Предотвращение нежелательных эффектов лекарств
Для предотвращения нежелательных эффектов лекарств при применении их в клинике существенным прежде всего является как можно более подробно выяснить все возможные побочные и токсические эффекты лекарств в опытах на животных. Однако на практике оказывается, что это почти невозможно. Даже очень подробно и углубленно проводимые клинические испытания какого-либо нового лекарства во многих случаях не обеспечивают необходимых данных для полного выяснения этого, исключительно важного для терапевтической практики вопроса. Очень часто практически важные побочные эффекты лекарств и особенности их действия выявляются лишь после того, как лекарственный препарат уже применялся в течение многих лет для лечения большого числа больных. Бывают случаи, когда не все нежелательные эффекты, наблюдаемые у людей, могут быть раскрыты при опытах на животных. Таков случай с аллергическими реакциями, которые не всегда можно наблюдать у животных.
Если сравнить описанные при лекарственной терапии человека побочные и токсические эффекты с симптомами, наблюдавшимися в эксперименте при применении высоких доз или при многократном применении лекарства, очень часто видно, что не только аллергические реакции, но и зависящие от дозы нежелательные эффекты могут быть весьма различными у человека и у животных. Организм человека особенно чувствителен к некоторым лекарствам. В других случаях при токсикологических исследованиях на животных установлено, что определенный вид животных, определенная раса или определенная линия данного вида животных особенно чувствительны к определенному лекарству.
При выяснении нежелательных побочных и возможных токсических эффектов какого-либо лекарства его химическая структура может быть очень полезной для направления исследований. Так, химическое сродство с веществом, известным своими канцерогенными свойствами, обязывает нас провести необходимые специальные исследования в этом направлении.
Для выяснения роли дозы в появлении нежелательных эффектов лекарств следует при проведении эксперимента использовать различные дозы, применяемые на различных видах животных. Необходимо выяснить эффекты, наступающие при многократном применении лекарства или при применении его в сочетании с другими лекарствами, так как при этом может наступить усиление, ослабление или парадоксальное изменение действия этого лекарства.
Особенно важно в пред-клиническом исследовании нового лекарства определить на подопытных животных его острую и хроническую токсичность, что следует выполнить на нескольких видах животных и при различной длительности наблюдений.
Существенным вопросом в предклиническом исследовании лекарств являются видово обусловленные различия в эффектах лекарств. Оценка тератогенного действия связана с исключительными затруднениями. Достаточно напомнить, что талидомид, вызвавший настоящую катастрофу при применении его у беременных женщин, ставший причиной тяжелых уродств плодов, не вызывает таких явлений у крыс.
Вообще предклиническое испытание новых лекарств вызывает очень много вопросов, составляющих главный предмет экспериментальной фармакологии. Несомненно, во многих случаях выявленная токсичность у подопытных животных дает надежные указания на то, что можно ожидать у человека. Это особенно в силе для тех видов токсичности, которые обусловлены поражением физиологических и биохимических процессов, одинаково важных для всех животных организмов. В качестве примера можно привести поражение синтеза протеинов и нуклеиновых кислот, метаболизма стероидов, нервно-медиаторных функций, кроветворения, канальцевой резорбции почек и секреции, сокращение миокарда и др.
После получения из предклинических исследований достаточно полной информации о терапевтических и токсических эффектах какого-либо лекарства, при положительной общей оценке его направляют на клиническое испытание. Больные, на которых производится это испытание, находятся под постоянным контролем врача для выявления малейших нежелательных реакций. При этом, естественно, дозы увеличивают очень осторожно, пока не будет достигнут желательный терапевтический эффект или же не наступят первые признаки токсичности. Позднее, когда лекарство внедряется в практику для широкого применения, контроль ослабевает, в результате чего опасности и риск возрастают. Поэтому положительную оценку заслуживает практика некоторых стран, где в течение нескольких лет на упаковке каждого нового лекарства указывается, что лекарство нововведенное и поэтому требует особого контроля и что врачи обязаны сигнализировать о всех наблюдаемых ими побочных и токсических эффектах нового лекарства. При клинических испытаниях следует учитывать, что нечувствительность к данному лекарству может обусловливаться гетерогенностью клинического материала. Если антибиотик испытывается в отношении его действия при тонзиллите, хорошо было бы отметить, что он оказывает влияние на случаи, вызванные стрептококковой инфекцией, но недействителен при инфекциях, вызванных аденовирусом.
В других областях, однако, как, например, в психиатрии, гетерогенность труднее можно установить. Причина недостаточной активности при клиническом испытании данного препарата может быть кроется в том, что не применена оптимальная доза. Очевидно удобно стандартизировать терапевтическую схему, однако, если имеется много индивидуальных отклонений в действии, то у некоторых индивидов могут наступить тяжелые побочные эффекты, тогда как у других отмечается терапевтический эффект.
Выше было сказано, что новое лекарство можно применить при лечении людей, после того как подробно оно исследовано в предклинических условиях с целью установить на животных, не обладает ли оно серьезными токсическими эффектами. И, несмотря на это, трудно предвидеть все возможные побочные реакции. Поэтому исследования в этом направлении стоят в центре внимания и при клиническом испытании нового лекарства. Общепринято в практике проводить исследования крови и печеночные пробы при клиническом испытании каждого нового лекарства. Нередко, однако, значения этих данных относительны. Так например, преходящее повышение трансаминаз может появиться без развития поражения печени (вплоть до цирроза печени). Во многих случаях нежелательные эффекты новых лекарств остаются невыявленными при их клиническом испытании. Таков, например, случай с ретроперитонеальным фиброзом, вызванным метисергидом. Неожиданные эффекты лекарств могут наступить на основании полиморфизма энзимов. Генетически обусловленные энзимные абнормальности могли бы оказать влияние на различные этапы резорбции, распределения, метаболизма или экскреции лекарства. В будущем, несомненно, будет больше информации по этому вопросу в отношении людей. В этом смысле приведены выше примеры из фармакогенетики. Несмотря на то, что генетически детерминированные энзимные дефекты, вероятно, существуют у многих видов, не является странным тот факт, что их выявляют в клинике гораздо чаще, чем в экспериментальных лабораториях.
При клиническом испытании новых лекарств существенное значение имеют также некоторые этически е. вопросы. Все лекарства несут известный риск, как бы мал он ни был. Клиническое испытание должно ответить на вопрос, обосновано ли введение данного нового лекарства. Раз опыт уже начат, очевидно, он должен быть закончен, так как такой возможности в другой раз может и не быть. Большинство больных, на которых проводится такое испытание, отлично понимают, что совершенно естественно, если врач из многочисленных лекарств будет сравнивать несколько, в том числе и новых лекарств, чтобы определить, какое из них будет наиболее подходящим для данного больного. Гораздо более трудные проблемы возникают при испытании лекарств на здоровых индивидах и на больных в стадии восстановления. По-видимому, добровольное согласие индивидов обязательно и его следует давать, по возможности, в письменной форме.
В последние годы фармакология и фармакотерапия добились замечательных успехов. Благодаря знанию механизмов, посредством которых типичный эффект данного лекарства изменяется соответственно тем или иным индивидуальным, генетически детерминированным вариациям, в зависимости от индивидуальных, биохимических и структурных особенностей (которые в сущности представляют собой фенотипное выражение генетических различий), современный терапевт, уже не по какой-нибудь интуиции, а на основании количественных данных объективных исследований, во многих случаях может предвидеть эффект лекарства у конкретного индивида. Иными словами, современный терапевт может проводить объективно мотивированную индивидуальную лекарственную терапию.
Однако вопрос об индивидуальной фармакотерапии не исчерпывается генетически обусловленными особенностями фармакокинетики и реактивности конкретного индивида к лекарству. Вся предшествующая история жизни отдельного индивида, переплетаясь с его настоящим, дает свое отражение на эффектах лекарств. Возраст, перенесенные заболевания, пол, факторы окружающей среды, режим питания, взаимодействия с другими лекарствами, текущие патологические и функциональные состояния - все это, отражаясь на метаболитных процессах в организме и на его реактивности, влияет различным способом у разных индивидов на действия и эффекты лекарств. И именно большое обилие конкретных знаний в этих областях, которые мы имеем в настоящее время, позволяет во многих случаях проводить действительно рациональную, глубоко индивидуально направленную фармакотерапию.
Если сравнить описанные при лекарственной терапии человека побочные и токсические эффекты с симптомами, наблюдавшимися в эксперименте при применении высоких доз или при многократном применении лекарства, очень часто видно, что не только аллергические реакции, но и зависящие от дозы нежелательные эффекты могут быть весьма различными у человека и у животных. Организм человека особенно чувствителен к некоторым лекарствам. В других случаях при токсикологических исследованиях на животных установлено, что определенный вид животных, определенная раса или определенная линия данного вида животных особенно чувствительны к определенному лекарству.
При выяснении нежелательных побочных и возможных токсических эффектов какого-либо лекарства его химическая структура может быть очень полезной для направления исследований. Так, химическое сродство с веществом, известным своими канцерогенными свойствами, обязывает нас провести необходимые специальные исследования в этом направлении.
Для выяснения роли дозы в появлении нежелательных эффектов лекарств следует при проведении эксперимента использовать различные дозы, применяемые на различных видах животных. Необходимо выяснить эффекты, наступающие при многократном применении лекарства или при применении его в сочетании с другими лекарствами, так как при этом может наступить усиление, ослабление или парадоксальное изменение действия этого лекарства.
Особенно важно в пред-клиническом исследовании нового лекарства определить на подопытных животных его острую и хроническую токсичность, что следует выполнить на нескольких видах животных и при различной длительности наблюдений.
Существенным вопросом в предклиническом исследовании лекарств являются видово обусловленные различия в эффектах лекарств. Оценка тератогенного действия связана с исключительными затруднениями. Достаточно напомнить, что талидомид, вызвавший настоящую катастрофу при применении его у беременных женщин, ставший причиной тяжелых уродств плодов, не вызывает таких явлений у крыс.
Вообще предклиническое испытание новых лекарств вызывает очень много вопросов, составляющих главный предмет экспериментальной фармакологии. Несомненно, во многих случаях выявленная токсичность у подопытных животных дает надежные указания на то, что можно ожидать у человека. Это особенно в силе для тех видов токсичности, которые обусловлены поражением физиологических и биохимических процессов, одинаково важных для всех животных организмов. В качестве примера можно привести поражение синтеза протеинов и нуклеиновых кислот, метаболизма стероидов, нервно-медиаторных функций, кроветворения, канальцевой резорбции почек и секреции, сокращение миокарда и др.
После получения из предклинических исследований достаточно полной информации о терапевтических и токсических эффектах какого-либо лекарства, при положительной общей оценке его направляют на клиническое испытание. Больные, на которых производится это испытание, находятся под постоянным контролем врача для выявления малейших нежелательных реакций. При этом, естественно, дозы увеличивают очень осторожно, пока не будет достигнут желательный терапевтический эффект или же не наступят первые признаки токсичности. Позднее, когда лекарство внедряется в практику для широкого применения, контроль ослабевает, в результате чего опасности и риск возрастают. Поэтому положительную оценку заслуживает практика некоторых стран, где в течение нескольких лет на упаковке каждого нового лекарства указывается, что лекарство нововведенное и поэтому требует особого контроля и что врачи обязаны сигнализировать о всех наблюдаемых ими побочных и токсических эффектах нового лекарства. При клинических испытаниях следует учитывать, что нечувствительность к данному лекарству может обусловливаться гетерогенностью клинического материала. Если антибиотик испытывается в отношении его действия при тонзиллите, хорошо было бы отметить, что он оказывает влияние на случаи, вызванные стрептококковой инфекцией, но недействителен при инфекциях, вызванных аденовирусом.
В других областях, однако, как, например, в психиатрии, гетерогенность труднее можно установить. Причина недостаточной активности при клиническом испытании данного препарата может быть кроется в том, что не применена оптимальная доза. Очевидно удобно стандартизировать терапевтическую схему, однако, если имеется много индивидуальных отклонений в действии, то у некоторых индивидов могут наступить тяжелые побочные эффекты, тогда как у других отмечается терапевтический эффект.
Выше было сказано, что новое лекарство можно применить при лечении людей, после того как подробно оно исследовано в предклинических условиях с целью установить на животных, не обладает ли оно серьезными токсическими эффектами. И, несмотря на это, трудно предвидеть все возможные побочные реакции. Поэтому исследования в этом направлении стоят в центре внимания и при клиническом испытании нового лекарства. Общепринято в практике проводить исследования крови и печеночные пробы при клиническом испытании каждого нового лекарства. Нередко, однако, значения этих данных относительны. Так например, преходящее повышение трансаминаз может появиться без развития поражения печени (вплоть до цирроза печени). Во многих случаях нежелательные эффекты новых лекарств остаются невыявленными при их клиническом испытании. Таков, например, случай с ретроперитонеальным фиброзом, вызванным метисергидом. Неожиданные эффекты лекарств могут наступить на основании полиморфизма энзимов. Генетически обусловленные энзимные абнормальности могли бы оказать влияние на различные этапы резорбции, распределения, метаболизма или экскреции лекарства. В будущем, несомненно, будет больше информации по этому вопросу в отношении людей. В этом смысле приведены выше примеры из фармакогенетики. Несмотря на то, что генетически детерминированные энзимные дефекты, вероятно, существуют у многих видов, не является странным тот факт, что их выявляют в клинике гораздо чаще, чем в экспериментальных лабораториях.
При клиническом испытании новых лекарств существенное значение имеют также некоторые этически е. вопросы. Все лекарства несут известный риск, как бы мал он ни был. Клиническое испытание должно ответить на вопрос, обосновано ли введение данного нового лекарства. Раз опыт уже начат, очевидно, он должен быть закончен, так как такой возможности в другой раз может и не быть. Большинство больных, на которых проводится такое испытание, отлично понимают, что совершенно естественно, если врач из многочисленных лекарств будет сравнивать несколько, в том числе и новых лекарств, чтобы определить, какое из них будет наиболее подходящим для данного больного. Гораздо более трудные проблемы возникают при испытании лекарств на здоровых индивидах и на больных в стадии восстановления. По-видимому, добровольное согласие индивидов обязательно и его следует давать, по возможности, в письменной форме.
В последние годы фармакология и фармакотерапия добились замечательных успехов. Благодаря знанию механизмов, посредством которых типичный эффект данного лекарства изменяется соответственно тем или иным индивидуальным, генетически детерминированным вариациям, в зависимости от индивидуальных, биохимических и структурных особенностей (которые в сущности представляют собой фенотипное выражение генетических различий), современный терапевт, уже не по какой-нибудь интуиции, а на основании количественных данных объективных исследований, во многих случаях может предвидеть эффект лекарства у конкретного индивида. Иными словами, современный терапевт может проводить объективно мотивированную индивидуальную лекарственную терапию.
Однако вопрос об индивидуальной фармакотерапии не исчерпывается генетически обусловленными особенностями фармакокинетики и реактивности конкретного индивида к лекарству. Вся предшествующая история жизни отдельного индивида, переплетаясь с его настоящим, дает свое отражение на эффектах лекарств. Возраст, перенесенные заболевания, пол, факторы окружающей среды, режим питания, взаимодействия с другими лекарствами, текущие патологические и функциональные состояния - все это, отражаясь на метаболитных процессах в организме и на его реактивности, влияет различным способом у разных индивидов на действия и эффекты лекарств. И именно большое обилие конкретных знаний в этих областях, которые мы имеем в настоящее время, позволяет во многих случаях проводить действительно рациональную, глубоко индивидуально направленную фармакотерапию.