Наследственная непереносимость фруктозы, симптомы и лечение


Наследственная непереносимость фруктозы является следствием врожденного отсутствия фруктозо-1-фосфатальдолазы и, дополнительно, фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы. Происходящие вследствие этого метаболические нарушения выражаются в наличии избытка фруктозо-1-фосфата в различных тканях.

Частота. Частота данной патологии оценивается различно и составляет около 1 : 30 000. В нашей группе наблюдалось 52 ребенка с наследственной непереносимостью фруктозы. Относительно большая частота этого заболевания во Франции связана, вероятно, с тем, что многие новорожденные получают молоко с добавлением сахарозы, что способствует раннему проявлению нарушений. Возможно, что в других странах эта обменная болезнь выявляется позднее и ее последствия тотчас же сводятся к минимуму вследствие появления отвращения к сладким продуктам.

Передача. Передача осуществляется по аутосомно-рецессивному типу. Некоторые гетерозиготные дети, так же как гомозиготные, проявляют выраженное отвращение к сладким продуктам. Тем не менее заболевание у гетерозиготных детей может быть выявлено только методом дедукции, исходя из наличия в семье гомозиготных индивидуумов. При этом следует принимать во внимание, что у гетерозигот пробы с нагрузкой фруктозой или определение активности альдолазы в печени окажутся отрицательными.

Симптомы появляются, как только в питание включается сахароза и, следовательно, фруктоза. Из 52 детей с наследственной непереносимостью фруктозы 22 были госпитализированы в первые два месяца (группа I), 25 - через 3 месяца и более после введения фруктозы (группа II), тогда как 5 последних, рожденных уже после обнаружения в семье одного заболевания, с самого рождения получали диету без фруктозы (группа III).

В группе I, у детей постоянно наблюдались рвоты; анорексия была реже; ни у одного из новорожденных не развилось отвращение к сладким продуктам. После еды возникновение бледности и состояния шока наблюдалось только у 2 детей. Увеличение печени обнаруживалось постоянно, тогда как спленомегалия - только в 3 случаях. Часто имелся геморрагический синдром, спонтанный или на месте инъекций. У 3 детей с желтухой было временное и неполное обесцвечивание испражнений. У 8 новорожденных с отеками и (или) асцитом имелась наклонность к кровотечениям. Наконец, 22 ребенка были срочно госпитализированы в связи с острой печеночной недостаточностью, инфекцией, геморрагическим синдромом, состоянием шока или дегидратации.

В группе II рвота также наблюдалась постоянно; довольно часто имелось выраженное отвращение к сладким продуктам, иногда в возрасте моложе 1 года. Поэтому 2 новорожденных находились на грудном вскармливании до возраста 9 месяцев. Среди 5 детей с нарушениями после еды у одного был приступ судорог, связанный с гипогликемией.

Увеличение печени также было постоянным признаком в группе без спленомегалии. Трое детей с желтухой, а также 6 детей с отеками и (или) асцитом были в возрасте моложе 6 мес. В этой группе дети чаще госпитализировались с диагнозом гепатит, цирроз печени или задержка развития.

Лабораторные данные. Частота печеночно-клеточной недостаточности больше в группе I: синхронное снижение различных факторов протромбинового комплекса, фибриногена, реже альбуминемии; иногда наблюдался синдром внутрисосудистой коагуляции. Другие лабораторные изменения выражались в увеличении в крови билирубина, холестерина и часто умеренном увеличении трансаминаз. В обеих группах иногда выявлялась гипогликемия после приема пищи. Часто имелись признаки поражения почечных канальцев: умеренная протеинурия, сахар в моче главным образом за счет фруктозы, гипераминоацидурия, умеренный гиперхлоремический ацидоз с щелочной мочой и потерей бикарбонатов. Фруктозурия и гипераминоацидурия в группе II наблюдались реже. Наличие фруктозурии зависит от количества фруктозы, полученной в предшествующие часы. От качества питания зависит также уровень содержания в крови тирозина, фенилаланина, метионина, которые могут повышаться при значительном содержании в пище белков, что иногда создает трудности в дифференциальном диагнозе с наследственной тирозинемией.

Гистологические данные. Гистологическое исследование, которое в острой фазе обычно не может быть проведено в виду относительно большой частоты нарушений гемостаза, обнаруживает классическое сочетание стеатоза и невоспалительного портального фиброза. У маленьких новорожденных имеется, кроме того, внутридольковый фиброз. Портальный фиброз прогрессивно распространяется по мере продолжения «интоксикации» и может привести к развитию картины истинного цирроза. Может наблюдаться некроз печеночных клеток, тем более распространенный, чем ближе к острой фазе. Лобулярный фиброз часто сочетается с дезорганизацией балок и наличием псевдоацинозных образований.

Диагностические пробы. В целом картина болезни чрезвычайно вариабельная, так что у маленьких грудных детей могут предполагаться такие настолько различные заболевания, как стеноз привратника, гастроэнтерит, септицемия, врожденная афибринемия и особенно подострый гепатит. Непосредственная тяжесть наследственной непереносимости фруктозы в этот период жизни подтверждается относительно высоким числом ранее умерших в данной семье детей, имевших клиническую картину, сопоставимую с этим диагнозом. У более старших детей картина менее характерна и заставляет предполагать главным образом гепатит или цирроз печени.

Диагностические исследования в первую очередь направлены на обнаружение признаков обменного заболевания, так как при наследственной непереносимости фруктозы имеются общие симптомы с галактоземией и наследственной тирозинемией. С этой точки зрения приобретают значение возможное кровное родство родителей, случаи смерти при подобной клинической картине членов данной семьи в прошлом, контраст между гепатомегалией и тяжестью печеночно-клеточной недостаточности, сочетание с признаками поражения почечных канальцев. При менее тяжелых и менее продолжительных формах, протекающих под маской хронического заболевания печени, при гистологическом исследовании печени следует искать сочетание стеатоза и невоспалительного фиброза.

Среди метаболических заболеваний рвота является важным аргументом, указывающим на наследственную непереносимость фруктозы; отсутствие ее у ребенка, получающего пищу с сахарозой, представляет важный элемент против предположения о данном диагнозе. Появление клинических симптомов в дни после отнятия ребенка от груди также является важным диагностическим признаком. Если имеются нарушения после еды, фруктозурия, их также следует принимать во внимание. Наконец, в определенном числе наблюдений выявляется факт семейного отвращения к сладкому.

Для подтверждения диагноза важны три следующих обстоятельства.

1. Исключение потребления фруктозы влечет за собой исчезновение в течение нескольких часов рвоты и геморрагических проявлений и через несколько дней нормализацию гемостаза и исчезновение признаков поражения канальцев почек.

2. Проба с нагрузкой фруктозой вызывает гипогликемическую реакцию, очень характерную для наследственной непереносимости фруктозы. Для доказательности она не должна проводиться у ребенка, получающего фруктозу, но спустя 2-3 недели после ее исключения из питания. Принимая во внимание риск гипогликемии, условия ее проведения должны быть тщательно определены. Внутривенное введение фруктозы в дозе 0,25-0,30 г/кг в течение 2-3 минут вызывает быстрое снижение глюкозы и фосфора крови с одновременным увеличением содержания в крови фруктозы, магния и молочной кислоты. Подобный гипоглюкоземический эффект после внутривенного введения фруктозы может наблюдаться только при наследственном дефиците фруктозо-1,6-дифосфатазы.

3. Определение активности фруктозо-1-фосфатальдолазы в печени, слизистой кишечника и корковом слое почек. У 52 больных активность альдолазы по отношению к фруктозо-1-фосфату была много ниже, чем по отношению к фруктозо-1,6-дифосфату, в то время как отношение между фруктозо-1,6-дифосфатальдолазой и фруктозо-1-фосфатальдолазой было ненормально высоким.

Патофизиология. Дефицит ферментов связан со значительным уменьшением активности альдолазы В в печени, по-видимому, вследствие мутации структурного гена.

Механизм поражения печени представляется вполне аналогичным таковому при галактоземии и наследственной тирозинемии: внутригепатоцитарное накопление неметаболизируемых фруктозы и фруктозо-1-фосфата, сопровождающееся уменьшением содержания АТФ и неорганического фосфора. Происходит угнетение гликогенолиза на уровне системы фосфорилаз и, временно, неоглюкогенеза. Эти два механизма, по-видимому, могут объяснить отсутствие реакции на гипогликемию, вызванную инъекцией фруктозы, что подтверждается к тому же отсутствием подъема глюкоземии в ответ на введение глюкагона после назначения фруктозы. Однако это не объясняет тяжести гипоглюкоземии, не сопровождающейся повышением секреции инсулина, после введения фруктозы.
 
Лечение непереносимости фруктозы. Основным методом лечения является устранение из питания фруктозы и сахарозы. Наличие выраженных признаков печеночно-клеточной недостаточности может служить показанием для проведения неотложных мероприятий. Диета без фруктозы должна продолжаться неограниченное время, что у более старших детей нетрудно, учитывая относительное или абсолютное отвращение у них к сладкому. Повторное введение на этом фоне больших количеств фруктозы может вызвать те же нарушения, что и у маленьких грудных детей. Внутривенное введение растворов, содержащих фруктозу или сорбитол, должно категорически исключаться, учитывая известные случаи летальных исходов во время таких перфузии. Необходимо также постоянное назначение витамина С, поскольку он содержится главным образом в продуктах, подлежащих исключению, в особенности во фруктах.

Непосредственный прогноз на фоне лечения благоприятный. Отдаленный прогноз очень хороший, так как дети быстро восстанавливают задержку своего развития в росте и массе тела. Только увеличение печени остается в течение многих лет. Повторные гистологические исследования печени показали быстрое исчезновение внутридолькового фиброза, наблюдавшегося у маленьких грудных детей, и стабилизацию или регрессию портального фиброза. Наоборот, стеатоз остается, особенно в гепатоцитах перипортальной зоны, но становится менее диффузным. Это, по-видимому, не связано с нарушением диеты; стеатоз не исчезает при добавлении декстрина, мальтозы или глюкозы. Предварительные наблюдения позволяют думать о возможности исчезновения стеатоза у детей, находящихся на диете с нестрогим исключением фруктозы. Интересно отметить, что дети, соблюдающие диету без фруктозы, не страдают кариесом зубов, поэтому наблюдение за состоянием зубов может представлять прекрасное средство контроля лечения.

Новорожденные, принадлежащие к семье, в которой имеется наследственная непереносимость фруктозы, сразу после рождения должны быть переведены на диету без фруктозы. Их переносимость к фруктозе должна быть проверена в последующем, в возрасте трех месяцев, путем проведения пробы с нагрузкой, что позволяет решить вопрос о показаниях к продолжению диеты или ее отмене. У пяти новорожденных этой группы, не получавших никаких сладких продуктов, через несколько недель после рождения имелся все же стеатоз печени; этот факт ставит вопрос о том, не является ли фруктоза в малых количествах необходимым продуктом питания.

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Алажилль Одьевр

Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: