Распределение лекарств в организме
В зависимости от тех или иных факторов лекарственные вещества накапливаются в более значительных количествах в одних структурах, тогда как в других их количество может оказаться ничтожным.
Распределение данного медикамента в разных тканях организма зависит от его растворимости в жирах, от того, прикреплен ли он к данным протеинам или к какой-нибудь специфически связывающей его тканевой структуре.
Ряд факторов влияет и на то, в каком объеме тканей и жидкостей организма распределится данное лекарство. Prescott и Nimmo установили значительно более высокие концентрации в плазме парацетамола у выздоравливающих госпитализированных пациентов, чем у здоровых амбулаторных добровольцев. Следует думать, что объем тканей, в которых распределяется лекарство, у здоровых амбулаторных добровольцев больше (причиной может быть, например, лучшая циркуляция крови у них).
Ряд тканевых структур обладает способностью связывать те или иные лекарственные средства. Базофильные тканевые структуры, например, интенсивно связывают некоторые производные акридина, которые после их введения в организм быстро исчезают из крови, скапливаясь в более высоких концентрациях в печени, селезенке, легких и мышцах. Производные акридина связываются и базофильными коллагеновыми образованиями под дермой и нередко вызывают окрашивание кожи в желтый цвет.
Ткани, содержащие кератин (волосы, кожа, ногти), также проявляют избирательность при связывании некоторых медикаментов. Накопление мышьяка в ногтях и волосах настолько выражено, что по нему можно диагностировать отравление мышьяком. Связанные кератином медикаменты обратно не освобождаются.
Некоторые медикаменты накапливаются селективно в мозговой ткани и таким образом влияют избирательно на центральную нервную систему. Так например, при применении хлорпромазина отношение между концентрацией его в мозге и плазме крови достигает 80:1.
Возможность прохождения через гемато-энцефалический барьер имеет значение для основного эффекта лекарственного вещества. Приведем некоторые данные о механизмах, по которым осуществляется переход лекарств через гемато-энцефалический барьер.
Мозг составляет только 2% веса тела, а получает 16% циркулирующей крови. Мозговая ткань - наиболее обильно кровоснабжаемая из всех тканей организма, ввиду чего следовало бы ожидать, что лекарства быстрее всего переходят в мозговую ткань. В действительности, однако, переход большинства лекарств в мозговую ткань происходит очень медленно, а некоторые лекарства вообще не могут проходить через гемато-энцефалический барьер.
Каждое лекарство может достичь тканей центральной нервной системы двумя различными способами: через капиллярное кровообращение или через спинномозговую жидкость. Установлено, что мозговые капилляры снаружи сплошь устланы глиальными соединительнотканными клетками (астроцитами). Кроме того, эндотелий капилляров представляет собой непрерывный слой клеток без видимых пор. Вот почему характеристика проницаемости мозговых капилляров схожа с характеристикой ее в клеточных мембранах, а не с характеристикой обычных пористых капиллярных структур. По этой причине ионизированные и не-ионизированные водорастворимые вещества, за исключением случаев, когда их молекулы совсем малы, вообще не могут проходить через стенки капилляров мозга, тогда как жирорастворимые вещества легко и быстро проникают через них.
Спинномозговая жидкость является продуктом секреторного процесса сосудистого сплетения со скоростью циркуляции ее у человека около 0,3 мл в минуту. Общее количество ее около 150-200 мл, круговорот ее около 10% в час. Лекарства могут переходить в спинномозговую жидкость или по ходу сосудистого сплетения или посредством диффузии прямо через капилляры в интерстициальную жидкость. Считают, что проникшие в спинномозговую жидкость лекарства проходят через клетки придатков мозговых желудочков при участии метаболитно активных глиальных клеток. Этим объясняется сравнительно медленное проникание лекарств из спинномозговой жидкости в ткань мозга. Ввиду особенностей мозговых капилляров некоторые лекарства, введенные в организм обычными способами, вообще не могут достичь мозговой ткани. Эти же лекарства могут оказывать поразительные эффекты при непосредственном введении их в спинномозговую жидкость. Например, атропин (третичный амин) легко проникает в мозг и там оказывает выраженное фармакологическое действие. Его четвертичное производное, метилсульфат атропина, не действует на центральную нервную систему, тогда как его холинолитические эффекты на периферии такие же, как и атропина. Неостигмин, кватернизированный аммонийный ингибитор холинэстеразы, действует только на периферии; наоборот, жирорастворимые органофосфатные инсектициды и нейротропные газы легко проникают в мозговую ткань и вызывают судороги и центральную дыхательную депрессию так же выраженные, как и интенсивные ацетилхолиновые эффекты в периферической вегетативной нервной системе и в нервно-мышечных синапсах. При внутривенном введении допустимых доз норадреналин практически не проникает в мозг, но его прекурсор допамин, лучше растворимый в жирах, легко переходит в мозговую ткань, где превращается в норадреналин.
При непосредственном введении лекарственных средств в спинномозговую жидкость или в мозговую ткань можно наблюдать эффекты, совершенно различные от эффектов, вызываемых тем же лекарством, получаемым обычным путем.
Все катехоламины - допамин, адреналин, норадреналин и изопреналин - вызывают депрессию активности нейронов коры мозга. В настоящее время имеется много данных, указывающих на то, что норадреналин и адреналин, введенные людям таким путем, чтобы избежать прохождения через гемато-энцефалический барьер, т. е. интравентрикулярно, интрацистернально, или животным с незрелым гемато-энцефалическим барьером, вызывают поведенческую депрессию.
5 - гидрокситриптамин (серотонин) также оказывает депрессивное действие на большинство корковых нейронов. Подкисление или подщелачивание плазмы крови, оказывая тем или иным путем, влияние на ионизацию лекарств, а оттуда и на возможности перехода их через клеточную оболочку, отражается существенным образом на распределении некоторых лекарств между плазмой крови и мозгом. С практической точки зрения очень важно, что таким образом, путем изменения рН плазмы крови, можно существенным образом повлиять на переход лекарств в мозговую ткань или на освобождение ее от токсических продуктов. Если, например, при отравлении барбитуратами, сделать временно плазму крови более щелочной, чем спинномозговая жидкость (например, путем внутривенного вливания бикарбоната натрия), то фракция ионизированных барбитуратов в плазме повысится, а ее неионизированная фракция уменьшится. Таким образом создается концентрационный пад для диффузибельной (неионизированной) формы лекарства от мозга к плазме крови, что приведет к передвижению барбитуратов из мозговых клеток наружу, к действительному «промыванию» мозговых клеток от яда. Вторым, не менее важным эффектом подщелачивания является то, что оно повышает экскрецию лекарства почками, так как ионизированные соединения очень мало реабсорбируются из канальцевой мочи.
Особенности плацентарного барьера определяются значительными различиями в переходе различных веществ из материнской крови в плод. Некоторые эффекты морфина (угнетение дыхания, точечные зрачки) наблюдаются у новорождённых детей, если матери принимали морфин во время беременности. Появление симптомов абстиненции у детей, рожденных морфинистками, показывает, что морфин и героин свободно переходят в плод во время беременности. Стероидные соединения (холестерол, прогестерон, эстрадиол, эстриол) также легко проходят через плаценту. Антибиотики (пеницилин, хлорамфеникол, тетрациклины, стрептомицин) также появляются в крови плода, но гораздо медленнее и в очень различной степени. Тератогенные агенты различной химической структуры, очевидно, переходят через плаценту в первые шесть месяцев развития зародыша.
Важно учитывать различные функциональные свойства, присущие не только барьерным механизмам разных органов, но даже и барьерам разных отделов или разных функциональных систем данного органа.
В распределении лекарств в организме существенным фактором является их связывание с протеинами. Так, связывающие металлы глобулины - трансферрин и церулоплазмин - сильно взаимодействуют с железом, соответственно с медью. Альфа- и бета-липоиротеины ответственны в значительной степени за связывание жирорастворимых молекул, включительно и молекул, имеющих огромное физиологическое значение (витамин А и другие каротиноиды, витамин D, холестерол, стероидные гормоны). Гамма-глобулиновые антитела вступают во специфическое взаимодействие с соответствующими антигенами (их взаимодействие с большинством лекарств, однако, ничтожно).
Самую большую роль в связывании лекарств играет альбумин - главный протеин плазмы (50% всего общего количества протеинов). Как правило, связывание лекарственных молекул с плазменными протеинами легко обратимо.
Между разными видами животных существуют различия, в связывающих лекарства возможностях плазменных протеинов. Такие же различия наблюдаются среди людей и, может быть, большие различия в оптимальных терапевтических дозах многих лекарств, которые приходится наблюдать у различных индивидов, отчасти обусловливаются индивидуальными различиями в связывающих свойствах протеинов (так как фармакологически активна только несвязанная с плазменными протеинами часть молекул лекарства).
Важно подчеркнуть, что связывание лекарств протеинами является существенным фактором развития лекарственных аллергий. Связывание низкомолекулярных веществ с протеинами приводит к новым химическим структурам и конформации белков. Изменяется антигенная природа протеинов. Введенное лекарство может стать детерминирующей группой в макромолекуле, формирующейся как комплексный антиген.
Составные части тканей также могут связывать лекарства; речь идет о кислых мукополисахаридах, нуклеиновых кислотах и других.
Распределение данного медикамента в разных тканях организма зависит от его растворимости в жирах, от того, прикреплен ли он к данным протеинам или к какой-нибудь специфически связывающей его тканевой структуре.
Ряд факторов влияет и на то, в каком объеме тканей и жидкостей организма распределится данное лекарство. Prescott и Nimmo установили значительно более высокие концентрации в плазме парацетамола у выздоравливающих госпитализированных пациентов, чем у здоровых амбулаторных добровольцев. Следует думать, что объем тканей, в которых распределяется лекарство, у здоровых амбулаторных добровольцев больше (причиной может быть, например, лучшая циркуляция крови у них).
Ряд тканевых структур обладает способностью связывать те или иные лекарственные средства. Базофильные тканевые структуры, например, интенсивно связывают некоторые производные акридина, которые после их введения в организм быстро исчезают из крови, скапливаясь в более высоких концентрациях в печени, селезенке, легких и мышцах. Производные акридина связываются и базофильными коллагеновыми образованиями под дермой и нередко вызывают окрашивание кожи в желтый цвет.
Ткани, содержащие кератин (волосы, кожа, ногти), также проявляют избирательность при связывании некоторых медикаментов. Накопление мышьяка в ногтях и волосах настолько выражено, что по нему можно диагностировать отравление мышьяком. Связанные кератином медикаменты обратно не освобождаются.
Некоторые медикаменты накапливаются селективно в мозговой ткани и таким образом влияют избирательно на центральную нервную систему. Так например, при применении хлорпромазина отношение между концентрацией его в мозге и плазме крови достигает 80:1.
Возможность прохождения через гемато-энцефалический барьер имеет значение для основного эффекта лекарственного вещества. Приведем некоторые данные о механизмах, по которым осуществляется переход лекарств через гемато-энцефалический барьер.
Мозг составляет только 2% веса тела, а получает 16% циркулирующей крови. Мозговая ткань - наиболее обильно кровоснабжаемая из всех тканей организма, ввиду чего следовало бы ожидать, что лекарства быстрее всего переходят в мозговую ткань. В действительности, однако, переход большинства лекарств в мозговую ткань происходит очень медленно, а некоторые лекарства вообще не могут проходить через гемато-энцефалический барьер.
Каждое лекарство может достичь тканей центральной нервной системы двумя различными способами: через капиллярное кровообращение или через спинномозговую жидкость. Установлено, что мозговые капилляры снаружи сплошь устланы глиальными соединительнотканными клетками (астроцитами). Кроме того, эндотелий капилляров представляет собой непрерывный слой клеток без видимых пор. Вот почему характеристика проницаемости мозговых капилляров схожа с характеристикой ее в клеточных мембранах, а не с характеристикой обычных пористых капиллярных структур. По этой причине ионизированные и не-ионизированные водорастворимые вещества, за исключением случаев, когда их молекулы совсем малы, вообще не могут проходить через стенки капилляров мозга, тогда как жирорастворимые вещества легко и быстро проникают через них.
Спинномозговая жидкость является продуктом секреторного процесса сосудистого сплетения со скоростью циркуляции ее у человека около 0,3 мл в минуту. Общее количество ее около 150-200 мл, круговорот ее около 10% в час. Лекарства могут переходить в спинномозговую жидкость или по ходу сосудистого сплетения или посредством диффузии прямо через капилляры в интерстициальную жидкость. Считают, что проникшие в спинномозговую жидкость лекарства проходят через клетки придатков мозговых желудочков при участии метаболитно активных глиальных клеток. Этим объясняется сравнительно медленное проникание лекарств из спинномозговой жидкости в ткань мозга. Ввиду особенностей мозговых капилляров некоторые лекарства, введенные в организм обычными способами, вообще не могут достичь мозговой ткани. Эти же лекарства могут оказывать поразительные эффекты при непосредственном введении их в спинномозговую жидкость. Например, атропин (третичный амин) легко проникает в мозг и там оказывает выраженное фармакологическое действие. Его четвертичное производное, метилсульфат атропина, не действует на центральную нервную систему, тогда как его холинолитические эффекты на периферии такие же, как и атропина. Неостигмин, кватернизированный аммонийный ингибитор холинэстеразы, действует только на периферии; наоборот, жирорастворимые органофосфатные инсектициды и нейротропные газы легко проникают в мозговую ткань и вызывают судороги и центральную дыхательную депрессию так же выраженные, как и интенсивные ацетилхолиновые эффекты в периферической вегетативной нервной системе и в нервно-мышечных синапсах. При внутривенном введении допустимых доз норадреналин практически не проникает в мозг, но его прекурсор допамин, лучше растворимый в жирах, легко переходит в мозговую ткань, где превращается в норадреналин.
При непосредственном введении лекарственных средств в спинномозговую жидкость или в мозговую ткань можно наблюдать эффекты, совершенно различные от эффектов, вызываемых тем же лекарством, получаемым обычным путем.
Все катехоламины - допамин, адреналин, норадреналин и изопреналин - вызывают депрессию активности нейронов коры мозга. В настоящее время имеется много данных, указывающих на то, что норадреналин и адреналин, введенные людям таким путем, чтобы избежать прохождения через гемато-энцефалический барьер, т. е. интравентрикулярно, интрацистернально, или животным с незрелым гемато-энцефалическим барьером, вызывают поведенческую депрессию.
5 - гидрокситриптамин (серотонин) также оказывает депрессивное действие на большинство корковых нейронов. Подкисление или подщелачивание плазмы крови, оказывая тем или иным путем, влияние на ионизацию лекарств, а оттуда и на возможности перехода их через клеточную оболочку, отражается существенным образом на распределении некоторых лекарств между плазмой крови и мозгом. С практической точки зрения очень важно, что таким образом, путем изменения рН плазмы крови, можно существенным образом повлиять на переход лекарств в мозговую ткань или на освобождение ее от токсических продуктов. Если, например, при отравлении барбитуратами, сделать временно плазму крови более щелочной, чем спинномозговая жидкость (например, путем внутривенного вливания бикарбоната натрия), то фракция ионизированных барбитуратов в плазме повысится, а ее неионизированная фракция уменьшится. Таким образом создается концентрационный пад для диффузибельной (неионизированной) формы лекарства от мозга к плазме крови, что приведет к передвижению барбитуратов из мозговых клеток наружу, к действительному «промыванию» мозговых клеток от яда. Вторым, не менее важным эффектом подщелачивания является то, что оно повышает экскрецию лекарства почками, так как ионизированные соединения очень мало реабсорбируются из канальцевой мочи.
Особенности плацентарного барьера определяются значительными различиями в переходе различных веществ из материнской крови в плод. Некоторые эффекты морфина (угнетение дыхания, точечные зрачки) наблюдаются у новорождённых детей, если матери принимали морфин во время беременности. Появление симптомов абстиненции у детей, рожденных морфинистками, показывает, что морфин и героин свободно переходят в плод во время беременности. Стероидные соединения (холестерол, прогестерон, эстрадиол, эстриол) также легко проходят через плаценту. Антибиотики (пеницилин, хлорамфеникол, тетрациклины, стрептомицин) также появляются в крови плода, но гораздо медленнее и в очень различной степени. Тератогенные агенты различной химической структуры, очевидно, переходят через плаценту в первые шесть месяцев развития зародыша.
Важно учитывать различные функциональные свойства, присущие не только барьерным механизмам разных органов, но даже и барьерам разных отделов или разных функциональных систем данного органа.
В распределении лекарств в организме существенным фактором является их связывание с протеинами. Так, связывающие металлы глобулины - трансферрин и церулоплазмин - сильно взаимодействуют с железом, соответственно с медью. Альфа- и бета-липоиротеины ответственны в значительной степени за связывание жирорастворимых молекул, включительно и молекул, имеющих огромное физиологическое значение (витамин А и другие каротиноиды, витамин D, холестерол, стероидные гормоны). Гамма-глобулиновые антитела вступают во специфическое взаимодействие с соответствующими антигенами (их взаимодействие с большинством лекарств, однако, ничтожно).
Самую большую роль в связывании лекарств играет альбумин - главный протеин плазмы (50% всего общего количества протеинов). Как правило, связывание лекарственных молекул с плазменными протеинами легко обратимо.
Между разными видами животных существуют различия, в связывающих лекарства возможностях плазменных протеинов. Такие же различия наблюдаются среди людей и, может быть, большие различия в оптимальных терапевтических дозах многих лекарств, которые приходится наблюдать у различных индивидов, отчасти обусловливаются индивидуальными различиями в связывающих свойствах протеинов (так как фармакологически активна только несвязанная с плазменными протеинами часть молекул лекарства).
Важно подчеркнуть, что связывание лекарств протеинами является существенным фактором развития лекарственных аллергий. Связывание низкомолекулярных веществ с протеинами приводит к новым химическим структурам и конформации белков. Изменяется антигенная природа протеинов. Введенное лекарство может стать детерминирующей группой в макромолекуле, формирующейся как комплексный антиген.
Составные части тканей также могут связывать лекарства; речь идет о кислых мукополисахаридах, нуклеиновых кислотах и других.