Лекарственные отклонения в кальциемии и функции околощитовидных желез
Функция околощитовидных желез связана с регуляцией кальциево-фосфорного обмена, который, в свою очередь, имеет отношение к структуре и обмену костной ткани и нервно-мышечной возбудимости. Пока что неизвестны непосредственные гормональные регуляторы паратиреоидной секреции. Она зависит от концентрации ионов кальция в телесных жидкостях, а, может быть, также и от уровня фосфора в крови и активности остеобластов. Вот почему каждый фактор, который в состоянии вызвать отклонения в обмене кальция и фосфора, оказывает то или иное влияние на состояние околощитовидных желез, величина и значение которого зависит не только от силы воздействия, но и от реактивности самих желез и состояния пищеварительной и мочевой систем.
Все еще не обнаружено лекарственных средств, которые непосредственно бы воздействовали на околощитовидные железы, а поэтому неизвестны и обусловленные лекарственными средствами заболевания этих желез. Редко наблюдается гипопаратиреоидизм после применения радиоактивного йода для лечения тиреоидных заболеваний, но это результат неспецифического разрушения эпителиальных телец наряду с уничтожением тиреоидной ткани. Паратгормон неудобен для систематического применения в качестве лечебного средства, в связи с чем он не нашел практического применения в клинической практике и стало быть не ставится вопрос о возможности ятрогенного гипопаратиреоидизма. Однако ряд лекарственных средств может взаимодействовать в обмене кальция и фосфора, вызывать изменения в резорбции, в отложении их в костной и других тканях или в выведении их через почки, вызывая таким образом те или иные реакции со стороны околощитовидных желез. По сути дела, эти синдромы, в основе которых лежат обусловленные применением лекарств отклонения в кальциемии, редко, и в фосфатемии; изменения паратиреоидной секреции бывают чаще всего компенсаторного характера и направлены на восстановление гомеостаза в организме. В некоторых случаях, однако, эти реакции превышают выгодные для организма границы или вызванные ими изменения в некоторых тканях сочетаются с отклонениями, обусловленными основным патологическим процессом или лекарственным воздействием. Например, при лечении множественной миеломы кортизоновыми препаратами иногда наличный остеопороз ухудшается и увеличивается утеря кальция; стимуляция паратиреоидной секреции не может в этих условиях поправить нарушение, а еще не благоприятнее сказывается на состоянии скелета. Однако практически клиническое значение имеют не так вторичные изменения паратиреоидной функции, как влияние на организм самого сдвига в обмене кальция.
Лекарства, которые могут вызвать такие отклонения, оказывают влияние на некоторые из основных звеньев обмена кальция: резорбцию в пищеварительной системе, отложение и мобилизацию солей кальция в скелете и выведение их через почки.
Резорбция кальция происходит в тонкой кишке, главным образом в начальном ее отделе, и зависит от абсолютного его количества, соотношения его с другими ингредиентами пищи и от реакции кишечного содержимого. Ее угнетает диета, богатая жирами, оксалатами и фосфатами, или же применение подобных соединений (в особенности, богатых фосфором фитатов), а также и щелочи. Основным фактором, усиливающим кишечную резорбцию кальция, является вит. D, который оказывает непосредственное влияние на его транспортный механизм и в больших дозах может вызвать тяжелую, даже смертельную интоксикацию. Даже некоторые идиопатические гиперкальциемии патогенетически связывают с повышенной чувствительностью организма к физиологическим количествам вит. D. В более полной резорбции кальция играют роль также кислая среда (повышающая растворимость солей кальция), высокое белковое содержание пищи, лактоза и пр. Гликокортикоиды могут тормозить резорбцию кальция (например D-гипервитаминоз), но могут и увеличить ее, если их применить с успехом при болезнях, связанных с нарушениями желудочно-кишечной функции. В большинстве случаев, их наиболее важное влияние на обмен кальция отражает их эффект на костную ткань, где угнетение синтеза ее белковой основы приводит к уменьшению отложения и увеличению выведения из организма кальция и фосфора. После продолжительного лечения наряду с остеопорозом может наступить и нормо- или гипокальциемическая тетания.
Половые гормоны иногда вызывают изменения обмена кальция в зависимости от предшествовавшего состояния скелета и влияния, которое они оказывают на него. Особенно выраженным это действие является при лечении соответствующими стероидными препаратами (естественными или синтетическими) метастазов рака груди или предстательной железы в скелете; в значительной мере оно отражает гормональную зависимость раковой ткани и возможность лечебного влияния на нее. Воздействие на костные метастазы увеличивает мобилизацию кальция, вызывает гиперкальциурию, а при превышении возможностей почечного клиренса обусловливает повышение кальциемии.
Одновременное поражение канальцевой функции почек гиперкальциемией обычно еще больше увеличивает задержку кальция. Это момент, который ухудшает развитие любой гиперкальциемии, вне зависимости от ее происхождения. Однако отделительная система может быть и первичным местом лекарственного поражения. Так, после продолжительного применения мочегонных средств наблюдали понижение кальциемии. После применения сульфаниламидов (в особенности у индивидов с повышенной к их действию чувствительностью) могут наступить такие изменения в канальцевой функции, которые нарушат нормальный почечный ацидогенез и приведут к гиперкальциурии, почечнокаменной болезни, вторичным отклонениям в костном обмене и в функции околощитовидных желез.
Своеобразный синдром развивается после продолжительного лечения молочной диетой и щелочами язвенно больных, при котором наступают нарушения почечной функции с гипостенурией и задержкой азота, гиперкальциемия без гиперкальциурии и гипофосфатемии, отложением солей кальция в различных тканях - главным образом в конъюнктиве и роговице. Обусловленность этих изменений лечебным комплексом доказывается улучшением состояния пациента после прекращения лечения и назначением диеты с низким содержанием кальция.
Стало быть, обусловленные лекарственным средством отклонения в обмене кальция реже выражаются в понижении кальциемии и гораздо чаще - в ее повышении. Эти изменения вызывают компенсаторные реакции прежде всего со стороны околощитовидных желез. Если вызванная лекарством гипокальциемия окажется компенсированной повышенной секрецией паратгормона (путем мобилизации кальция из костей или усилением резорбции в кишечнике при достаточном поступлении кальция), то нарушение не будет иметь никаких клинических признаков. В противном случае наблюдаются приступы тетании, которые не составляют особой терапевтической проблемы. По существу более опасны лекарственные гиперкальциемии, поскольку компенсаторные возможности в этом случае оказываются недостаточными. Порог максимальной канальцевой резорбции кальция можно легко превысить, в особенности при наличии поражений почек, в результате чего наступит тяжелая, даже жизнеугрожающая картина острой перегрузки кальцием. Гиперкальциемия угнетает паратиреоидную активность, что приводит к уменьшению экскреции фосфора и повышению фосфатемии (важный дифференциально-диагностический признак в отношении первичного гиперпаратиреоидизма). При стремительном повышении кальциемии, например, при тяжелой интоксикации вит. D развивается относительно бурная картина с проявлениями со стороны почек (полиурия, гипостенурия, альбуминурия), нервной системы (упадок сил, быстрая утомляемость, апатия, сонливость, кома), желудочно-кишечной системы (отсутствие аппетита, сухость в горле, полидипсия, тошнота, рвота, запор) и сердечнососудистой системы (тахикардия, склонность к коллапсу). Смерть наступает в результате углубления нарушения электролитного равновесия; критической концентрацией кальция в крови считают 17-18 мг%. При хроническом лекарственном воздействии эти симптомы выражены слабее и с более затяжным характером, причем на передний план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечной системы и почек.
Диагноз отклонения в кальциемии, обусловленных лекарственными средствами, не всегда легко поставить. При наличии иных благоприятствующих моментов (диетические факторы, сопутствующие болезни, повышенная чувствительность организма), нарушение может наступить при приеме сравнительно небольших количеств лекарств, которые трудно счесть его причиной. Вот почему, имея в виду такую возможность, нужно воспользоваться всеми средствами для выяснения природы нарушения и обмене кальция и исключения других причин его наступления. Важными для постановки диагноза являются результаты пробного лечения большими дозами кортизона: одно или два вливания по 200 мг гидрокортизона в 1000 мл раствора глюкозы в течение суток могут резко снизить концентрацию кальция в плазме при интоксикации вит. D. Убедительные данные получаются в результате исследования радиоактивным кальцием или стронцием; они позволяют определить скорость обмена кальция в костях и таким образом отдифференцировать гиперпаратиреоидную гиперкальциемию от лекарственной и других. В любом случае до выяснения причин нарушения следует прекратить прием лекарств, которые могли бы иметь отношение к обмену кальция вне зависимости от их дозировки.
Лечение медикаментозных гипокальциемий с тетаническими проявлениями заключается в назначении кальция per os или парентерально. При гиперкальциемии прекращение применения лекарств нужно сочетать с приемом средств, уменьшающих резорбцию кальция и фосфора в кишечнике (подходящая диета, фитат, соли алюминия), кортизоновыми препаратами, обильным приемом жидкостей, возможно внутривенное введение цитратного раствора для связывания кальция в диффундирующей форме, которая легко может быть выведена из организма.
Все еще не обнаружено лекарственных средств, которые непосредственно бы воздействовали на околощитовидные железы, а поэтому неизвестны и обусловленные лекарственными средствами заболевания этих желез. Редко наблюдается гипопаратиреоидизм после применения радиоактивного йода для лечения тиреоидных заболеваний, но это результат неспецифического разрушения эпителиальных телец наряду с уничтожением тиреоидной ткани. Паратгормон неудобен для систематического применения в качестве лечебного средства, в связи с чем он не нашел практического применения в клинической практике и стало быть не ставится вопрос о возможности ятрогенного гипопаратиреоидизма. Однако ряд лекарственных средств может взаимодействовать в обмене кальция и фосфора, вызывать изменения в резорбции, в отложении их в костной и других тканях или в выведении их через почки, вызывая таким образом те или иные реакции со стороны околощитовидных желез. По сути дела, эти синдромы, в основе которых лежат обусловленные применением лекарств отклонения в кальциемии, редко, и в фосфатемии; изменения паратиреоидной секреции бывают чаще всего компенсаторного характера и направлены на восстановление гомеостаза в организме. В некоторых случаях, однако, эти реакции превышают выгодные для организма границы или вызванные ими изменения в некоторых тканях сочетаются с отклонениями, обусловленными основным патологическим процессом или лекарственным воздействием. Например, при лечении множественной миеломы кортизоновыми препаратами иногда наличный остеопороз ухудшается и увеличивается утеря кальция; стимуляция паратиреоидной секреции не может в этих условиях поправить нарушение, а еще не благоприятнее сказывается на состоянии скелета. Однако практически клиническое значение имеют не так вторичные изменения паратиреоидной функции, как влияние на организм самого сдвига в обмене кальция.
Лекарства, которые могут вызвать такие отклонения, оказывают влияние на некоторые из основных звеньев обмена кальция: резорбцию в пищеварительной системе, отложение и мобилизацию солей кальция в скелете и выведение их через почки.
Резорбция кальция происходит в тонкой кишке, главным образом в начальном ее отделе, и зависит от абсолютного его количества, соотношения его с другими ингредиентами пищи и от реакции кишечного содержимого. Ее угнетает диета, богатая жирами, оксалатами и фосфатами, или же применение подобных соединений (в особенности, богатых фосфором фитатов), а также и щелочи. Основным фактором, усиливающим кишечную резорбцию кальция, является вит. D, который оказывает непосредственное влияние на его транспортный механизм и в больших дозах может вызвать тяжелую, даже смертельную интоксикацию. Даже некоторые идиопатические гиперкальциемии патогенетически связывают с повышенной чувствительностью организма к физиологическим количествам вит. D. В более полной резорбции кальция играют роль также кислая среда (повышающая растворимость солей кальция), высокое белковое содержание пищи, лактоза и пр. Гликокортикоиды могут тормозить резорбцию кальция (например D-гипервитаминоз), но могут и увеличить ее, если их применить с успехом при болезнях, связанных с нарушениями желудочно-кишечной функции. В большинстве случаев, их наиболее важное влияние на обмен кальция отражает их эффект на костную ткань, где угнетение синтеза ее белковой основы приводит к уменьшению отложения и увеличению выведения из организма кальция и фосфора. После продолжительного лечения наряду с остеопорозом может наступить и нормо- или гипокальциемическая тетания.
Половые гормоны иногда вызывают изменения обмена кальция в зависимости от предшествовавшего состояния скелета и влияния, которое они оказывают на него. Особенно выраженным это действие является при лечении соответствующими стероидными препаратами (естественными или синтетическими) метастазов рака груди или предстательной железы в скелете; в значительной мере оно отражает гормональную зависимость раковой ткани и возможность лечебного влияния на нее. Воздействие на костные метастазы увеличивает мобилизацию кальция, вызывает гиперкальциурию, а при превышении возможностей почечного клиренса обусловливает повышение кальциемии.
Одновременное поражение канальцевой функции почек гиперкальциемией обычно еще больше увеличивает задержку кальция. Это момент, который ухудшает развитие любой гиперкальциемии, вне зависимости от ее происхождения. Однако отделительная система может быть и первичным местом лекарственного поражения. Так, после продолжительного применения мочегонных средств наблюдали понижение кальциемии. После применения сульфаниламидов (в особенности у индивидов с повышенной к их действию чувствительностью) могут наступить такие изменения в канальцевой функции, которые нарушат нормальный почечный ацидогенез и приведут к гиперкальциурии, почечнокаменной болезни, вторичным отклонениям в костном обмене и в функции околощитовидных желез.
Своеобразный синдром развивается после продолжительного лечения молочной диетой и щелочами язвенно больных, при котором наступают нарушения почечной функции с гипостенурией и задержкой азота, гиперкальциемия без гиперкальциурии и гипофосфатемии, отложением солей кальция в различных тканях - главным образом в конъюнктиве и роговице. Обусловленность этих изменений лечебным комплексом доказывается улучшением состояния пациента после прекращения лечения и назначением диеты с низким содержанием кальция.
Стало быть, обусловленные лекарственным средством отклонения в обмене кальция реже выражаются в понижении кальциемии и гораздо чаще - в ее повышении. Эти изменения вызывают компенсаторные реакции прежде всего со стороны околощитовидных желез. Если вызванная лекарством гипокальциемия окажется компенсированной повышенной секрецией паратгормона (путем мобилизации кальция из костей или усилением резорбции в кишечнике при достаточном поступлении кальция), то нарушение не будет иметь никаких клинических признаков. В противном случае наблюдаются приступы тетании, которые не составляют особой терапевтической проблемы. По существу более опасны лекарственные гиперкальциемии, поскольку компенсаторные возможности в этом случае оказываются недостаточными. Порог максимальной канальцевой резорбции кальция можно легко превысить, в особенности при наличии поражений почек, в результате чего наступит тяжелая, даже жизнеугрожающая картина острой перегрузки кальцием. Гиперкальциемия угнетает паратиреоидную активность, что приводит к уменьшению экскреции фосфора и повышению фосфатемии (важный дифференциально-диагностический признак в отношении первичного гиперпаратиреоидизма). При стремительном повышении кальциемии, например, при тяжелой интоксикации вит. D развивается относительно бурная картина с проявлениями со стороны почек (полиурия, гипостенурия, альбуминурия), нервной системы (упадок сил, быстрая утомляемость, апатия, сонливость, кома), желудочно-кишечной системы (отсутствие аппетита, сухость в горле, полидипсия, тошнота, рвота, запор) и сердечнососудистой системы (тахикардия, склонность к коллапсу). Смерть наступает в результате углубления нарушения электролитного равновесия; критической концентрацией кальция в крови считают 17-18 мг%. При хроническом лекарственном воздействии эти симптомы выражены слабее и с более затяжным характером, причем на передний план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечной системы и почек.
Диагноз отклонения в кальциемии, обусловленных лекарственными средствами, не всегда легко поставить. При наличии иных благоприятствующих моментов (диетические факторы, сопутствующие болезни, повышенная чувствительность организма), нарушение может наступить при приеме сравнительно небольших количеств лекарств, которые трудно счесть его причиной. Вот почему, имея в виду такую возможность, нужно воспользоваться всеми средствами для выяснения природы нарушения и обмене кальция и исключения других причин его наступления. Важными для постановки диагноза являются результаты пробного лечения большими дозами кортизона: одно или два вливания по 200 мг гидрокортизона в 1000 мл раствора глюкозы в течение суток могут резко снизить концентрацию кальция в плазме при интоксикации вит. D. Убедительные данные получаются в результате исследования радиоактивным кальцием или стронцием; они позволяют определить скорость обмена кальция в костях и таким образом отдифференцировать гиперпаратиреоидную гиперкальциемию от лекарственной и других. В любом случае до выяснения причин нарушения следует прекратить прием лекарств, которые могли бы иметь отношение к обмену кальция вне зависимости от их дозировки.
Лечение медикаментозных гипокальциемий с тетаническими проявлениями заключается в назначении кальция per os или парентерально. При гиперкальциемии прекращение применения лекарств нужно сочетать с приемом средств, уменьшающих резорбцию кальция и фосфора в кишечнике (подходящая диета, фитат, соли алюминия), кортизоновыми препаратами, обильным приемом жидкостей, возможно внутривенное введение цитратного раствора для связывания кальция в диффундирующей форме, которая легко может быть выведена из организма.