Лекарственный тератогенез
При цитогенетическом исследовании плода (№ 1783 от 1971 г.), проведенном при помощи тканевой культуры селезенки трупа (через 18 ч. после смерти), установлен мужской кариотип с высоким процентом (23%) структурных нарушений хромосом и необычно высокий процент анеуплоидии (59%). Анеуплоидия была преимущественно гиподиплоидного характера (только 9% из них были гипердиплоидными клетками). Гиподиплоидия, как и гигзердиплоидия, поражает различные хромосомы в метафазных пластинках. Оценка проведена на 44 метафазных пластинках. Материал, взятый из селезенки, для получения тканевой культуры обрабатывали при помощи особого устройства, собственного изобретения, без обработки ферментами. Культивировали материал в течение 96 часов.
Наше наблюдение интересно в двух направлениях: во-первых, - наличие структурных пороков развития у плода беременной, которая принимала лекарственные средства в критический период эмбриогенеза человека; во-вторых, - наличие структурных нарушений и анеуплоидии хромосом мальформированного плода при отсутствии таких явлений у матери.
Имея в виду период беременности (начало второго месяца) - период, вполне подходящий для нарушения структуры эмбриогенеза, во время которого беременная активно лечилась различными лекарствами, то имеющиеся пороки развития у плода можно связать именно с этим лечением. Высокий процент соматических мутаций, которые представлены главным образом микроплазиями хроматидов, также, несомненно, является результатом приема лекарственных средств беременной. Некроз хориальных тяжей также, вероятно, обусловлен приемом этих лекарств. Настоящее наблюдение указывает (в естественных условиях) на высокую чувствительность клеток эмбриона к лекарствам, с одной стороны, и на устойчивость зрелого организма матери, с другой. Этим мы можем объяснить высокий процент структурных нарушений и анеуплоидию хромосом плода при отсутствии их у матери. Этот случай еще раз напоминает об опасности, угрожающей плоду при медикаментозном лечении беременной. Кроме того, с полным основанием возникает вопрос - целесообразно ли при привычных выкидышах удерживать плод лекарствами?
Согласно Светлову, зародыши млекопитающих наиболее чувствительны к действию тератогенных агентов в период имплантации и плацентации, т. е. в то время, когда осуществляются процессы, связанные с особенностями живорождения. Дибан подчеркивает два критических периода в эмбриональном развитии человека: первый соответствует имплантации и охватывает первые 14 дней после оплодотворения, а второй, соответствующий плацентации, охватывает 3-ю и 6-ю недели беременности. Принято считать первые два месяца после зачатия, т. е. то время, когда осуществляется органогенез, особенно опасным для эмбриона в отношении действия мутагенных агентов. Этот период называется также «чувствительной фазой развития».
Эффект тератогенных агентов, воздействовавших во время эмбрионального развития, выражается в отсутствии (неразвитии) пораженных тканей и органов, называемом эмбриопатией. Эмбриопатия характеризуется отсутствием процессов репарации. По мнению Tondruy, краснуха вызывает не эмбриопатию, а фетопатию.
В фетальный период развития под влиянием генетических и парагенетических факторов могут развиваться дисфетопатии, как выражение нарушения интегральной дифференциации тканей и органов (фетальная незрелость зобной железы, пищевода, толстого кишечника, почек, мышечной системы, легких и др.). При фетальной незрелости, хотя речь идет о доношенных детях, которые при рождении имеют нормальные размеры и вес, органы гистологически и функционально негодны для условий внешней среды, которые являются нормальными раздражителями для фетально зрелых новорожденных. Таким образом новорожденные с фетальной незрелостью органов чаще всего бывают нежизнеспособными, постоянно болеют, рано умирают при почти всегда невыясненном клиническом и патолого-анатомическом диагнозе, если не проведено гистологическое полное исследование органов. В последние годы, наряду с учащением эмбриопатий, наблюдается ясно выраженное учащение случаев с фетальной незрелостью органов. Необходимо подвергать умерших детей раннего возраста, и особенно непрерывно болевших, с невыясненным клиническим диагнозом, подробному гистологическому исследованию всех органов и целенаправленно стремиться выявлять элементы, вызвавшие задержку фетального развития.
Если тератогенные факторы действуют в более зрелом возрасте зародыша, соотв. в фетальный период развития, то они вызывают деструкцию нормально эмбрионально заложенных органов, названную фетопатией. Токсоплазмоз, цитомегалия, как и сифилис, могут вызвать такие тяжелые фетальные поражения в нормально, в других отношениях, эмбрионально заложенных органах, как глаза, уши, нос и др. Окись углерода, рентгеновы лучи, радиомиметики, как и другие тератогенные агенты, также могут нанести вред мозгу и другим органам во время фетального развития.
Поэтому врач-тератолог, сталкивается с трудностью и всегда бывает осторожным при определении времени появления данного врожденного порока развития, так как одинаковые по морфологии и степени выраженности мальформаций могут быть генетически или хромосомно обусловленными, но они также могут возникать во время органогенеза, как и во время фетального развития. Во время поздних фетопатий, названных также «врожденными болезнями» в отличие от предшествующих периодов беременности, сравнительно зрелые ткани плода начинают показывать признаки воспалительной реакции с последующим образованием рубцов. Часто по характеру этой ранней воспалительной реакции можно судить о ее возбудителе.
Данные экспериментов показывают, что различные тератогенные агенты могут действовать различно в один и тот же период развития зародыша. По данным Waddington, аминокислоты и пуриновые соединения по своему тератогенному эффекту отличаются от такого же эффекта алкилирующих цитостатических веществ.
Кроме того, некоторые тератогенные агенты оказывают специфическое воздействие на определенные ткани или зародышевые листки, тогда как другие ткани и зародышевые листки остаются непораженными. Это говорит о том, что развитие данной мальформаций зависит или определяется не только критическим периодом развития зародыша, но что эта мальформация зависит также и от мутагенного агента с его специфическими особенностями.
Подобно тому, как в нормогенезе существует период общего определения главных областей зародыша, есть также период, когда возможны большие нарушения в главных областях зародыша. Когда тератогенные агенты действуют в этот самый ранний период эмбриогенеза, наступают самые тяжелые и самые ужасные уродства (бластопатии): отсутствие конечностей, отсутствие головы и других частей зародыша.
Нам удалось наблюдать одного исключительного урода, б-месячного фетуса женского пола, рожденного от первой, спонтанно и преждевременно закончившейся беременности. Мать, 20-летняя женщина, работала как общий рабочий в угольной шахте. С самого начала беременности принимала обезболивающие средства по поводу головных болей и небольшого кровотечения из половых органов. Фетус был анэнцефалом с циклопией, аплазией верхней левой конечности, включительно и левого плечевого пояса. В этой области вместо наличия соответствующих органов было месте сращения урода с плацентой. Налицо полная эвентрация брюшных органов. Левая нижняя конечность с неправильно развитыми пальцами и стопой: отсутствует большой палец, а остальные пальцы срослись парами. Голова, представленная только лицевой частью, выступала прямо из туловища. Вместо черепных костей и мозга был обнаружен мешок из кожи и подкожной ткани, полный кровянистой желатинозной массой. По-видимому, большая часть тяжелых пороков развития урода развились на базе наступившего сращения эмбриобласта с трофобластом. В результате такого сращения не произошло развития целых областей и органов фетуса. На вопрос, какова причина такого порочного отношения между эмбриобластом и трофобластом, которая действовала в самые ранние стадии развития зиготы, соотв. зародыша, нельзя ответить категорически, тем более, что мать - молодая, 20-летняя женщина, т. е. в возрасте для рождения нормальных детей. Возможно, болеутоляющие средства и кровотечение из половых органов оказали тератогенный эффект на развивающийся зародыш.
Для тератологии особенно большое значение имеет установленный факт, что некоторые тератогенные агенты могут действовать и в период перед дифференциацией органов. Такое действие приписывается, например, актиномицину, фторооритической кислоте и др., а, согласно мнению некоторых авторов, таким действием могут обладать талидомид и другие химические вещества. То же самое можно сказать и о различных видах ионизирующих излучений. Баранов наблюдал врожденные пороки развития у крыс, которые подвергались тератогенному действию аминоптерина на 6-ой день внутриутробного развития. Brent вызывал врожденные пороки развития введением антисывороток даже в тех случаях, когда животным вводили их на третий день после оплодотворения. Существуют, несомненно, тератогенные факторы, действующие и до оплодотворения.
Страница 3 - 3 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец