Побочные явления, вызываемые АКТГ и кортикостероидными лекарственными препаратами

Заслуживают особого внимания еще два явления, связанные с лечением кортикостероидными гормонами. В результате интенсивного и длительного применения стероидных гормонов в организме больного накапливается избыточное количество их, что может привести к появлению симптомов, которые могут быть приняты за обострение полиартрита.

При этом появляются острые боли в мышцах, костях и суставах, кожная гиперальгезия, нарастающие отеки, высокая температура, а также эйфория, бессонница, раздражительность, повышение артериального давления, ускорение реакции оседания эритроцитов. Ошибочное предположение об обострении полиартрита влечет за собой дополнительное назначение гормонов и, следовательно, дальнейшее ухудшение состояния больного. В отличие от обострения полиартрита при избытке стероидных гормонов боли носят более распространенный характер, отмечаются не только в суставах, но и в костях, мышцах, коже; вместо припухания суставов возникают отеки конечностей; салицилаты и гормоны не дают лечебного эффекта.

По наблюдениям Эммри, уже небольшое превышение "поддерживающих" доз (для женщин 5 мг, для мужчин - 6,5-7,5 мг преднизона в сутки) при длительном применении может привести к гиперкортицизму.

Понятно, как важно уметь дифференцировать причину ухудшения в состоянии больных: зависит это от недостаточной дозы препарата или, наоборот, от излишнего введения его.
 
Хронический гиперкортицизм проявляется эмоциональной неустойчивостью, повышенной утомляемостью, диффузными мышечными и суставными болями. Могут выявляться нервно-вегетативные расстройства: головная боль, сердцебиение, головокружение, усиленное потоотделение и т. д. Седативные средства наряду с уменьшением дозы кортикостероидов устраняют эти явления.

При продолжительном лечении кортикостероидами возникает не только функциональное торможение коры надпочечников, но в ней могут наступить и анатомические изменения. В некоторых, правда редких, случаях анатомо-функциональные изменения клинически проявляются как острая недостаточность коры надпочечников. Этот факт заслуживает внимания. Сошлемся только на две статьи, опубликованные в журнале "Клиническая медицина".

Г. П. Шульцев и А. М. Цыганова описали два случая, Р. О. Кушкий с соавторами - три наблюдения острой недостаточности коры надпочечников, возникшей в связи с продолжительным лечением кортикостероидами. У всех 5 больных обнаружена резкая атрофия коры надпочечников. Авторы указывают на количество принятых препаратов: один больной в течение 2 лет 8 месяцев принял приблизительно 3000 таблеток, или 15 г преднизолона и 5 г дексаметазона, другой за 2 года только в стационаре (не считая лечения дома) получил до 7845 мг преднизолона и 328 таблеток дексаметазона.

Опасность длительного применения кортикостероидов заключается не только в возможности обострений болезни, но и в появлении серьезных осложнений. При гиперкортицизме возникает нарушение регуляции, результатом чего является торможение эндогенной секреции надпочечников. Торможение может продолжаться долго после отмены кортикоидов. Ранее полагали, что АКТГ может предупредить такое торможение. Но оказалось, что АКТГ и при повышении адренокортикальной секреции сам тормозит высшие центры, регулирующие гипофизарные функции.

При перерыве кортикостероидной терапии может возникнуть новое болезненное состояние, при котором признаки основного заболевания переплетаются с проявлениями адренокортикальной недостаточности. Рецидив основного заболевания можно иногда предупредить применением других методов лечения. Адренокортикальное торможение можно устранить АКТГ только в тех случаях, когда продолжительность лечения кортикоидами сравнительно небольшая.

"Синдром отмены гормонов", наблюдающийся после внезапного прекращения лечения или после быстрого снижения дозы препарата, характеризуется рядом общих и местных симптомов. При этом может наступить общая астения, гипотония, потеря веса, понижение аппетита, рвота, кишечные расстройства, а у больных артритами - резкое обострение основного процесса с высокой температурой и ускорением реакции оседания эритроцитов. М. Г. Астапенко наблюдала "синдром отмены" у 10% больных. Этот синдром, иногда называемый "синдром воздержания", "синдром псевдоревматизма", в некоторых случаях, может возникать даже после кратковременного применения гормонов. Так, Долл и Мартини наблюдали этот синдром у 3 женщин, больных циррозом печени, при прекращении приема преднизона после кратковременного лечения.

К нам в клинику иногда поступали больные с хроническими полиартритами с "синдромом отмены", наступившим в результате прекращения приема преднизона после длительного его применения на дому.

Нередко больные, убедившись в благотворном влиянии кортикостероидных препаратов, принимают их очень длительно по назначению врача или по собственной инициативе, например при бронхиальной астме, хроническом неспецифическом инфекционном полиартрите и др. При этом во многих случаях побочные явления гиперкортицизма не обнаруживаются или выражены незначительно и не привлекают внимания самих больных и врачей; не отмечается также и "синдрома отмены", если по какой-либо причине делается перерыв в лечении. Недавно Л. М. Рахлин с сотрудниками поделились результатами исследований 24 больных бронхиальной астмой, которые в течение длительного времени (от 1 года до 4 лет) принимали глюкокортикоиды непрерывно (13 человек) или с перерывами различной продолжительности (11 человек) без побочных, нежелательных явлений. Такие наблюдения служат причиной ошибочного представления, что опасность длительного лечения больных кортикостероидами преувеличена.

Необходимо согласиться с теми клиницистами, которые возражают против преувеличения опасности осложнений и отказа от назначения кортикостероидов в показанных случаях.

Наряду с этим нельзя проходить, мимо фактов возникновения побочных явлений. Поэтому следует также бороться и против преуменьшения значения побочных реакций, против оценки только высокой терапевтической эффективности кортикостероидных препаратов и недооценки возможных осложнений.

Характер побочных реакций, их выраженность и продолжительность зависят не только от фармакологических свойств кортикостероидов, но и от реактивности организма. Опыт показывает, что в большинстве случаев, как и при применении других лекарств, наиболее частые и тяжелые осложнения возникают по причине нерационального выбора препарата, неправильного назначения однократных и суточных доз, кратности введения лекарства, забвения других компонентов комплексных мероприятий, таких, как диета, витамины, другие медикаменты.

Во избежание этих явлений рекомендуется постепенно снижать дозы кортикостероидов, прежде чем прервать лечение, или, еще лучше, вместе со снижением доз провести в течение нескольких дней лечение АКТГ, также постепенно уменьшая его дозу.

Описанные осложнения и побочные реакции не снижают общей высокой положительной оценки терапевтической эффективности АКТГ и кортикостероидных препаратов.

Как известно, одним из критериев оценки лекарственных средств является токсико-терапевтическое соотношение, т. е. отношение терапевтических и токсических доз: чем меньше терапевтическая и.выше токсическая доза, тем ценнее препарат, и тем больше возможностей варьировать применяемые дозы по индивидуальным показаниям. Для АКТГ, кортизона, адрезона, преднизона и т. д. разница между терапевтическими и токсическими, вызывающими побочные явления, дозами настолько мала, что практически почти стирается. Именно этим и объясняется частота побочных явлений при применении АКТГ и кортикостероидных препаратов.

Следует подчеркнуть, что побочные явления условно разделяются на легкие, исчезающие после уменьшения дозы лекарства или во время кратковременного перерыва в лечении, и тяжелые, вынуждающие прекратить лечение данным или родственным ему препаратом и принимать ряд мер для ликвидации побочных явлений. Деление это условно и субъективно, тем не менее при кортикостероидной терапии врач не имеет права забывать об этом.

Первичная индивидуальная повышенная чувствительность к кортикостероидам, как и к другим лекарствам, - явление редкое. Следовательно, наблюдающиеся побочные реакции, тяжелые по проявлениям и продолжительности, зависят почти целиком от врача. А это означает, что хотя таких легких побочных реакций, как эйфория, некоторое возбуждение, нарушения сна, одутловатость лица, трудно избежать, но более тяжелые явления можно предупредить. Для иллюстрации роли врача при этом можно сослаться на следующие сообщения.

Г. Е. Крестмейн приводит такое наблюдение.

Больная 48 лет в 1952 г. по поводу туберкулеза легких лечилась ПАСК, в 1959 г. в связи с пузырчаткой получала лечение кортизоном; в апреле 1961 г., также по поводу пузырчатки, лечилась кортизоном, затем гексаметазоном. Во время лечения в 1961 г. дважды были легочные кровотечения, которые рассматривались как "реакция" на кортикостероидную терапию. Поскольку при рентгеноскопии были обнаружены очаговые тени слева между II и IV ребром, высказано препположение о кандидамикозе. В связи с резкими болями в животе 24/V переведена в хирургическое отделение. 29/V найдено уже множество очаговых теней в обоих легких. Несмотря на грозные явления (легочное кровотечение, острый живот, множество очаговых теней "в легких), лечение гексаметазоном продолжалось.

В связи с некоторым субъективным улучшением 11/VI больная была выписана с рекомендацией продолжать лечение гексаметазоном дома. В конце июля повысилась температура, усилился кашель, появилась слабость, потливость, в мокроте обнаружены туберкулезные микобактерий. Больная была снова госпитализирована. Диагностирован туберкулез легких, назначено лечение фтивазидом и ПАСК, а дерматолог предписал гексаметазон. В последующие недели отмечались кашель, изжога, запор, сменяющийся поносом. В октябре состояние ухудшилось: появилась боль в эпигастральной области, тошнота, была однократная рвота. Живот мягкий, вздут, болезнен при пальпации в эпигастральной области и по ходу толстого кишечника. Назначенное лечение тем не менее продолжалось. 15/Х - новое резкое ухудшение: слабость, одышка, боль в подложечной области, бледность, падение артериального давления до 60-40 мм рт. ст. Ночью было обильное кровотечение, характер которого дежурным врачом не распознан (?!) и наступила смерть. На вскрытии, кроме фиброзно-кавернозного туберкулеза легких и пузырчатки, обнаружена огромная (12x8 см) пенетрирующая язва малой кривизна желудка, массивное желудочное кровотечение с поступлением крови в брюшную полость через перфорационное отверстие в стенке желудка, немногочисленные язвы в нижнем отрезке подвздошной кишки.

Приводим наблюдение, описанное Ю. Я. Ашмариным и В. Д. Арутюновым.

Больной 40 лет в течение 2 месяцев получал до 150 мг преднизона в сутки по поводу вульгарной пузырчатки. Периодически возникала боль в области сердца и в эпигастральной области через 15-20 минут после приема преднизона. Попытки отмены препарата приводили к ухудшению кожного процесса. Преднизон вновь назначался, боль в эпигастрии стала чаще и сильнее. Вскоре наступила смерть. На секции обнаружена подострая язва малой кривизны субкардиального отдела желудка с аррозией одного из сосудов на дне язвы; кровь и кровяные сгустки в желудке и кишечнике.

Не слишком ли дорогой ценой достигнуто некоторое улучшение кожного процесса?

Обострение язвенной болезни, развитие острой пептической ("стероидной") язвы желудка с последующей перфорацией и перитонитом с летальным исходом описывает Г. Д. Горб. Больной ревматизмом, оперированный в прошлом по поводу язвенной болезни желудка (резекция), находился в отделении с диагнозом ревматизма, возвратного эндомиокардита, комбинированного аортального порока с преобладанием стеноза аортального клапана и недостаточностью кровообращения. Наступило осложнение: геморрагический инфаркт правого легкого с нагноившимся экссудативным плевритом. Произведена торакотомия с дренированием. "Для поднятия защитных сил организма, борьбы с отеками и воспалением начато лечение преднизолоном по 30 мг в сутки с последующим постепенным снижением суточной дозы до 5 мг (всего 735 мг преднизолона)". Несмотря на то что больного периодически беспокоили тошнота, рвота, боли в подложечной области и что было известно об операции, лечение преднизолоном продолжалось, На 48-й. день такого лечения появилась острая "кинжальная" боль, в подложечной области, тошнота, неукротимая рвота. На следующий день наступила смерть от разлитого перитонита - следствия прободения "стероидной" пептической язвы желудка.

Во избежание тяжелых осложнений необходимо придерживаться следующих основных принципов терапии, выработанных с учетом большого опыта клиницистов.

1. Назначение АКТГ и кортикостероидных препаратов только по строгим показаниям и с учетом противопоказаний. Отсутствие противопоказаний еще не может служить основанием для лечения гормональными препаратами.

2. Кратковременные (2-3 недели) курсы лечения малыми и средними дозами (например,- 10-30 мг преднизона, преднизолона) обычно не сопровождаются побочными явлениями. При острых заболеваниях непродолжительное лечение даже большими дозами обычно не
вызывает торможения эндогенной адренокортикальной секреции.

3. При хронических заболеваниях, требующих продолжительного лечения, кортикостероиды назначаются с малых, постепенно повышающихся доз до получения клинического эффекта с последующим снижением доз до поддерживающих. Назначение кортикостероидов в больших дозах показано только в тех случаях, когда другая терапия невозможна или неэффективна и риск возникновения побочных явлений или осложнений оправдан тяжестью состояния больного, т. е. когда риск неприменения такой терапии больше, чем риск возникновения осложнений.

4. Во всех случаях, особенно если состояние больного нетяжелое и прогноз благоприятный, кортикостероиды можно назначать только после применения других методов и средств лечения. В частности, "следует как можно дольше не включать эту терапию в лечение больных большими коллагенозами, а применять другие средства: резохин (особенно при волчанке), бутадион (при периартериите), лидазу (при склеродермии), переливание крови и др.". Недопустимо назначать стероидную терапию в условиях рядовых (не клинических) больниц при тех заболеваниях, для которых терапевтическая эффективность ее еще не доказана.

5. Перед проведением кортикостероидной терапии необходимы тщательный расспрос, особенно в отношении состояния желудочно-кишечного тракта, и обследование, а в процессе лечения - повторное исследование веса тела, сахара в моче и крови, общего анализа крови, уропепсина в моче, крови в фекалиях, артериального давления. Необходимо ежедневно интересоваться сном больного, следить за состоянием сердечно-сосудистой системы и психики.

6. При продолжительном лечении необходимо ежемесячно в течение 6-7 дней подряд применять АКТГ по 20-40 единиц в сутки с соответствующим снижением на этот период дозы кортикостероида или отменой его. Продолжительность курсов лечения и перерывы индивидуальны, но, по-видимому, наиболее рациональны 22-дневные курсы с недельными перерывами.

7. В период лечения АКТГ и кортикостероидами назначается диета, богатая белками, фруктами и овощами (калий), соли калия и кальция, с ограничением воды и поваренной соли, аскорбиновая кислота, другие витамины и витаминоносители.

8. Только по строгим жизненным показаниям (при состоянии угрожающем жизни) возможна отмена стероидной терапии сразу. Как правило, необходимо постепенное снижение доз стероидных препаратов с одновременным введением в течение 4-6 дней по 10-20 единиц АКТГ и последующим введением его в течение 4-5 дней после полной отмены стероидов.

9. При перерыве в лечении кортикоидами наиболее удобно (учитывая эндогенный ритм продукции кортикоидов) вначале не давать больному вечернюю дозу, затем постепенно снижать обеденную дозу и дольше всего сохранять утреннюю, которой замещается обеденный и послеобеденный дефицит. Больного хроническим заболеванием, выписанного после длительного применения кортикостероидов, необходимо снабдить устным или письменным наставлением, чтобы он при нагрузке любого характера (операция, ранение, ожог, острая инфекция, тяжелое физическое перенапряжение и т. д.) получал под наблюдением врача кортикоиды в течение нужного времени и в достаточных дозах, по индивидуальным показаниям.

10. При возникновении побочных явлений или осложнений требуется перерыв в лечении или снижение дозы препарата и проведение комплекса мероприятий по соответствующим индивидуальным показаниям.

Страница 3 - 3 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец