Кортикотропин и кортикостероиды, влияние на иммунитет
Глюкокортикоиды составляют, как известно, одну из основных групп иммуносупрессоров клеточного и гуморального иммунитета с довольно глубоко изученным механизмом этого эффекта. Однако не подлежит сомнению, что некоторый оптимальный уровень глюкокортикоидов совершенно необходим для нормального протекания иммунологических процессов. Ambrose в культуре ткани лимфатических узлов продемонстрировал зависимое от концентрации стимулирующее и угнетающее влияние гидрокортизона на продукцию антител. Стимулирующий антителообразование эффект глюкокортикоидов проявляется значительно сильнее в отношении лимфоцитов, стимулированных растительным митогеном. Вторичный иммунный ответ в отсутствие глюкокортикоидов вообще не формируется. По-видимому, наличие гормонов обязательно только в индуктивной фазе иммунного ответа. Полагают, что в противоположность специфической стадии иммунного ответа поликлональная активация резистентна к глюкокортикоидам.
Небольшие дозы глюкокортикоидов приводят к повышению антителопродукции и in vivo. Для кроликов такая доза составила 3-5 мг/кг. Гидрокортизон при длительном введении в дозе 0,1 мг на мышь, снижая уровень эндогенных кортикостероидов, стимулировал пролиферацию стволовых кроветворных клеток костного мозга. Авторы предполагают, что такая ситуация связана с возросшим "запросом" на пролиферацию стволовых кроветворных клеток в связи с увеличивающейся в эти сроки миграцией.
Как и в отношении иммунопоэза, малые дозы глюкокортикоидов способны усиливать фагоцитоз. В опытах J. F. Snell гидрокортизон и кортизон стимулировали активность макрофагальной системы у мышей (по тесту клиренса крови от коллоидального меченого фосфата хрома) в дозе, не превышающей 5 мг/кг, а большие дозы приводили к противоположному эффекту. Важно, что макрофаги, активированные in vitro глюкокортикоидами или ЛПС в физиологически низкой концентрации, более устойчивы к депрессивному действию этих гормонов. Функция и число макрофагов регулируются гормонами, но и макрофаги участвуют в регуляции уровня гормонов в организме. В звездчатых ретикулоэндотелиоцитах происходит первый этап инактивации кортикостероидов - восстановление С-двойной связи кольца под воздействие А4-3-кетостероиддегидрогеназы с образованием неактивного дегидросоединения. Стимуляция макрофагальной системы зимозаном приводит к повышению активности этого фермента и снижению уровня свободных кортикостероидов в плазме крови. Принципиально возможна коррекция гормонального статуса изменением функции макрофагов.
Относительно невысокие дозы глюкокортикоидов стимулируют нейтрофильный фагоцитоз. Из работы X. Б. Абеуева следует, что введение крысам преднизолона в дозе 2 мг и гидрокортизона в дозе 5 мг на 100 г массы увеличивает переваривающую способность нейтрофилов на 5-10-е сутки применения при одновременном снижении их поглотительной активности. Стимуляция переваривающей способности нейтрофилов происходит параллельно повышению в лейкоцитах уровня щелочной фосфатазы и лизоцима (при этом содержание лизоцима в плазме крови уменьшается) и снижению концентрации гликогена. Аналогичные изменения количества гликогена и щелочной фосфатазы в плазме зарегистрированы ранее К. П. Заком.
Угнетение поглотительной функции, возможно, обусловлено ослаблением опсонизирующих свойств сыворотки в связи с торможением антителообразования, которое угнетается при использовании примерно таких доз. В ходе лечения больных хроническими заболеваниями печени (цирроз печени) преднизолоном Л. Я. Эберт и С. И. Марачев отметили повышение фагоцитарной и лизосомной активности моноцитов, что коррелировало со степенью угнетения патологического процесса. Объяснение механизма иммуностимулирующего действия малых доз (невысокой концентрации) глюкокортикоидов, как и необходимость их присутствия для реализации иммунного ответа, не имеет строгих экспериментальных аргументаций. Вероятно, что глюкокортикоиды обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-клеток, а также регуляцию иммунного ответа путем постоянного обновления клеток в лимфоидной ткани.
Значительный интерес представляют данные В. В. Адлера о двухфазном характере действия синтетического глюкокортикоидного препарата дексаметазона на иммунохимию лимфоидной ткани. Через 6 ч инкубации лимфоцитов периферической крови человека с дексаметазоном обнаружено усиление синтеза РНК в клетках, которое продолжается 24 ч и затем сменяется его угнетением. Двухфазность в действии стероида наблюдается и в реакции розеткообразования. L. Brighenti и A. Gioelli показали, что в определенной дозе кортизон вызывает повышенное включение аминокислот в белки тимо- и спленоцитов иммунизированных животных.
По мнению С. Т. Ambrose, представившего основные доказательства важности определенного уровня кортикостероидов для обеспечения полноценного иммунного ответа, глюкокортикоиды выполняют пермиссивную функцию путем повышения доступности ДНК клетки для различного рода воздействий. Отсутствие в опытах in vivo прямой корреляции между интенсивностью иммунного ответа и степенью сдвига концентрации кортикостероидов в ответ на антигенный стимул Э. К Шхинек и В. Д. Бирюкова трактуют как свидетельство именно пермиссивной роли гормональных изменений. Пермиссивное действие глюкокортикоидов может проявляться, в частности, и в отношении нейромедиаторов.
Хотя взаимоотношение кортикостероидов с циклическими нуклеотидами изучено плохо, угнетение активности фосфодиэстеразы 3,5-АМФ в лимфоцитах человека гидрокортизоном в физиологической или фармакологической концентрации, обнаруженное в опытах N. Lavin, позволяет предположить участие в реализации иммунотропных эффектов глюкокортикоидов цАМФ-зависимых механизмов. Не ясно также, в какой связи с иммуностимулирующим действием могут состоять конформационные изменения и изменения проницаемости биологических мембран при воздействии глюкокортикоидов.
Исходя из современной концепции о гетерогенности популяции лимфоцитов, одним из возможных путей активации образования антител глюкокортикоидами можно считать их способность подавлять клетки-супрессоры, контролирующие деятельность В-лимфоцитов - предшественников клеток, продуцирующих антитела. В. F. Haynes и A. S. Fauci при исследовании in vitro образования АОК против ЭБ лимфоцитами крови человека описали отмену гидрокортизоном действия естественных клеток-супрессоров и их индукцию КонА (но не активность уже индуцированных) клеток-супрессоров.
По мнению G. J. Finlay, наблюдавшего под влиянием гидрокортизона (в концентрации 1 мкг/мл) увеличение числа АОК в культуре лимфоцитов миндалин человека, инкубированной с ЭБ и митогеном лаконокса, иммуностимулирующий эффект гормона также определяется подавлением клеток-супрессоров. Поскольку угнетение фосфодиастеразы глюкокортикоидами должно вести к накоплению цАМФ и, следовательно, к ослаблению проявления иммунокомпетентности лимфоцитов, то остается допустить, что их более высокая чувствительность к цАМФ опосредована скорее воздействием супрессорных клеток, чем предшественников АОК.
Во всяком случае, предшественники клеток-супрессоров обнаруживают высокую чувствительность к действию гидрокортизона, значительно большую, например, чем предшественники цитотоксических лимфоцитов.
Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец
Небольшие дозы глюкокортикоидов приводят к повышению антителопродукции и in vivo. Для кроликов такая доза составила 3-5 мг/кг. Гидрокортизон при длительном введении в дозе 0,1 мг на мышь, снижая уровень эндогенных кортикостероидов, стимулировал пролиферацию стволовых кроветворных клеток костного мозга. Авторы предполагают, что такая ситуация связана с возросшим "запросом" на пролиферацию стволовых кроветворных клеток в связи с увеличивающейся в эти сроки миграцией.
Как и в отношении иммунопоэза, малые дозы глюкокортикоидов способны усиливать фагоцитоз. В опытах J. F. Snell гидрокортизон и кортизон стимулировали активность макрофагальной системы у мышей (по тесту клиренса крови от коллоидального меченого фосфата хрома) в дозе, не превышающей 5 мг/кг, а большие дозы приводили к противоположному эффекту. Важно, что макрофаги, активированные in vitro глюкокортикоидами или ЛПС в физиологически низкой концентрации, более устойчивы к депрессивному действию этих гормонов. Функция и число макрофагов регулируются гормонами, но и макрофаги участвуют в регуляции уровня гормонов в организме. В звездчатых ретикулоэндотелиоцитах происходит первый этап инактивации кортикостероидов - восстановление С-двойной связи кольца под воздействие А4-3-кетостероиддегидрогеназы с образованием неактивного дегидросоединения. Стимуляция макрофагальной системы зимозаном приводит к повышению активности этого фермента и снижению уровня свободных кортикостероидов в плазме крови. Принципиально возможна коррекция гормонального статуса изменением функции макрофагов.
Относительно невысокие дозы глюкокортикоидов стимулируют нейтрофильный фагоцитоз. Из работы X. Б. Абеуева следует, что введение крысам преднизолона в дозе 2 мг и гидрокортизона в дозе 5 мг на 100 г массы увеличивает переваривающую способность нейтрофилов на 5-10-е сутки применения при одновременном снижении их поглотительной активности. Стимуляция переваривающей способности нейтрофилов происходит параллельно повышению в лейкоцитах уровня щелочной фосфатазы и лизоцима (при этом содержание лизоцима в плазме крови уменьшается) и снижению концентрации гликогена. Аналогичные изменения количества гликогена и щелочной фосфатазы в плазме зарегистрированы ранее К. П. Заком.
Угнетение поглотительной функции, возможно, обусловлено ослаблением опсонизирующих свойств сыворотки в связи с торможением антителообразования, которое угнетается при использовании примерно таких доз. В ходе лечения больных хроническими заболеваниями печени (цирроз печени) преднизолоном Л. Я. Эберт и С. И. Марачев отметили повышение фагоцитарной и лизосомной активности моноцитов, что коррелировало со степенью угнетения патологического процесса. Объяснение механизма иммуностимулирующего действия малых доз (невысокой концентрации) глюкокортикоидов, как и необходимость их присутствия для реализации иммунного ответа, не имеет строгих экспериментальных аргументаций. Вероятно, что глюкокортикоиды обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В-клеток, а также регуляцию иммунного ответа путем постоянного обновления клеток в лимфоидной ткани.
Значительный интерес представляют данные В. В. Адлера о двухфазном характере действия синтетического глюкокортикоидного препарата дексаметазона на иммунохимию лимфоидной ткани. Через 6 ч инкубации лимфоцитов периферической крови человека с дексаметазоном обнаружено усиление синтеза РНК в клетках, которое продолжается 24 ч и затем сменяется его угнетением. Двухфазность в действии стероида наблюдается и в реакции розеткообразования. L. Brighenti и A. Gioelli показали, что в определенной дозе кортизон вызывает повышенное включение аминокислот в белки тимо- и спленоцитов иммунизированных животных.
По мнению С. Т. Ambrose, представившего основные доказательства важности определенного уровня кортикостероидов для обеспечения полноценного иммунного ответа, глюкокортикоиды выполняют пермиссивную функцию путем повышения доступности ДНК клетки для различного рода воздействий. Отсутствие в опытах in vivo прямой корреляции между интенсивностью иммунного ответа и степенью сдвига концентрации кортикостероидов в ответ на антигенный стимул Э. К Шхинек и В. Д. Бирюкова трактуют как свидетельство именно пермиссивной роли гормональных изменений. Пермиссивное действие глюкокортикоидов может проявляться, в частности, и в отношении нейромедиаторов.
Хотя взаимоотношение кортикостероидов с циклическими нуклеотидами изучено плохо, угнетение активности фосфодиэстеразы 3,5-АМФ в лимфоцитах человека гидрокортизоном в физиологической или фармакологической концентрации, обнаруженное в опытах N. Lavin, позволяет предположить участие в реализации иммунотропных эффектов глюкокортикоидов цАМФ-зависимых механизмов. Не ясно также, в какой связи с иммуностимулирующим действием могут состоять конформационные изменения и изменения проницаемости биологических мембран при воздействии глюкокортикоидов.
Исходя из современной концепции о гетерогенности популяции лимфоцитов, одним из возможных путей активации образования антител глюкокортикоидами можно считать их способность подавлять клетки-супрессоры, контролирующие деятельность В-лимфоцитов - предшественников клеток, продуцирующих антитела. В. F. Haynes и A. S. Fauci при исследовании in vitro образования АОК против ЭБ лимфоцитами крови человека описали отмену гидрокортизоном действия естественных клеток-супрессоров и их индукцию КонА (но не активность уже индуцированных) клеток-супрессоров.
По мнению G. J. Finlay, наблюдавшего под влиянием гидрокортизона (в концентрации 1 мкг/мл) увеличение числа АОК в культуре лимфоцитов миндалин человека, инкубированной с ЭБ и митогеном лаконокса, иммуностимулирующий эффект гормона также определяется подавлением клеток-супрессоров. Поскольку угнетение фосфодиастеразы глюкокортикоидами должно вести к накоплению цАМФ и, следовательно, к ослаблению проявления иммунокомпетентности лимфоцитов, то остается допустить, что их более высокая чувствительность к цАМФ опосредована скорее воздействием супрессорных клеток, чем предшественников АОК.
Во всяком случае, предшественники клеток-супрессоров обнаруживают высокую чувствительность к действию гидрокортизона, значительно большую, например, чем предшественники цитотоксических лимфоцитов.
Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец