Лечение гинекологических болезней гонадотропными гормонами
При нарушениях менструального цикла для восстановления функции яичников и стимуляции овуляции с успехом применяются гонадотропные гормоны.
Гонадотропины имеют различное происхождение: наиболее эффективные изготовляются из гипофизов трупов человека (но они еще не вышли за пределы отдельных лабораторий); чаще применяются препараты животного происхождения, а также изготовляемые из мочи беременных и женщин в менопаузе.
По биологическому действию гонадотропины разделяются на препараты, содержащие ФСГ- и ЛГ-активность. К препаратам с ФСГ-активностью относятся СЖК (гонадотропин из сыворотки жеребых кобыл), постменопаузальный гонадотропин из гипофиза человека, содержащий ЛГ-активность - хорионический гонадотропин.
Показаниями для применения гонадотропинов у женщин является пониженное выделение их при неизмененной реакции яичников на их стимуляцию, а также при понижении реакции яичников на нормальную гонадотропную стимуляцию.
Гонадотропный гормон из сыворотки жеребых кобыл - СЖК (PMS) - по своему биологическому действию идентичен ФСГ, но обладает и слабой ЛГ-активностью. Под влиянием СЖК происходит рост фолликулов. Впервые СЖК был обнаружен Cole и Zondek. СЖК в дозе 10 000 ME в течение 10-12 дней вызывал у больных овуляцию. Считается, что действие СЖК опосредовано через гипоталамус. СЖК применяется вместе с хорионическим гонадотропином (ХГ), который по своим биологическим свойствам приближается к действию ЛГ. ХГ стимулирует интерстициальные клетки, он способен вызвать овуляцию уже созревших фолликулов.
Можно ли вызвать разрыв недоразвитого фолликула и овуляцию с помощью ХГ? Для ответа на этот вопрос можно привести наблюдения, когда больных подвергали лапаротомии после лечения ХГ, чтобы убедиться в реакции яичников на вводимый препарат. Под влиянием ХГ в яичниках происходила лютеинизация тека-ткани, возникли лютеиновые кисты, которые и явились источником образования прогестерона.
По данным О. Н. Савченко и др., введение хориогонина вызвало у больных повышение выделения прегнандиола с мочой, однако это также не являлось следствием овуляции, так как ректальная температура оставалась монофазной и не было повышения выделения эстрогенов. Авторы предполагают, что повышение выделения прегнандиола связано скорее всего с гиперплазией тека-ткани.
По-видимому, повышенное выделение прегнандиола не всегда является доказательством наличия функционирующего желтого тела, так как тека-ткани также присуща эта секреция.
Исходя из вышеприведенных наблюдений, можно сделать вывод, что ХГ самостоятельно, без предварительного применения ФСГ не может вызвать развития фолликула и овуляцию. Поэтому показаниями для назначения ХГ могут быть только легкие формы овариальной недостаточности при слабой функции желтого тела.
Мы наблюдали хороший эффект при введении ХГ на 8, 10, 12-е дни цикла в дозе 1500 ME у больных, страдающих бесплодием при недостаточной функции желтого тела. Лечение проводилось только при наличии хорошей пролиферации влагалищного эпителия в I фазу цикла. Из 18 больных, подвергавшихся лечению, у 6 наступила беременность.
Вопрос о том, как вводить ХГ - в виде разовой инъекции или на протяжении некоторого времени, пока еще недостаточно изучен.
При отсутствии овуляции следует сочетать гонадотропины с фолликулостимулирующим действием с ХГ. Сочетание СЖК и ХГ предлагается строить по принципу уменьшающихся доз СЖК и возрастающих доз ХГ: 3 дня вводится по 3000 ME СЖК+ 50 ME ХГ, затем 3 дня - 1000 ME СЖК+100 ME ХГ, затем 400 ME СЖК+ 500 ME ХГ в день.
Гонадотропный гормон HMG, выделенный из мочи женщин в менопаузе, имеет гипофизарное происхождение и обладает не только ФСГ-свойствами, но и слабой ЛГ-активностью, так как в менопаузе увеличение гонадотропинов происходит главным образом за счет увеличения ФСГ. Препарат выпускается под названием - пергонал.
Crooke и др. применяли по 800-1000 ME HMG за 8 инъекций, после чего однократно вводили большую дозу хориогонина (от 6000 до 24 000 ME). При этом у пациенток с атрофией эндометрия, гипоплазией матки и атрофическими изменениями в яичниках, при низкой экскреции гонадотропинов удалось добиться наступления беременности.
После применения пергонала и хорионического гонадотропина наступление беременности отмечают и другие авторы.
Insler и др. произвели анализ эффективности лечения HMG и ХГ у больных с низкими величинами выделения гонадотропинов с мочой и отсутствием эндогенной эстрогенной активности, а также с нормальным выделением гонадотропинов и с признаками эстрогенной активности. В первой группе дозы гонадотропинов и продолжительность лечения были значительно больше, чем во второй.
Эти данные свидетельствуют о том, что для эффективности лечения гонадотропинами имеет значение состояние фолликулярного аппарата в яичниках. Если имеется некоторое развитие фолликулов (что определяется по экскреции эстрогенов и достаточной пролиферации влагалищного эпителия), то даже небольшого количества гонадотропина может быть достаточно для созревания фолликула и овуляции.
Содержание ЛГ в препаратах HMG очень важно для овуляторной реакции яичников. При сравнении нескольких препаратов «пергонал» с разными уровнями соотношения ФСГ и ЛГ выяснилось, что препараты, различающиеся двадцатикратным диапазоном содержания ЛГ и одинаковым содержанием ФСГ, действуют неодинаково. Препараты с низким содержанием ЛГ, соотношение ФСГ и ЛГ в которых равнялось 3, были неэффективными. Вместе с тем существует определенная пороговая реакция, выше которой увеличение уровня Л Г в препарате HMG не приводит к повышению овуляции, так как препараты с высоким содержанием ЛГ, так же как и с низким, не приводят к овуляторным реакциям.
Из этого можно сделать заключение, что существует индивидуальная пороговая доза соотношений ФСГ и ЛГ, которая должна обеспечивать подготовку фолликулов к овуляции перед назначением препаратов с ЛГ-активностью.
Одним из существенных недостатков применения препаратов, содержащих HMG, является относительно высокая частота случаев многоплодной беременности и появление кистозной дегенерации яичников. Высказывалось предположение о том, что HMG вызывает гиперстимуляцию яичников, проявляющуюся в чрезмерной выработке половых стероидов. По-видимому, имеет место индивидуальная передозировка, вследствие чего происходит созревание нескольких фолликулов сразу, которые овулируют после введения ХГ. Поэтому при лечении гонадотропинами необходим контроль за уровнями экскреции эстрогенов яичниками.
Высказываются предположения о том, что содержание ЛГ в гонадотропных препаратах может играть основную роль как в появлении многоплодной беременности, так и в осложнениях типа кистозной дегенерации яичников. Поэтому схема лечения с понижением доз HMG может оказаться наиболее рациональной.
Для клинической практики (при лечении аменореи и других форм нарушений менструального цикла с отсутствием овуляции) предлагается следующая схема терапевтического применения HMG: в течение 4 дней 600 ME HMG и 100 ME ХГ в сутки, затем 400 ME HMG и 500 ME ХГ, 200 ME HMG и 1500 ME ХГ.
В литературе отмечается высокая эффективность препарата фолистиман для лечения ановуляторных циклов (препарат изготовляется из гипофизов свиней).
Фолистиман в сочетании с гонабионом (препарат с ХГ-активностью) оказался эффективным при лечении первичной аменореи. В литературе приводятся данные о том, что при применении фолистимана довольно часто наблюдается образование кист яичников, несмотря на то, что общая доза вводимых гонадотропинов оставалась относительно низкой.
В настоящее время наибольшая эффективность при лечении гонадотропинами нарушений овуляции приписывается препаратам человеческих гонадотропинов (полученных из гипофизов трупов человека), обладающих высокой ФСГ-активностью.
В ответ на лечение гонадотропинами при благоприятном действии обнаруживаются те же соотношения в экскреции гормонов, что при нормальном менструальном цикле. Максимум увеличения экскреции эстрогенов наступает через 6-7 дней после начала лечения гонадотропинами, причем введение ХГ на фоне ФСГ также повышает продукцию эстрогенов. Если дозы гонадотропинов не адекватны, возможно наступление суперовуляции (созревание многих фолликулов), что приводит к значительному увеличению выделения эстрогенов. Повышение экскреции эстрогенов более 60-70 мкг/24 ч, по мнению Carlborg и др., указывает на чрезмерную стимуляцию ФСГ и требует прекращения лечения.
Следует отметить, что гонадотропные препараты вызывают образование антител и потому не могут применяться более 3 циклов подряд.
Гипоталамо-гипофизарная система регулирует функцию яичников путем механизма обратных связей. При выпадении функции яичников как органа, образующего стероиды, в гипофизе повышается продукция гонадотропинов. Таким образом, выявляется основное противопоказание для применения гонадотропинов - повышенное выделение их гипофизом. Все остальные формы нарушения функции яичников при гипогонадотропных и нормальных уровнях выделения гонадотропинов показаны для этого вида лечения.
При нарушениях в фолликулярном аппарате яичников, при отсутствии яйцеклеток гонадотропины, в частности, ФСГ, не способны вызывать увеличение продукции эстрогенов. В климактерическом и постменопаузальном периодах отмечается понижение чувствительности к гонадотропной стимуляции. Неуспех при лечении гонадотропинами наблюдается при врожденной гипоплазии яичников. При мелкокистозной дегенерации яичников также не отмечается эффекта, хотя чувствительность к гонадотропным гормонам повышена и выражается в отеке ткани яичников, гиперемии их сосудов и гиперплазии тека-лютеиновых клеток.
Для правильного определения дозы ФСГ при лечении гонадотропинами для предотвращения осложнений рекомендуется контролировать уровень экскреции эстрогенов, выделяющихся зреющим фолликулом, либо прямым определением эстрогенов, либо используя тесты функциональной диагностики и, в частности, кольпоцитологическое исследование.
Гонадотропины имеют различное происхождение: наиболее эффективные изготовляются из гипофизов трупов человека (но они еще не вышли за пределы отдельных лабораторий); чаще применяются препараты животного происхождения, а также изготовляемые из мочи беременных и женщин в менопаузе.
По биологическому действию гонадотропины разделяются на препараты, содержащие ФСГ- и ЛГ-активность. К препаратам с ФСГ-активностью относятся СЖК (гонадотропин из сыворотки жеребых кобыл), постменопаузальный гонадотропин из гипофиза человека, содержащий ЛГ-активность - хорионический гонадотропин.
Показаниями для применения гонадотропинов у женщин является пониженное выделение их при неизмененной реакции яичников на их стимуляцию, а также при понижении реакции яичников на нормальную гонадотропную стимуляцию.
Гонадотропный гормон из сыворотки жеребых кобыл - СЖК (PMS) - по своему биологическому действию идентичен ФСГ, но обладает и слабой ЛГ-активностью. Под влиянием СЖК происходит рост фолликулов. Впервые СЖК был обнаружен Cole и Zondek. СЖК в дозе 10 000 ME в течение 10-12 дней вызывал у больных овуляцию. Считается, что действие СЖК опосредовано через гипоталамус. СЖК применяется вместе с хорионическим гонадотропином (ХГ), который по своим биологическим свойствам приближается к действию ЛГ. ХГ стимулирует интерстициальные клетки, он способен вызвать овуляцию уже созревших фолликулов.
Можно ли вызвать разрыв недоразвитого фолликула и овуляцию с помощью ХГ? Для ответа на этот вопрос можно привести наблюдения, когда больных подвергали лапаротомии после лечения ХГ, чтобы убедиться в реакции яичников на вводимый препарат. Под влиянием ХГ в яичниках происходила лютеинизация тека-ткани, возникли лютеиновые кисты, которые и явились источником образования прогестерона.
По данным О. Н. Савченко и др., введение хориогонина вызвало у больных повышение выделения прегнандиола с мочой, однако это также не являлось следствием овуляции, так как ректальная температура оставалась монофазной и не было повышения выделения эстрогенов. Авторы предполагают, что повышение выделения прегнандиола связано скорее всего с гиперплазией тека-ткани.
По-видимому, повышенное выделение прегнандиола не всегда является доказательством наличия функционирующего желтого тела, так как тека-ткани также присуща эта секреция.
Исходя из вышеприведенных наблюдений, можно сделать вывод, что ХГ самостоятельно, без предварительного применения ФСГ не может вызвать развития фолликула и овуляцию. Поэтому показаниями для назначения ХГ могут быть только легкие формы овариальной недостаточности при слабой функции желтого тела.
Мы наблюдали хороший эффект при введении ХГ на 8, 10, 12-е дни цикла в дозе 1500 ME у больных, страдающих бесплодием при недостаточной функции желтого тела. Лечение проводилось только при наличии хорошей пролиферации влагалищного эпителия в I фазу цикла. Из 18 больных, подвергавшихся лечению, у 6 наступила беременность.
Вопрос о том, как вводить ХГ - в виде разовой инъекции или на протяжении некоторого времени, пока еще недостаточно изучен.
При отсутствии овуляции следует сочетать гонадотропины с фолликулостимулирующим действием с ХГ. Сочетание СЖК и ХГ предлагается строить по принципу уменьшающихся доз СЖК и возрастающих доз ХГ: 3 дня вводится по 3000 ME СЖК+ 50 ME ХГ, затем 3 дня - 1000 ME СЖК+100 ME ХГ, затем 400 ME СЖК+ 500 ME ХГ в день.
Гонадотропный гормон HMG, выделенный из мочи женщин в менопаузе, имеет гипофизарное происхождение и обладает не только ФСГ-свойствами, но и слабой ЛГ-активностью, так как в менопаузе увеличение гонадотропинов происходит главным образом за счет увеличения ФСГ. Препарат выпускается под названием - пергонал.
Crooke и др. применяли по 800-1000 ME HMG за 8 инъекций, после чего однократно вводили большую дозу хориогонина (от 6000 до 24 000 ME). При этом у пациенток с атрофией эндометрия, гипоплазией матки и атрофическими изменениями в яичниках, при низкой экскреции гонадотропинов удалось добиться наступления беременности.
После применения пергонала и хорионического гонадотропина наступление беременности отмечают и другие авторы.
Insler и др. произвели анализ эффективности лечения HMG и ХГ у больных с низкими величинами выделения гонадотропинов с мочой и отсутствием эндогенной эстрогенной активности, а также с нормальным выделением гонадотропинов и с признаками эстрогенной активности. В первой группе дозы гонадотропинов и продолжительность лечения были значительно больше, чем во второй.
Эти данные свидетельствуют о том, что для эффективности лечения гонадотропинами имеет значение состояние фолликулярного аппарата в яичниках. Если имеется некоторое развитие фолликулов (что определяется по экскреции эстрогенов и достаточной пролиферации влагалищного эпителия), то даже небольшого количества гонадотропина может быть достаточно для созревания фолликула и овуляции.
Содержание ЛГ в препаратах HMG очень важно для овуляторной реакции яичников. При сравнении нескольких препаратов «пергонал» с разными уровнями соотношения ФСГ и ЛГ выяснилось, что препараты, различающиеся двадцатикратным диапазоном содержания ЛГ и одинаковым содержанием ФСГ, действуют неодинаково. Препараты с низким содержанием ЛГ, соотношение ФСГ и ЛГ в которых равнялось 3, были неэффективными. Вместе с тем существует определенная пороговая реакция, выше которой увеличение уровня Л Г в препарате HMG не приводит к повышению овуляции, так как препараты с высоким содержанием ЛГ, так же как и с низким, не приводят к овуляторным реакциям.
Из этого можно сделать заключение, что существует индивидуальная пороговая доза соотношений ФСГ и ЛГ, которая должна обеспечивать подготовку фолликулов к овуляции перед назначением препаратов с ЛГ-активностью.
Одним из существенных недостатков применения препаратов, содержащих HMG, является относительно высокая частота случаев многоплодной беременности и появление кистозной дегенерации яичников. Высказывалось предположение о том, что HMG вызывает гиперстимуляцию яичников, проявляющуюся в чрезмерной выработке половых стероидов. По-видимому, имеет место индивидуальная передозировка, вследствие чего происходит созревание нескольких фолликулов сразу, которые овулируют после введения ХГ. Поэтому при лечении гонадотропинами необходим контроль за уровнями экскреции эстрогенов яичниками.
Высказываются предположения о том, что содержание ЛГ в гонадотропных препаратах может играть основную роль как в появлении многоплодной беременности, так и в осложнениях типа кистозной дегенерации яичников. Поэтому схема лечения с понижением доз HMG может оказаться наиболее рациональной.
Для клинической практики (при лечении аменореи и других форм нарушений менструального цикла с отсутствием овуляции) предлагается следующая схема терапевтического применения HMG: в течение 4 дней 600 ME HMG и 100 ME ХГ в сутки, затем 400 ME HMG и 500 ME ХГ, 200 ME HMG и 1500 ME ХГ.
В литературе отмечается высокая эффективность препарата фолистиман для лечения ановуляторных циклов (препарат изготовляется из гипофизов свиней).
Фолистиман в сочетании с гонабионом (препарат с ХГ-активностью) оказался эффективным при лечении первичной аменореи. В литературе приводятся данные о том, что при применении фолистимана довольно часто наблюдается образование кист яичников, несмотря на то, что общая доза вводимых гонадотропинов оставалась относительно низкой.
В настоящее время наибольшая эффективность при лечении гонадотропинами нарушений овуляции приписывается препаратам человеческих гонадотропинов (полученных из гипофизов трупов человека), обладающих высокой ФСГ-активностью.
В ответ на лечение гонадотропинами при благоприятном действии обнаруживаются те же соотношения в экскреции гормонов, что при нормальном менструальном цикле. Максимум увеличения экскреции эстрогенов наступает через 6-7 дней после начала лечения гонадотропинами, причем введение ХГ на фоне ФСГ также повышает продукцию эстрогенов. Если дозы гонадотропинов не адекватны, возможно наступление суперовуляции (созревание многих фолликулов), что приводит к значительному увеличению выделения эстрогенов. Повышение экскреции эстрогенов более 60-70 мкг/24 ч, по мнению Carlborg и др., указывает на чрезмерную стимуляцию ФСГ и требует прекращения лечения.
Следует отметить, что гонадотропные препараты вызывают образование антител и потому не могут применяться более 3 циклов подряд.
Гипоталамо-гипофизарная система регулирует функцию яичников путем механизма обратных связей. При выпадении функции яичников как органа, образующего стероиды, в гипофизе повышается продукция гонадотропинов. Таким образом, выявляется основное противопоказание для применения гонадотропинов - повышенное выделение их гипофизом. Все остальные формы нарушения функции яичников при гипогонадотропных и нормальных уровнях выделения гонадотропинов показаны для этого вида лечения.
При нарушениях в фолликулярном аппарате яичников, при отсутствии яйцеклеток гонадотропины, в частности, ФСГ, не способны вызывать увеличение продукции эстрогенов. В климактерическом и постменопаузальном периодах отмечается понижение чувствительности к гонадотропной стимуляции. Неуспех при лечении гонадотропинами наблюдается при врожденной гипоплазии яичников. При мелкокистозной дегенерации яичников также не отмечается эффекта, хотя чувствительность к гонадотропным гормонам повышена и выражается в отеке ткани яичников, гиперемии их сосудов и гиперплазии тека-лютеиновых клеток.
Для правильного определения дозы ФСГ при лечении гонадотропинами для предотвращения осложнений рекомендуется контролировать уровень экскреции эстрогенов, выделяющихся зреющим фолликулом, либо прямым определением эстрогенов, либо используя тесты функциональной диагностики и, в частности, кольпоцитологическое исследование.