности при использовании иммуносупрессивной терапии и кортикоидов. При AL-амилоидозе небольшой эффект дает пенициллин D. В последнее время появились сообщения о двух новых способах лечения этого заболевания. Учитывая положительный эффект колхицина (1-2 мг/сут) при лечении бруцеллеза, которому часто сопутствует амилоидоз, исследователи вводили его мышам, у которых амилоидоз был вызван инъекциями казеина. Опыты показали, что колхицин препятствовал развитию заболевания. Точный механизм еще неясен. Препарат DMSO также был апробирован при лечении амилоидоза: при клиническом использовании уже через несколько часов после его введения (80 мг/кг в/в или перорально) выявляли экстрецию с мочой амилоидоподобных веществ.
 
Читать далее Климатическое лечение амилоидоза почек