Кольпоцитологические изменения вагинального эпителия под действием андрогенов
Действие андрогенов на влагалищный эпителий зависит как от исходного состояния эпителия (атрофия или пролиферация), так и от вводимой дозы гормонов.
Малые дозы андрогенов вызывают пролиферацию слизистой влагалища. В средних дозах 10 мг тестостерон-пропионата ежедневно при парентеральном введении андрогены оказывают прогестероноподобный эффект. В больших дозах андрогены способны блокировать овуляцию и образование желтых тел, а также угнетать менструацию.
Для клинической практики в ряде случаев очень важно иметь представление, какие дозы андрогенов сами могут давать эффект пролиферации, какие дозы подавляют ее. При применении больших доз андрогенов наблюдаются изменения в циклической деятельности при нормальном менструальном цикле (прекращение менструаций и регрессивные изменения в мазках вплоть до атрофии слизистой).
По данным Geist и Salmon, тестостерон-пропионат в дозе 500 мг на цикл тормозит овуляцию и угнетает менструацию. Pundel указывает, что тестостерон-пропионат не вызывает типичных атрофических изменений влагалищного эпителия в дозах, меньших чем 600 мг.
При введении 5 мг тестостерон-пропионата внутримышечно ежедневно при исходном атрофическом типе влагалищного мазка наблюдается небольшой латентный период от 2 до 5 дней, после которого в мазках начинаются пролиферативные изменения: базальные клетки сначала увеличиваются в размерах, уменьшаются их ядра, затем появляются промежуточные клетки овоидной и треугольной формы с крупными ядрами, исчезают лейкоциты. По мере продолжения терапии увеличивается количество промежуточных клеток, просветляется их протоплазма, которая окрашивается в нежные базофильные тона. Совершенно исчезают лейкоциты. Увеличение длительности введения препарата не вызывает появления в мазках поверхностных клеток с пикнотическими ядрами. Как правило, появляются только клетки нижележащих отделов поверхностного слоя с крупными ядрами. Под влиянием андрогенов цитоплазма клеток никогда не окрашивается в ацидофильные тона. Также не вызывают андрогены и пикноза ядер поверхностных клеток. Под влиянием 5 мг тестостерон-пропионата максимальная пролиферация выражается в появлении промежуточных и поверхностных клеток (нижнего ряда), окрашивающихся в бледные базофильные тона.
Пролиферация влагалища, вызванная андрогенами, напоминает по клеточному составу мазки в лютеиновую фазу нормального менструального цикла. Отличительным признаком являются отсутствие складчатости клеток, четкость границ цитоплазмы и особая прозрачность поверхностных и промежуточных клеток, на фоне которой ярко выделяются гиперхромные крупные ядра.
Под влиянием 10 мг тестостерон-пропионата при ежедневном введении (или 25 мг через день) те же клеточные изменения возникают несколько быстрее (на 20-30-й день).
Под влиянием больших доз андрогенов наблюдается постепенное уменьшение пролиферации влагалищных мазков, у некоторых больных вплоть до полной атрофии. При ежедневном внутримышечном введении 50 мг тестостерон-пропионата сначала уменьшается число эозинофильно окрашенных поверхностных клеток (понижение эозинофильного индекса), затем уменьшается величина ядер, увеличивается число промежуточных клеток, через 10-14 дней введения 50 мг тестостерон-пропионата исчезают поверхностные клетки и появляются клетки нижних рядов - порабазальные; ИС приобретает вид 50/50/0 или 40/60/0. Срок развития регрессивных изменений вплоть до атрофии у больных может быть самым различным, так как причины, вызвавшие высокую пролиферацию, также неодинаковы. В среднем регрессия влагалищного мазка при введении больших доз тестостерона наблюдается на 25-40-й день. Однако нам пришлось наблюдать отсутствие регрессии мазка в течение 5 месяцев у больной Т., 50 лет, страдающей климактерическим неврозом, миомой матки и маточными кровотечениями. Общая суммарная доза тестостерон-пропионата (3750 мг) на протяжении 1 года не вызвала у нее никаких явлений вирилизации. В то же время длительное лечение андрогенами привело к атрофии вагинального эпителия, прекращению упорных маточных кровотечений и уменьшению величины фиброматозной матки.
Таким образом, большие дозы андрогенов способны подавлять высокую пролиферацию влагалищного эпителия. Так как одновременно происходит атрофия эндометрия, то по тесту подавления пролиферации влагалищного эпителия можно косвенно судить и о состоянии эндометрия. Наступление регрессии высоких степеней пролиферации может произойти за сравнительно небольшой срок (20-30 дней), если эндогенный уровень эстрогенной стимуляции не высок. Но иногда для клинических целей приходится прибегать к длительному введению андрогенных препаратов. Если при этом нет никаких побочных проявлений (в смысле вирилизирующего действия), большие величины суммарных доз не должны смущать клиницистов, так как эндогенная эстрогенная стимуляция нивелирует действие вводимых андрогенов. Атрофия влагалищных мазков при лечении дисфункциональных маточных кровотечений наступала при введении 800 мг тестостерон-пропионата. Автор приходит к выводу, что цитологический контроль очень удобен для индивидуализации лечения и подбора доз.
Регрессия высокопролиферативных мазков может быть вызвана и небольшими суммарными дозами андрогенных препаратов, если источник эндогенной эстрогенной стимуляции не нивелирует действия вводимых андрогенных препаратов, а также введением длительно действующих препаратов типа Cystenon-250.
В клинической практике нередко требуется назначение андрогенных препаратов женщинам с нормальным менструальным циклом, например для лечения климактерического невроза у нормально менструирующей женщины, при praemenstrual tension, при мастопатиях молочных желез и т. п. С этой целью могут быть использованы препараты, обладающие меньшей силой вирилизирующего действия,- метилтестостерон и метиландростендиол или тестостерон-пропионат в малых дозах. По нашим наблюдениям, применение андрогенов у женщин с нормальной менструальной функцией приводило к различным изменениям мазка в зависимости от того, в какой стадии менструального цикла проводилось лечение.
Введение тестостерон-пропионата (по 50 мг ежедневно) в раннюю фолликулиновую фазу предотвращает явления пролиферации, характерные для стадии овуляции, значительно снижает ЭИ и КИ. К концу цикла отмечается резкая базофилия клеток, преобладание промежуточных и базальных клеток с большими ядрами. Такая дозировка андрогенов редко угнетает менструацию. Менструации не наступает, если суммарная доза тестостерон-пропионата превосходит 500 мг. Такое же количество тестостерон-пропионата во второй половине цикла (по 50 м,г с 16-го дня цикла ежедневно) не угнетает менструацию. Угнетение овуляции и менструации нам удалось наблюдать у больных, получивших по поводу мастопатии 500 мг тестостерон-пропионата (равномерно в течение всего цикла). Следует отметить, что при повышении дозы андрогенов свыше 500 мг в течение цикла наблюдались явления вирилизации (низкий голос, рост волос, повышение либидо) и задержка жидкости в тканях.
Таким образом, андрогены, вводимые женщине с нормальной менструальной функцией, подавляют пролиферацию эндометрия и слизистой влагалища, тормозят овуляцию. Степень угнетения деятельности яичников зависит от дозировки андрогенов и от того, в какой фазе цикла их применяют. Цитологическая картина вагинальных мазков отражает это влияние андрогенов на циклическую деятельность яичников. Доза тестостерон-пропионата (500 мг на курс лечения) обычно является пороговой в отношении этого угнетающего действия при условии равномерного введения препарата в течение первых 10 дней цикла; во второй половине цикла эта доза может не оказать тормозящего влияния на менструацию.
Сублингвальные препараты с андрогенным эффектом даже в максимально переносимых дозах, как правило, не способны подавить выраженную пролиферацию. Поэтому при назначении метилтестостерона не следует ожидать атрофических изменений В эндометрии, судя по тому, что он не подавляет пролиферации слизистой влагалища. Эти свойства препарата дают ему известные преимущества перед тестостерон-пропионатом, позволяя применить его у нормально менструирующих женщин, как, например, при предменструальном синдроме, мастопатии молочных желез и климактерическом неврозе.
Малые дозы метилтестостерона (10-15 мг в день) при исходных атрофических типах мазков вызывают умеренную пролиферацию. Однако эти пролиферативные изменения наступают медленнее, чем при применении тестостерон-пропионата (на 40-60-й день). Эти свойства метилтестостерона могут быть использованы в клинической практике, когда у больных имеются трофические нарушения в половых органах и мочевыводящих путях, особенно тогда, когда имеются противопоказания для назначения эстрогенов (после операции по поводу злокачественных заболеваний молочных желез и половых органов).
Метиландростендиол является препаратом стероидной группы, по химическому строению он близок к метилтестостерону и относится к веществам, обладающим слабыми андрогенными свойствами. Считается, что метиландростендиол сравнительно с тестостерон-пропионатом и метилтестостероном обладает значительно меньшим пролиферативным и вирилизирующим действием.
Рассмотрев действие андрогенов на влагалищный эпителий женщины, мы можем сделать заключение о том, что кольпоцитологическое исследование может быть ценным методом контроля при проведении лечебных мероприятий.
Для клинической практики очень важно иметь представление о тех лечебных дозах, которые могут подавить овуляцию и затормозить менструацию. Ориентируясь на снижение ЭИ и КИ, можно снизить чрезмерно высокую пролиферацию и при необходимости довести влагалищный эпителий и эндометрий до атрофии.
Различные формы лекарственных препаратов с андрогенным действием обладают различными эффектами, которые дают возможность соответственно использовать их в клинической практике. Наиболее выраженное периферическое антиэстрогенное действие принадлежит тестостерон-пропионату, самое слабое - метиландростендиолу. Сублингвальные препараты с андрогенным эффектом не способны подавить выраженную пролиферацию влагалищного эпителия, поэтому их и не следует назначать с целью вызвать атрофию эндометрия. Вместе с тем эти же препараты в малых дозах способны вызвать некоторые пролиферативные изменения в слизистой влагалища, что дает возможность использовать их при лечении больных климактерическим неврозом (при наличии противопоказаний для применения эстрогенов).
Вместе с тем нельзя проводить аналогии между клиническим действием андрогенных препаратов и кольпоцитологическими изменениями. Показания для применения андрогенов весьма разнообразны: ряд заболеваний молочных желез и половых органов, повышенная возбудимость гипоталамических центров, климактерический невроз, остеопороз и др. Вместе с тем кольпоцитологическое исследование дает возможность судить о влиянии андрогенов только на состояние слизистой влагалища. Кольпоцитологическое исследование может показать:
1) наблюдается ли угнетение овуляции при нормальном менструальном цикле;
2) наблюдается ли регрессия или атрофия в случае, если андрогены даются с целью подавления сильной пролиферации;
3) наблюдается ли пролиферация слизистой влагалища, если андрогены назначаются с целью вызвать пролиферативные изменения при исходной атрофии.
Особенно ценные данные может дать правильно распознанный андрогенный тип мазка.
Рассмотрев действие различных половых гормонов на вагинальный эпителий женщины, мы можем отметить характерные особенности влияния эстрогенов, прогестерона и андрогенов при исходном атрофическом фоне вагинальных мазков в дозах, вызывающих пролиферацию. Это особенно важно для клинической практики в отношении объективной оценки эффекта гормональной стимуляции.
Малые дозы андрогенов вызывают пролиферацию слизистой влагалища. В средних дозах 10 мг тестостерон-пропионата ежедневно при парентеральном введении андрогены оказывают прогестероноподобный эффект. В больших дозах андрогены способны блокировать овуляцию и образование желтых тел, а также угнетать менструацию.
Для клинической практики в ряде случаев очень важно иметь представление, какие дозы андрогенов сами могут давать эффект пролиферации, какие дозы подавляют ее. При применении больших доз андрогенов наблюдаются изменения в циклической деятельности при нормальном менструальном цикле (прекращение менструаций и регрессивные изменения в мазках вплоть до атрофии слизистой).
По данным Geist и Salmon, тестостерон-пропионат в дозе 500 мг на цикл тормозит овуляцию и угнетает менструацию. Pundel указывает, что тестостерон-пропионат не вызывает типичных атрофических изменений влагалищного эпителия в дозах, меньших чем 600 мг.
При введении 5 мг тестостерон-пропионата внутримышечно ежедневно при исходном атрофическом типе влагалищного мазка наблюдается небольшой латентный период от 2 до 5 дней, после которого в мазках начинаются пролиферативные изменения: базальные клетки сначала увеличиваются в размерах, уменьшаются их ядра, затем появляются промежуточные клетки овоидной и треугольной формы с крупными ядрами, исчезают лейкоциты. По мере продолжения терапии увеличивается количество промежуточных клеток, просветляется их протоплазма, которая окрашивается в нежные базофильные тона. Совершенно исчезают лейкоциты. Увеличение длительности введения препарата не вызывает появления в мазках поверхностных клеток с пикнотическими ядрами. Как правило, появляются только клетки нижележащих отделов поверхностного слоя с крупными ядрами. Под влиянием андрогенов цитоплазма клеток никогда не окрашивается в ацидофильные тона. Также не вызывают андрогены и пикноза ядер поверхностных клеток. Под влиянием 5 мг тестостерон-пропионата максимальная пролиферация выражается в появлении промежуточных и поверхностных клеток (нижнего ряда), окрашивающихся в бледные базофильные тона.
Пролиферация влагалища, вызванная андрогенами, напоминает по клеточному составу мазки в лютеиновую фазу нормального менструального цикла. Отличительным признаком являются отсутствие складчатости клеток, четкость границ цитоплазмы и особая прозрачность поверхностных и промежуточных клеток, на фоне которой ярко выделяются гиперхромные крупные ядра.
Под влиянием 10 мг тестостерон-пропионата при ежедневном введении (или 25 мг через день) те же клеточные изменения возникают несколько быстрее (на 20-30-й день).
Под влиянием больших доз андрогенов наблюдается постепенное уменьшение пролиферации влагалищных мазков, у некоторых больных вплоть до полной атрофии. При ежедневном внутримышечном введении 50 мг тестостерон-пропионата сначала уменьшается число эозинофильно окрашенных поверхностных клеток (понижение эозинофильного индекса), затем уменьшается величина ядер, увеличивается число промежуточных клеток, через 10-14 дней введения 50 мг тестостерон-пропионата исчезают поверхностные клетки и появляются клетки нижних рядов - порабазальные; ИС приобретает вид 50/50/0 или 40/60/0. Срок развития регрессивных изменений вплоть до атрофии у больных может быть самым различным, так как причины, вызвавшие высокую пролиферацию, также неодинаковы. В среднем регрессия влагалищного мазка при введении больших доз тестостерона наблюдается на 25-40-й день. Однако нам пришлось наблюдать отсутствие регрессии мазка в течение 5 месяцев у больной Т., 50 лет, страдающей климактерическим неврозом, миомой матки и маточными кровотечениями. Общая суммарная доза тестостерон-пропионата (3750 мг) на протяжении 1 года не вызвала у нее никаких явлений вирилизации. В то же время длительное лечение андрогенами привело к атрофии вагинального эпителия, прекращению упорных маточных кровотечений и уменьшению величины фиброматозной матки.
Таким образом, большие дозы андрогенов способны подавлять высокую пролиферацию влагалищного эпителия. Так как одновременно происходит атрофия эндометрия, то по тесту подавления пролиферации влагалищного эпителия можно косвенно судить и о состоянии эндометрия. Наступление регрессии высоких степеней пролиферации может произойти за сравнительно небольшой срок (20-30 дней), если эндогенный уровень эстрогенной стимуляции не высок. Но иногда для клинических целей приходится прибегать к длительному введению андрогенных препаратов. Если при этом нет никаких побочных проявлений (в смысле вирилизирующего действия), большие величины суммарных доз не должны смущать клиницистов, так как эндогенная эстрогенная стимуляция нивелирует действие вводимых андрогенов. Атрофия влагалищных мазков при лечении дисфункциональных маточных кровотечений наступала при введении 800 мг тестостерон-пропионата. Автор приходит к выводу, что цитологический контроль очень удобен для индивидуализации лечения и подбора доз.
Регрессия высокопролиферативных мазков может быть вызвана и небольшими суммарными дозами андрогенных препаратов, если источник эндогенной эстрогенной стимуляции не нивелирует действия вводимых андрогенных препаратов, а также введением длительно действующих препаратов типа Cystenon-250.
В клинической практике нередко требуется назначение андрогенных препаратов женщинам с нормальным менструальным циклом, например для лечения климактерического невроза у нормально менструирующей женщины, при praemenstrual tension, при мастопатиях молочных желез и т. п. С этой целью могут быть использованы препараты, обладающие меньшей силой вирилизирующего действия,- метилтестостерон и метиландростендиол или тестостерон-пропионат в малых дозах. По нашим наблюдениям, применение андрогенов у женщин с нормальной менструальной функцией приводило к различным изменениям мазка в зависимости от того, в какой стадии менструального цикла проводилось лечение.
Введение тестостерон-пропионата (по 50 мг ежедневно) в раннюю фолликулиновую фазу предотвращает явления пролиферации, характерные для стадии овуляции, значительно снижает ЭИ и КИ. К концу цикла отмечается резкая базофилия клеток, преобладание промежуточных и базальных клеток с большими ядрами. Такая дозировка андрогенов редко угнетает менструацию. Менструации не наступает, если суммарная доза тестостерон-пропионата превосходит 500 мг. Такое же количество тестостерон-пропионата во второй половине цикла (по 50 м,г с 16-го дня цикла ежедневно) не угнетает менструацию. Угнетение овуляции и менструации нам удалось наблюдать у больных, получивших по поводу мастопатии 500 мг тестостерон-пропионата (равномерно в течение всего цикла). Следует отметить, что при повышении дозы андрогенов свыше 500 мг в течение цикла наблюдались явления вирилизации (низкий голос, рост волос, повышение либидо) и задержка жидкости в тканях.
Таким образом, андрогены, вводимые женщине с нормальной менструальной функцией, подавляют пролиферацию эндометрия и слизистой влагалища, тормозят овуляцию. Степень угнетения деятельности яичников зависит от дозировки андрогенов и от того, в какой фазе цикла их применяют. Цитологическая картина вагинальных мазков отражает это влияние андрогенов на циклическую деятельность яичников. Доза тестостерон-пропионата (500 мг на курс лечения) обычно является пороговой в отношении этого угнетающего действия при условии равномерного введения препарата в течение первых 10 дней цикла; во второй половине цикла эта доза может не оказать тормозящего влияния на менструацию.
Сублингвальные препараты с андрогенным эффектом даже в максимально переносимых дозах, как правило, не способны подавить выраженную пролиферацию. Поэтому при назначении метилтестостерона не следует ожидать атрофических изменений В эндометрии, судя по тому, что он не подавляет пролиферации слизистой влагалища. Эти свойства препарата дают ему известные преимущества перед тестостерон-пропионатом, позволяя применить его у нормально менструирующих женщин, как, например, при предменструальном синдроме, мастопатии молочных желез и климактерическом неврозе.
Малые дозы метилтестостерона (10-15 мг в день) при исходных атрофических типах мазков вызывают умеренную пролиферацию. Однако эти пролиферативные изменения наступают медленнее, чем при применении тестостерон-пропионата (на 40-60-й день). Эти свойства метилтестостерона могут быть использованы в клинической практике, когда у больных имеются трофические нарушения в половых органах и мочевыводящих путях, особенно тогда, когда имеются противопоказания для назначения эстрогенов (после операции по поводу злокачественных заболеваний молочных желез и половых органов).
Метиландростендиол является препаратом стероидной группы, по химическому строению он близок к метилтестостерону и относится к веществам, обладающим слабыми андрогенными свойствами. Считается, что метиландростендиол сравнительно с тестостерон-пропионатом и метилтестостероном обладает значительно меньшим пролиферативным и вирилизирующим действием.
Рассмотрев действие андрогенов на влагалищный эпителий женщины, мы можем сделать заключение о том, что кольпоцитологическое исследование может быть ценным методом контроля при проведении лечебных мероприятий.
Для клинической практики очень важно иметь представление о тех лечебных дозах, которые могут подавить овуляцию и затормозить менструацию. Ориентируясь на снижение ЭИ и КИ, можно снизить чрезмерно высокую пролиферацию и при необходимости довести влагалищный эпителий и эндометрий до атрофии.
Различные формы лекарственных препаратов с андрогенным действием обладают различными эффектами, которые дают возможность соответственно использовать их в клинической практике. Наиболее выраженное периферическое антиэстрогенное действие принадлежит тестостерон-пропионату, самое слабое - метиландростендиолу. Сублингвальные препараты с андрогенным эффектом не способны подавить выраженную пролиферацию влагалищного эпителия, поэтому их и не следует назначать с целью вызвать атрофию эндометрия. Вместе с тем эти же препараты в малых дозах способны вызвать некоторые пролиферативные изменения в слизистой влагалища, что дает возможность использовать их при лечении больных климактерическим неврозом (при наличии противопоказаний для применения эстрогенов).
Вместе с тем нельзя проводить аналогии между клиническим действием андрогенных препаратов и кольпоцитологическими изменениями. Показания для применения андрогенов весьма разнообразны: ряд заболеваний молочных желез и половых органов, повышенная возбудимость гипоталамических центров, климактерический невроз, остеопороз и др. Вместе с тем кольпоцитологическое исследование дает возможность судить о влиянии андрогенов только на состояние слизистой влагалища. Кольпоцитологическое исследование может показать:
1) наблюдается ли угнетение овуляции при нормальном менструальном цикле;
2) наблюдается ли регрессия или атрофия в случае, если андрогены даются с целью подавления сильной пролиферации;
3) наблюдается ли пролиферация слизистой влагалища, если андрогены назначаются с целью вызвать пролиферативные изменения при исходной атрофии.
Особенно ценные данные может дать правильно распознанный андрогенный тип мазка.
Рассмотрев действие различных половых гормонов на вагинальный эпителий женщины, мы можем отметить характерные особенности влияния эстрогенов, прогестерона и андрогенов при исходном атрофическом фоне вагинальных мазков в дозах, вызывающих пролиферацию. Это особенно важно для клинической практики в отношении объективной оценки эффекта гормональной стимуляции.