Производные пиримидина и пурина, влияние на иммунитет

По данным, полученным в нашей лаборатории Г. В. Ковановым, метилурацил повышает выживаемость мышей и увеличивает продолжительность их жизни при протейной и стафилококковой инфекции, даже на фоне острого и хронического утомления, котором значительно снижает резистентность животных.

В противоположность данным Г. В. Кованова ряд авторов отмечают неэффективность применения пиримидинов без антибактериальных средств а в ряде случаев и ухудшение течения инфекционного процесса. Подобные результаты при некоторых экспериментальных инфекциях получены и нами, когда мы применяли пиримидины после заражения. В этом случае проявлялась их способность положительно влиять не на иммунобиологические свойства организма, а на жизнедеятельность микроорганизмов.

Еще в 1957 г. Н. S. Pileston обнаружил, что при добавлении в культуру урацила, тимина или цитозина восстанавливается способность к делению и размножению клеток Streptococcus faecalis, утраченная ими после массивного ультрафиолетового облучения. Однако имеются данные об отсутствии влияния пиримидинов на рост микроорганизмов, в частности стафилококков, о задержке метилурацилом и пентоксилом роста кишечной палочки и стафилококка и т. п.

Это противоречие, видимо, связано с различием в дозе (концентрации) применяемых препаратов. Так, О. В. Бухарин указывает на то, что пентоксил и метацил в малых дозах стимулируют рост и размножение некоторых бактерий кокковой группы, а в больших вызывают противоположный эффект. Мы полагаем, что пиримидины в малых дозах должны способствовать росту бактерий вследствие стимуляции синтеза белка и нуклеиновых кислот.

Поскольку пиримидиновые препараты гомологичны нуклеотидным компонентам ДНК и РНК, интерпретации их влияния на течение инфекции целесообразно привлечь гипотезу В. М. Земскова о роли нуклеиновых кислот в инфекции и иммунитете. Согласно этой гипотезе, при введении в организм препаратов РНК одновременно с возбудителем его клетки, как наиболее быстро размножающиеся, используют препараты для своего роста, а клеткам организма их не хватает.

Вследствие размножения микроорганизмов, селекции их вирулентных клонов или спонтанно образовавшихся мутантов с повышенной вирулентностью происходит утяжеление инфекции. Поэтому при лечении пиримидинами уже возникшей инфекции их сочетание с антибиотиками обязательно. Предварительное (до заражения) введение нуклеотидных препаратов способно за счет мобилизации защитных механизмов предупредить инфекцию.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о повышении под влиянием производных пиримидина эффективности химиотерапии различных заболеваний. И. К. Черненький на модели экспериментального сепсиса, вызванного пневмококком, впервые показал, что пентоксил и метацил значительно повышают продолжительность жизни животных при лечении их сульфадиазином. Повышение под влиянием пиримидинов (метилурацил, цитозин, пентоксил и 1,3,4-триметилурацил в дозе 100 мг/кг) эффективности антибиотикотерапии пневмококковой инфекции у мышей наблюдали И. Ю. Токарев и А. Ф. Лалэко. Применение комбинации метилурацила и антибиотиков уменьшает обсеменение различных органов при экспериментальной коли-инфекции.

В опытах Т. Г. Старковой метилурацил повышал резистентность животных к экспериментальной инфекции в 5-7 раз и увеличивал напряженность их поствакцинального иммунитета в 3-6 раз.

Метилурацил и оротат калия при профилактическом и лечебном применении (совместно с антибиотиками) предотвращают у кроликов развитие септицемии при экспериментальной послеродовой стафилококковой инфекции.

Следует подчеркнуть, что при сочетании с антибиотиками не все производные пиримидина одинаково активны. Кроме того, имеет значение и доза препарата. Так, пентоксил в дозе 20 мг/кг в течение 10 дней не повышал эффективности лечения мышей фуразолидоном и левомицетином при острой сальмонеллезной инфекции.

А. Я. Эберт, воспроизводя у кроликов модель экспериментальной пневмонии на фоне лучевой болезни, показал, что пентоксил значительно повышает эффективность норсульфазола. Гидрокортизон, введенный мышам в количестве 1,5 мг, лишает организм естественной невосприимчивости к авирулентному штамму J. pestis, а предварительное введение пентоксила в дозе 100 мг/кг в течение 5 суток увеличивает резистентность мышей к этому возбудителю в 13 раз. Как видно, способность пиримидинов повышать эффективность антибиотикотерапии проявляется особенно в тех случаях, когда защитные силы организма ослаблены.

По данным нашей лаборатории, пиримидиновые нуклеотиды повышают эффективность антибиотикотерапии на фоне угнетения резистентности к инфекции гидрокортизоном, преднизолоном, левомицетином, ионизирующим излучением или мышечным утомлением.

При угнетении резистентности гидрокортизоном С. М. Рассудов также наблюдал, что пентоксил повышает выживаемость животных при заражении их J. pestis.

Данные, полученные в эксперименте, нашли подтверждение в клинике. Многими авторами отмечена целесообразность включения пиримидиновых производных в комплексную терапию туберкулеза, хронической пневмонии, лепры, рожи, ожоговой болезни. Включение метацила и пентоксила в терапию брюшного тифа, хронической рецидивирующей дизентерии и дифтерии приводит к быстрому исчезновению интоксикации, снижению количества осложнений, уверенному нарастанию иммунологических показателей.

М. В. Скачков установил, что включение метилурацила или пентоксила в комплексное лечение дезинтерии способствует нормализации показателей естественной резистентности (БАС, комплемент, лизоцим, р-лизин сыворотки, фагоцитарная активность). Аналогичные данные получены С. М. Рассудовым при применении пентоксила, а О. В. Бухариным и А. Н. Волковым - метилурацила или пентоксила. По данным Г. Ш. Баскаичиладзе, метацил повышает эффективность лечения эритромицином сепсиса у детей.

Иммуностимуляторами также являются ряд производных пурина: мерадин-(8-меркаитоаденин), изоприназин, 9-метиладенин и др.

Изоприназин является одним из иммуностимуляторов, который следует отнести, как и левамизол, к иммуномодуляторам. Препарат обладает большой широтой терапевтического воздействия. Он изменяет иммунологическую реакцию на разных стадиях: стимулирует активность макрофагов, усиливает пролиферацию и цитотоксическую активность лимфоцитов, увеличивает число Е-РОК и интенсивность фагоцитоза. По данным J. Corberand, изоприназин не оказывает влияния на функции нормальных полиморфноядерных лейкоцитов человека in vitro (их хемотаксис, прилипание, фагоцитоз,- восстановление нитросинего тетразолия и кандидацидную активность). Изоприназин увеличивает число АОК, если вводится внутрь в день иммунизации или на следующий день, но не предварительно.

Этот препарат успешно испытан при лечении разных форм вирусных энцефалитов и некоторых других вирусных заболеваний, так как он усиливает противовирусное действие интерферона, но не индуцирует его синтез.

Некоторые производные пурина повышают резистентность организма к вирусам, усиливая выработку клетками интерферона. Так, 8-меркаптоаденин (мерадин) повышает в 5-8 раз выработку интерферона в ответ на индукцию его синтеза вирусом болезни Ньюкасла. А. И. Колосов обнаружил противовирусную активность (саркома Рауса, паротит, осповакцина) в культуре куриных эмбриональных клеток у 9-метиладенина.

Стимулируют иммунобиологическую реактивность кроликов и крыс динатриевые соли АТФ и АМФ, повышающие комплементарную и бактерицидную активность сыворотки крови, уровень лизоцима, интенсивность фагоцитоза. Иммуностимулирующей активностью обладают и другие соединения, близкие по структуре к описанным выше. Так, гипоксантин и тимидин устраняют супрессию клеточно-опосредованного иммунного ответа, индуцированного in vitro метотрексатом. Тимидин снижает также летальный эффект 5-фторурацила и предотвращает в культуре индуцируемую фторурацилом кумуляцию лимфоидных клеток в S-фазе.

Страница 4 - 4 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец