Лекарственный тератогенез
Не меньшее практическое значение имеет и то обстоятельство, что некоторые мутагенные агенты могут осуществлять свое влияние и на несколько поколений, прежде чем они родят индивидов с пороками развития. В таких случаях обнаруживают хромосомные аберрации, которые сохраняются и передаются нескольким поколениям. Считают, что некоторые тератогенные хромосомные аберрации наступают еще во время фетального развития матери. Эти хромосомные аберрации объясняются тем, что не наступает связывания гомологных хромосом во время профазы первого деления мейоза у матери или у отца. Это доказано рядом экспериментов. Так, например, Shell, воздействуя на мышей-самцов рентгеновыми лучами, вызывали сильное уменьшение числа новорожденных мышат. Некоторых из этих мышат, доживших до зрелого возраста, спаривали с нормальными мышами (необлученными) и они также давали меньшее число поколений. Эта индуцированная перед оплодотворением полустерильность передавались следующим поколениям через какой-то наследственный механизм, который считали скорее всего реципрокной транслокацией, чем генной мутацией. Ограничение поколения обусловливалось отмиранием эмбрионов, у которых некоторые имели тяжелые аномалии, как, например, экзэнцефалию. В этом длительном прослеженном эксперименте ненормальные умершие эмбрионы и новорожденные мышата с пороками развития появлялись только после второго поколения облученных, тогда как в первом поколении этих мышей таких явлений не было. Как эти, так и подобные, другие экспериментальные данные указывают на то, что действительно врожденные аномалии у данного индивида или поколения могут быть результатом тератогенного повреждения, которое произошло во время фетального развития их родителя.
Мы наблюдали такую необычную и очень редкую аномалию - экзэнцефалию, у новорожденного мужского пола, рожденного от восьмой беременности. Мать этого урода, 26-летняя цыганка, родила первого ребенка в 16 лет. Урод представляет собой необычную картину: отсутствуют черепные кости, кожа и подкожная ткань в области головы. Мозг покрыт только твердой мозговой оболочкой. У урода множественные аномалии и других органов и систем, включительно и двойная расщелина верхней губы и неба. Наличие 7 нормально развитых детей в семье, а также и данных о заболевании матери анемией с соответствующим лечением по этому поводу, говорят о том, что вероятнее всего в этом случае может идти речь о фенокопии. Этому, по-видимому, способствовало физиологическое изнашивание герминативных органов матери, которая за 10 лет выносила до конца 9 беременностей при трудовой нагруженности, а, вероятно, и при недостаточном и неполноценном режиме питания.
Нарушения структуры и числа хромосом соматических клеток под влиянием медикаментозного лечения устанавливались рядом авторов, в том числе и нами. Нарушения числа и структуры хромосом возникают в результате генных мутаций, вызываемых различными мутагенными факторами. Установлено, что каждое химическое вещество может оказать мутагенное воздействие, лишь бы оно каким-либо путем проникло в хромосомы клетки. Не только химические вещества, но и любое патологическое нарушение среды, как повышенная радиация, различные инфекционные агенты, интоксикации, нарушения режима питания матери, а также температурные сдвиги и пр., в состоянии вызвать мутации. Наиболее мощным эффектом среди многочисленных мутагенных факторов, находящихся в окружающей среде, обладают ионизирующая радиация и радиомиметические средства.
Как половые, так и соматические клетки, содержащие в себе всю генетическую информацию вида, соотв. индивида, и имеющие полноценное диплоидное ядро, мутируют под действием тератогенных агентов. Теперь мы в состоянии, наблюдая непосредственно соматические мутации в живом организме, изучать связь между степенью хромосомных поражений у человека и дозой различных форм ионизирующего лечения, радиомиметиков, как и остальных химических веществ, а также и всевозможных отклонений окружающей среды.
Мы имели возможность изучить непосредственно в живом организме вредный эффект различных мутагенных агентов на хромосомный аппарат соматических клеток, используя хромосомные культуры периферической крови в эксперименте и у пациентов, леченных рентгеновыми лучами, цитостатическими средствами, гормонами и другими химическими веществами.
По данным наших исследований, а также и до литературным данным, известно, что изменения хромосом соматических клеток и вообще клеток морфологически почти одинаковы при воздействии различных тератогенных агентов. Они бывают хромосомными и хроматидными в зависимости от фазы митотического процесса, во время которого действовал тератогенный фактор. При этом поражается структура хромосом или хроматидов. Помимо структурных нарушений, под влиянием мутагенных факторов также наступают и изменения числа хромосом. Развивается анеуплоидия, соотв. гипер- и гиподиплоидия. По нашим данным при нарушении численности хромосом преобладает в процентном отношении гиподиплоидия. Чем сильнее тератогенный эффект данного тератогена, тем более ярко выражены как количественные, так и морфологические изменения в хромосомах соматических клеток.
Структурные нарушения чаще всего выражены микроаплазией одного хроматида (gap); реже микроаплазия может симметрично поражать оба хроматида хромосомы (isochromatid gap), вызывая отсутствие целого плеча или части его у данного хроматида (break). Структурные изменения могут охватывать и целые хромосомы, изменяя их форму в виде дицентрических, трицентрических и кольцевидных (ring) хромосом. По данным наших исследований, кольцевидная хромосома характерна для ионизирующей радиации и то для высоких доз, причем она является наиболее мощным мутагенным фактором. Под влиянием радиомиметиков и остальных химических веществ, как и под действием ионизирующей радиации, помимо описанных структурных изменений, наступает склеивание отдельных хромосом или отдельных хроматидов. Последние явления более часто встречаются и более характерны для цитостатических субстанций. Под действием различных мутагенных факторов метафазных пластинках появляются фрагменты, причем одни из них имеют изохроматидный характер, а другие являются ацентричными.
Описанные хромосомные аберрации в соматических клетках, называемые соматические мутации, мы наблюдали у ряда больных, леченных нами цитостатиками и рентгеновыми лучами, антибиотиками и гормонами по поводу неопластических или других заболеваний.
Одна из наших больных, женщина 30 лет, получила 17 000 г по поводу рака груди. У больной было выраженное лучевое поражение. Цитостатический анализ установил все уже описанные виды структурных нарушений. Был обнаружен большой процент кольцевидных хромосом (ring). В некоторых метафазных пластинках наблюдались даже по две кольцевидные хромосомы.
У другой больной, женщины 19 лет с хорионэпителиомой, леченной санамицином, мы обнаружили особенно частое склеивание отдельных хромосом и отдельных хроматидов; также часто наблюдались и фрагменты. Фрагменты, по нашему материалу, особенно часто встречаются у больных, леченных цитостатическими средствами.
У больного 50 лет, леченного милераном, гидрокортизоном, колхицином, пенициллином, пуринетолом, антураном и другими химическими средствами по поводу имеющегося у него заболевания крови - полицитемии, мы обнаружили, кроме микроаплазии хроматидов (gap), большой процент фрагментов (23,8%) и значительно высокую анеуплоидию. Последняя не соответствует возрасту больного.
У больной 21 года, леченной норациклином, при цитогенетическом исследовании мы обнаружили склеивание хроматидов и эндоредупликацию.
Как уже было подчеркнуто, каждое химическое вещество, независимо от того, является ли оно цитостатическим средством или другим каким-либо средством или гормоном, может вызвать соматические мутации и вообще мутацию, лишь только каким-либо способом оно вступит в контакт с хромосомами клетки во время митотического или мейотического процесса половых и соматических клеток.
Это подтверждается исследованиями и наших больных. Речь идет о больных, страдающих хромосомно-половыми заболеваниями, леченными гормонами. Одни из них - женщины с моносомией Х-хромосомы, а другие - мужчины с трисомией Х-хромосомы. Больных исследовали перед началом и после окончания лечения. При цитогенетическом исследовании перед лечением, кроме моносомии и трисомии Х-хромосомы, не было установлено изменений типа соматических мутаций, тогда как при таком же исследовании, проведенном после лечения гормонами, были обнаружены, помимо моносомии и трисомии Х-хромосомы, еще и соматические мутации - микроаплазия хроматидов и изохроматидные фрагменты.
Приведенные данные собственных наблюдений, как и данные литературы указывают на огромное значение экзогенных тератогенов, в частности лекарственного тератогенеза. Сейчас, когда мы в исключительно высокой степени изменили внешнюю среду развития зародышей вообще на нашей планете, и в частности человеческого зародыша, задачи тератологии и особенно задачи профилактической тератологии в целях охраны нормогенеза человека огромны. Поэтому врачи обязаны знать тератогенный эффект различных мутагенов и особенно тератогенный эффект лекарственных средств и ионизирующих излучений, чтобы избегать назначения их беременной женщине и вообще женщине в ее детородном возрасте, а также знать возможности индуцированных хромосомных и молекулярных заболеваний, которые передаются поколению.
Страница 4 - 4 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец