Поражения печени, лекарственные гранулематозные гепатиты

Поражения печени противотуберкулезным и химиотерапевтиками
Значительная часть противотуберкулезных лекарств вызывает поражения печени.

ПАСК приводит к интрагепатальному холестазу, а также и к поражению паренхимы печени, вызывая также тяжелые аллергические реакции. Возможна также комбинированная повышенная чувствительность к ПАСК и изониазиду.

Отмечается роль наследственных факторов в обмене изониазида; обследование 53 семей показало аутосомный рецессивный характер наследственной медленной инактивации изониазида у людей.

Частота поражений печени и аллергических реакций при лечении ПАСК составляет 0,28-5-20%, а летальность - до 10% (91).
 
Lichtenstein и Cannemeyer сообщают об особом печеночном синдроме у 8 из 3000 больных, леченных ПАСК, появившемся на 27- 28-й день от начала лечения. У 2 наблюдалась гепатоспленомегалия, а у 1 - желтуха.

Симптомы поражения печени обычно появляются на второй и третьей неделе от начала лечения; редко - уже на 4-й день. Клиническая симптоматика соответствует явлениям при аллергической реакции: повышенная температура, крапивница, артральгия, лимфаденопатия и др., предшествующие появлению желтухи. В некоторых случаях не наблюдается аллергических реакций, и заболевание протекает с картиной псевдогепатита с болями в правом подреберье и гепатомегалией.

При лекарственных поражениях печени вследствие лечения туберкулеза у больных прекращение специфического лечения приводит к исчезновению проявлений со стороны печени и нормализации трансаминаз, а при вирусном гепатите клиническая и лабораторная симптоматика не изменяются.

Результаты лабораторных функциональных печеночных тестов те же, что и при вирусном гепатите (повышение уровня трансаминаз и положительные флокуляциониые пробы). Щелочная фосфатаза сильно повышена по сравнению с этим симптомом при вирусном гепатите. Биологические пробы нарушены и в случаях без желтухи.

Патогистологические изменения в печени могут быть разные: наблюдаются холангиолит и перихолангит. По Sleeper, эти изменения можно отграничить от поражений при вирусном гепатите. В некоторых случаях поражение печени может окончиться развитием цирроза печени. При очень остром течении может наступить смерть от массивного некроза печени.

Тибон, изониазид, этионамид и пиразинамид вызывают главным образом поражения печеночных клеток. Известно, что изониазид и этионамид обусловливают появление пеллагроидного синдрома (неврологические нарушения, фоточувствительность, вазомоторные расстройства, стоматит и глоссит). Это побочное явление можно устранить, давая никотинамид и пиридоксин. У детей применение изониазида вызывает стеатоз печени. При лечении обычными дозами, а также и высокими дозами не наблюдается более серьезных поражений печени. Встречаются поражения типа вирусного гепатита, а также и желтуха.

Существуют различные мнения о частоте поражений печени при лечении изониазидом. Gerbaux считает, что она составляет 1 %, a Lees указывает на 5% леченных.

Поражения печени изониазидом, по-видимому, являются следствием повышенной чувствительности к лекарству. При прекращении приема клиническая симптоматика исчезает, лабораторные пробы приходят к норме, наступает полное выздоровление. В очень редких случаях острый некроз печени, обусловленный изониазидом, может окончиться смертью. Сообщается и о случаях цирроза печени, вызванного изониазидом. Эти сообщения не вполне доказаны, так как изониазид часто применяется в комбинации с ПАСК. Кроме того нельзя с полной уверенностью исключить и роль вирусного гепатита.

Сообщается, что изониазид может вызвать развитие генерализованной красной волчанки, а по всей вероятности - и «лупоидный гепатит». Теперь обсуждается вопрос о том, в какой степени последний может быть обусловлен лекарствами.

Пиразинамид дают главным образом больным с далеко зашедшей формой туберкулеза. Поражение печени протекает с картиной гепатита; оно наступает обычно между 1-м и 3-м месяцем от начала лечения и наблюдается у 3-15% лечащихся. После прекращения лечения поражения быстро исчезают, если не зашли слишком далеко. В отдельных случаях отмечалось исчезновение желтухи несмотря на продолжение лечения пиразинамидом.

Поражения печени андрогенными гормонами и стероидными анаболическими препаратами

В 1947 г. Werner впервые сообщил о 9 случаях желтухи, наступившей во время употребления метилтестостерона. К 1959 г. в литературе уже были сообщения о 42 больных с поражениями печени, вызванных применением андрогенных гормонов. В последнее время анаболические стероиды находят все более широкое применение и интерес к ним растет. Иктерогенная роль нортандролона отмечена впервые в 1958 г. Dunning и Cachin главным образом в США. Трудно установить частоту поражений печени нортандролоном; при приеме по 20 мг и больше в сутки в течение более 3 месяцев, по мнению некоторых авторов, наступает поражение печени у 25% леченных больных. По-видимому, этот процент довольно высок. Значительно реже развивается желтуха при применении метандростенолона (дианабола).

По мнению Cachin, иктерогенными являются только тестостероновые производные с алкиловой группой С-17.

Лекарства этой группы вызывают гепатотоксическое поражение и интрагепатальный холестаз. Серийными пункционными биопсиями печени ряд авторов доказали возможность поражения печени андрогенными стероидами. После вторичного приема лекарств этой группы желтуха появляется снова, что указывает на идиосинкразию к ним. Чем выше доза и продолжительнее лечение, тем чаще наблюдается поражение печени. Известно, что препараты этой группы чаще всего применяют в течение 3-6 месяцев.

При лечении андрогенными стероидами у большинства больных наблюдаются отклонения в функциональных печеночных пробах. Клинически поражения печени обнаруживаются лишь у небольшой части леченых. Интересно и то, что бромсульфофталеиновая проба и трансаминазы могут прийти к норме несмотря на продолжение лечения андрогенными стероидами. По мнению Sherlock, поражения печени обусловлены нечувствительностью к определенным андрогенным стероидам, так как у всех больных, принимавших эти стероиды, обнаруживают отклонения в выделении бромсульфофталеина.

Анаболические стероиды вызывают поражения печени чаще у мужчин. Нарушения функциональных печеночных тестов (повышение уровня трансаминаз и выделения бромсульфофталеина) наблюдаются гораздо чаще, чем желтуха. Последняя развивается обычно через месяц после начала лечения, но может появиться и на 15-й день от начала применения анаболических гормонов. В принципе, лечение анаболическими гормонами дианабол, нилевар) при уже наступившей желтухе не является противопоказанным. Выраженная желтуха при лечении метилтестостероном или анаболическими стероидами наблюдается у 5% леченных. Развивавшийся интрагепатальный холестаз обычно обратим. Желтуха - легкая или умеренная; иногда печень увеличена, не болезненна, селезенка в норме; повышенной температуры и иных аллергических признаков не наблюдается; общее состояние не нарушено. Частым и выраженным симптомом является зуд, который может предшествовать (иногда несколькими неделями) появлению желтухи.

Некроз печеночных клеток наблюдается редко. Желтухи, вызванные андрогенными гормонами, в общем протекают легко и оканчиваются после прекращения лечения полным выздоровлением. Иногда улучшение состояния наступает медленно, и желтуха исчезает спустя несколько недель. Встречаются и описания больных с летальным исходом вследствие развития массивного центролобулярного некроза.

Патогистологически кроме преимущественно центролобулярного интрагепатального холестаза и псевдоангиоматозных изменений типа «реliosis hepatique», наблюдаются и поражения печеночных клеток. Печеночные клетки и клетки Купфера содержат более значительное количество желчного пигмента; обнаруживают больше желчи и в желчных каналах. В перипортальных пространствах не наблюдается круглоклеточной инфильтрации, чем эти поражения отличаются от гепатита вследствие повышенной чувствительности по отношению к остальным лекарствам и в частности к хлорпромазину.

У лапаротомированных больных (вследствие диагностической ошибки) не находили изменений в экстрагепатальных желчных путях.

Электронно-микроскопически Schaffner обнаружил изменения в ультраструктурах желчных канальцев и микроворсинок печеночных клеток у больных, которых лечили нортандролоном. Микроворсинки более низкие, утолщенные и малочисленные. Эти изменения неправильно распределены и охватывают около 1/3 желчных канальцев. По Schaffner и Popper, микроворсинки печеночной клетки играют важную роль в билирубиновой секреции; их повреждение может стать причиной развития интрагепатального холестаза. Электронно-микроскопически наблюдали неправильное расположение лизосом в печеночных клетках; митохондрии и эргастоплазма неправильно ориентированы в цитоплазме печеночных клеток. Поражения отмечаются главным образом в том полюсе клеток, который повернут к желчным каналам. Все это показывает, что, по всей вероятности, нарушен постмикросомный транспорт билирубина в печеночных клетках к желчным путям. Так можно объяснить появление в крови увеличенного количества непрямого билирубина, связанной формы бромсульфофталеина и прямого билирубина. В опытах на крысах доказано пониженное выделение прямого билирубина в желчные каналы.

Клиническая картина та же, что и при интрагепатальном холестазе. Желтуха умеренная и непродолжительная, печень несколько увеличена, а кал слабо ахоличен.

Лабораторные данные характерны для легкой холестатической желтухи.

При лапароскопии печень слегка зеленоватой окраски.
 
Лечение заключается, в первую очередь, в прекращении применения предполагаемого вредно действующего лекарства. Применение кортикостероидов неоправданно и результатов не дает. Рекомендуют лечение медикаментами этой группы продолжать не более 3 месяцев, в особенности у пожилых больных. При продолжительном лечении андрогенными гормонами рекомендуют проводить исследования на бромсульфофталеин, билирубин и трансаминазы, а при получении положительных результатов прекращать лечение. Интересен следующий парадокс: при первичном билиарном циррозе и обтурации экстрагепатальных желчных путей метилтестостерон снимает мучительный зуд. При прекращении приема лекарства зуд появляется снова, но уменьшается желтуха; в связи с этим при холестатической желтухе не рекомендуют лечить зуд метилтестостероном.

Развитие поражения всегда благоприятно; чаще всего наступает выздоровление без остаточных явлений в течение 2-4 недель. Есть сообщения и о больных с продолжительной желтухой и медленным выздоровлением после прекращения лечения андрогенными стероидами.

Описано развитие билиарного цирроза после применения метил-тестостерона в течение 5 лет.

Страница 2 - 2 из 6
Начало | Пред. | 1 2 3 4 5 | След. | Конец