Средства нейромедиаторного действия, влияние на иммунитет
Участие b-адреномиметиков особенно велико в начальные этапы индуктивной фазы иммунопоэза. В опытах на мышах и в культуре клеток селезенки цАМФ или препараты, повышающие его концентрацию, в первые 12 ч после антигенного стимула увеличивают число АОК. В конце индуктивной фазы эффект нивелируется или сменяется на противоположный. Предполагается, что если указанные препараты включаются в фазу повышения уровня цАМФ в клетке, то этим достигается иммуностимулирующий эффект, а при условии включения их в фазу снижения уровня цАМФ эффект воздействия будет противоположным. Именно фазовым характером процесса объясняется активация стимуляторами цАМФ иммунного ответа в период его индукции, т. е. в первые 12-24 ч.
В. М. Новикова и В. А. Козлов при введении мышам цАМФ наблюдали сдвиг пика иммунного ответа (число АОК в селезенке у животных, иммунизированных ЭБ) в период с 4-го на 5-й день, причину которого авторы объясняют торможением пролиферации лимфоцитов. Повышение иммунного ответа при введении цАМФ авторы считают следствием увеличения фосфотрансферазной активности цАМФ-зависимой протеинкиназы в иммунокомпетентных клетках, которое приводит к стимуляции этих клеток, а возможно, и к увеличению их числа.
Пока почти ничего не известно о том, в каких именно участках лимфоцита и как изменяется уровень циклических нуклеотидов под воздействием разных стимулов. Следует подчеркнуть, что интенсификации иммунного ответа способствует лишь физиологическая концентрация цАМФ, а чрезмерно высокая ответ подавляет.
Эффект опосредуется через 6-адренорецепторы, так как предупреждается преинкубацией с пропранололом в концентрации 10-4М. Угнетение Т-супрессоров и стимуляция кооперативных процессов также могут давать иммунотропный эффект. По мнению R. Bosing-Schneider, ингибиторный эффект больших концентраций цАМФ реализуется через кооперативные процессы.
Исходный уровень АОК, тестируемый в эксперименте на контрольных животных, тоже имеет значение для проявления эффекта иммуномодуляции. Идентичность иммуностимулирующего эффекта норадреналина и а-адренолитиков П. П. Денисенко и Р. П. Чередниченко объясняют компенсаторным возрастанием активности холинореактивных систем при блокаде а-адренореактивных, т. е. увеличением уровня цГМФ вследствие блокады а-адренорецепторов. Но с таких позиций трудно объяснить механизм действия норадреналина.
Хотя вопрос о взаимодействии а-систем с циклическими нуклеотидами не совсем ясен, имеются указания на то, что а-адренергические амины повышают уровень цГМФ в лимфоидных клетках.
По-видимому, при этом происходит не столько подъем внутриклеточного уровня цГМФ, сколько увеличение отношения цГМФ: цАМФ за счет того, что стимуляция а-адренорецепторов вызывает угнетение аденилатциклазы и, следовательно, уменьшение синтеза цАМФ. Этим можно объяснить и стимулирующее действие норадреналина.
Для а-адренолитиков же типично подавление антителогенеза и цитоксического действия Т-лимфоцитов. Применение фентоламина уменьшает у кроликов титр противострептококковых антител и сопротивляемость к стрептококковой инфекции. Для дальнейшего изучения перспективным препаратом является пирроксан, введение которого мышам приводит к лимфоцитотоксическому эффекту, сопровождающемуся в отличие от действия другого а-адренолитика бутораксана стимуляцией пролиферации стволовых клеток; in vitro же пирроксан вызывает противоположный (митостатический) эффект. Известно также, что а-адренолитики блокируют ответ лимфоцитов на ФГА.
Небольшое увеличение продукции антител фентоламином в опытах П. П. Денисенко и П. Р. Чередниченко, по-видимому, можно считать следствием угнетения Т-супрессоров за счет уменьшения в них отношения цГМФ : цАМФ, наступающего при блокаде а-систем. Косвенным подтверждением такого предположения служит стойкое снижение числа Т-лимфоцитов (по тесту розеткообразования) под воздействием а-адренолитиков и В-адреномиметиков. Напротив, а-адреномиметики либо увеличивают число Т-клеток подобно М-холиномиметикам, либо не изменяют его. Увеличение а-адреномиметиками и уменьшение В-адреномиметиками и теофиллином числа Т-лимфоцитов происходит за счет Т-клеток, несущих рецепторы только для IgM, а не для IgG и IgA. Именно с Т-субпопуляцией лимфоцитов связывают основные иммуномодулирующие эффекты циклических нуклеотидов. Норадреналин цитотоксичность Т-лимфоцитов не увеличивает, а стимулирует митогенез стволовых клеток. Метаболизм клеток селезенки и вилочковой железы интактных и иммунных животных под влиянием норадреналина и а-адреноблокаторов изменяется по-разному. Стимулирующий эффект норадреналина количественно невелик, а в опытах Н. О. Besedowsky он даже угнетал иммунный ответ на ЭБ, что может быть связано с активацией Т-супрессоров.
Стимуляция иммунного ответа наблюдается и при возбуждении дофаминергических структур, чему препятствует угнетение дофаминорецепторов галоперидолом. Такое действие апоморфина предотвращается тимэктомией, что свидетельствует об участии вилочковой железы в реализации влияния активированных дофаминергических структур на иммунный ответ. Заслуживает внимания способность стимулятора рефепторов L-ДОФА вызывать некоторую регрессию спонтанной карциномы у мышей СЗН (20.%). Величина полной регрессии возрастала до 67% при сочетании L-ДОФА с Т-фактором и вакциной кори.
Адренергические агенты способны модулировать иммунный статус организма не только изменением функциональных свойств иммунокомпетентных клеток, но и влиянием на их миграцию. После введения адреналина количество лимфоцитов в селезенке и вилочковой железе уменьшается, а в костном мозге увеличивается. В селезенке этот эффект реализуется через а-системы и предупреждается дигидроэрготамином. Быстрая и сильная миграция лимфоцитов из селезенки может привести к резкому лимфоцитозу, чему, по-видимому, способствует наблюдаемое при В-адренергической стимуляции снижение миграции лимфоцитов из крови в лимфатические узлы.
Страница 4 - 4 из 6
Начало | Пред. | 2 3 4 5 6 | След. | Конец