Лимфопоэз в тимусе
У большинства животных первый развивающийся лимфоидный орган - тимус. Эпителиальный рудимент этого органа у человека впервые появляется на 6-й неделе внутриутробного развития, а на 9-10-й неделе в его строме обнаруживаются первые лимфоидные клетки с широкой базофильной цитоплазмой и четкими ядрышками в ядре. На куриных эмбрионах с помощью хромосомного анализа было показано, что лимфоидные клетки-предшественники из желточного мешка населяют тимусный рудимент на ранней стадии эмбрионального развития. Между тем есть сторонники теории эндогенного происхождения первичной генерации лимфоцитов тимуса. Наибольшее экспериментальное подтверждение получает выдвинутая в середине 60-х годов концепция Мура и Оуэна о развитии этих клеток из мигрировавших предшественников желточного мешка и эмбриональной печени.
Первичные лимфоидные органы (тимус у всех позвоночных и фабрициева сумка у птиц) в отличие от вторичных лимфоидных образований (лимфатических узлов, селезенки, внутриорганных лимфоидных скоплений) не участвуют непосредственно в иммунологических реакциях; активный ответ с образованием пиронинофильных клеток и терминальных центров не свойственен им даже после интенсивной антигенной стимуляции. Тем не менее эти органы являются жизненно важными для развития иммунологической компетентности организма. Их роль особенно велика в раннем онтогенезе и в особенности в эмбриогенезе, о чем свидетельствуют глубокие нарушения иммунологической системы, наступающие у животных после неонатальной тимэктомии и бурсэктомии. Первичные лимфоидные органы предопределяют тип дифференцировки лимфоидных клеток: лимфоциты, находящиеся под влиянием тимуса (Т-лимфоциты), участвуют в иммунных реакциях клеточного типа - гиперчувствительности замедленного типа и трансплантационном иммунитете, тогда как клетки, находящиеся под влиянием фабрициевой сумки (или ее аналогов у млекопитающих), способны вырабатывать иммуноглобулины и гуморальные антитела. У млекопитающих не найдена система, аналогичная фабрициевой сумке птиц и контролирующая дифференцировку клеток, образующих иммуноглобулины - В-лимфоцитов. В настоящее время обсуждается возможная роль костного мозга и эмбриональной печени в процессе развития В-клеток у млекопитающих.
Процесс клеточной дифференцировки в тимусе приводит к развитию иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Непосредственно на тимоцитах мышиных эмбрионов была прослежена последовательность формирования в эмбриогенезе специфических для Т-клеточной популяции черт - свойственных ей антигенов, реактивности в отношении различных митогенов. Известно и время, необходимое для созревания стволовых клеток до иммунокомпетентных Т-лимфоцитов,- около 10 дней. Однако вопрос о том, какие факторы обусловливают дифференцировку лимфоцитов в тимусе, до конца не выяснен.
Отличительной чертой фетального тимуса, как показали Nossal и Weissman, является высокая скорость выселения из него лимфоцитов, что соответствует активной, колонизирующей роли этого органа в раннем онтогенезе животных. Полагают, что в процесс миграции вовлекаются в основном иммунологически компетентные лимфоциты, так как эмбриональный тимус после культивирования в замкнутой системе содержит больше клеток, способных давать реакцию «трансплантат против хозяина», чем тот же тимус in vivo.
Таким образом, высокая пролиферативная активность, характерная для лимфоцитов коркового слоя тимуса, уравновешивается в период раннего онтогенеза не только интенсивной гибелью клеток, но и их выселением.
Необходимо отметить, что роль тимуса особенно велика в период развития животного до периферизации лимфопоэза. Поэтому тимэктомия имеет грозные последствия лишь тогда, когда она осуществляется до инициации лимфопоэза в периферических лимфоидных органах.
Dwyer и Mackey обнаружили относительно высокое содержание антигенсвязывающих лимфоцитов в тимусе человеческого плода; в последующие периоды онтогенеза число этих клеток резко снижается (что может стать причиной развития ревматизма в младенческом возрасте). Аналогичные данные получены и на фетальном тимусе различных экспериментальных животных. Авторы полагают, что снижение числа антигенсвязывающих клеток происходит за счет элиминации клонов лимфоцитов, агрессивных в отношении антигенов собственных тканей организма. Не исключено регуляторное участие эмбрионального тимуса в процессе предотвращения аутоиммунных реакций организма.
Активная роль тимуса в эмбриогенезе непосредственно связана с быстрым структурным и функциональным становлением этого органа. Так, по данным Кау с соавторами, способность тимоцитов человеческого эмбриона отвечать на ФГА развивается на 14-16-й неделе внутриутробного развития, по данным Stites с соавторами - еще ранее - на 10-й неделе. На ранних этапах эмбриогенеза показатель реактивности тимоцитов на ФГА достаточно высок и приближается к показателю бластной трансформации лимфоцитов крови эмбриона. В последующие сроки число ФГА-реактивных клеток в тимусе снижается, и после 20-й недели развития тимоциты плода в основном ареактивны к ФГА и неотличимы от тимоцитов ребенка по данному функциональному тесту.
Уже на 16-й неделе внутриутробного развития человека в тимусе хорошо различимы корковый и мозговой слои, появляются первые тельца Гассаля. По своей структурной композиции, соотношению малых и средних лимфоцитов, уровню включения меченого тритием тимидина тимус человеческого плода, начиная с 20-й недели внутриутробного развития, сходен с тимусом ребенка.
Выраженность органотипических свойств популяции лимфоцитов тимуса к 20-й неделе внутриутробного развития человека находит свое отражение в своеобразии цитохимических параметров тимоцитов. Наиболее характерной цитохимической чертой лимфоцитов тимуса является диссоциация активности катаболичееких и анаболических ферментов в клетке. Высокий уровень кислой фосфатазы наблюдался нами на фоне низких значений активности окислительно-восстановительных ферментов. По-видимому, высокая активность кислой фосфатазы характерна не только для лимфоцитов тимуса, а свойственна всей Т-клеточной популяции лимфоцитов, так как в Т-розеткообразующих клетках периферической крови активность фермента выше, чем в В-лимфоцитах.
Первичные лимфоидные органы (тимус у всех позвоночных и фабрициева сумка у птиц) в отличие от вторичных лимфоидных образований (лимфатических узлов, селезенки, внутриорганных лимфоидных скоплений) не участвуют непосредственно в иммунологических реакциях; активный ответ с образованием пиронинофильных клеток и терминальных центров не свойственен им даже после интенсивной антигенной стимуляции. Тем не менее эти органы являются жизненно важными для развития иммунологической компетентности организма. Их роль особенно велика в раннем онтогенезе и в особенности в эмбриогенезе, о чем свидетельствуют глубокие нарушения иммунологической системы, наступающие у животных после неонатальной тимэктомии и бурсэктомии. Первичные лимфоидные органы предопределяют тип дифференцировки лимфоидных клеток: лимфоциты, находящиеся под влиянием тимуса (Т-лимфоциты), участвуют в иммунных реакциях клеточного типа - гиперчувствительности замедленного типа и трансплантационном иммунитете, тогда как клетки, находящиеся под влиянием фабрициевой сумки (или ее аналогов у млекопитающих), способны вырабатывать иммуноглобулины и гуморальные антитела. У млекопитающих не найдена система, аналогичная фабрициевой сумке птиц и контролирующая дифференцировку клеток, образующих иммуноглобулины - В-лимфоцитов. В настоящее время обсуждается возможная роль костного мозга и эмбриональной печени в процессе развития В-клеток у млекопитающих.
Процесс клеточной дифференцировки в тимусе приводит к развитию иммунокомпетентных Т-лимфоцитов. Непосредственно на тимоцитах мышиных эмбрионов была прослежена последовательность формирования в эмбриогенезе специфических для Т-клеточной популяции черт - свойственных ей антигенов, реактивности в отношении различных митогенов. Известно и время, необходимое для созревания стволовых клеток до иммунокомпетентных Т-лимфоцитов,- около 10 дней. Однако вопрос о том, какие факторы обусловливают дифференцировку лимфоцитов в тимусе, до конца не выяснен.
Отличительной чертой фетального тимуса, как показали Nossal и Weissman, является высокая скорость выселения из него лимфоцитов, что соответствует активной, колонизирующей роли этого органа в раннем онтогенезе животных. Полагают, что в процесс миграции вовлекаются в основном иммунологически компетентные лимфоциты, так как эмбриональный тимус после культивирования в замкнутой системе содержит больше клеток, способных давать реакцию «трансплантат против хозяина», чем тот же тимус in vivo.
Таким образом, высокая пролиферативная активность, характерная для лимфоцитов коркового слоя тимуса, уравновешивается в период раннего онтогенеза не только интенсивной гибелью клеток, но и их выселением.
Необходимо отметить, что роль тимуса особенно велика в период развития животного до периферизации лимфопоэза. Поэтому тимэктомия имеет грозные последствия лишь тогда, когда она осуществляется до инициации лимфопоэза в периферических лимфоидных органах.
Dwyer и Mackey обнаружили относительно высокое содержание антигенсвязывающих лимфоцитов в тимусе человеческого плода; в последующие периоды онтогенеза число этих клеток резко снижается (что может стать причиной развития ревматизма в младенческом возрасте). Аналогичные данные получены и на фетальном тимусе различных экспериментальных животных. Авторы полагают, что снижение числа антигенсвязывающих клеток происходит за счет элиминации клонов лимфоцитов, агрессивных в отношении антигенов собственных тканей организма. Не исключено регуляторное участие эмбрионального тимуса в процессе предотвращения аутоиммунных реакций организма.
Активная роль тимуса в эмбриогенезе непосредственно связана с быстрым структурным и функциональным становлением этого органа. Так, по данным Кау с соавторами, способность тимоцитов человеческого эмбриона отвечать на ФГА развивается на 14-16-й неделе внутриутробного развития, по данным Stites с соавторами - еще ранее - на 10-й неделе. На ранних этапах эмбриогенеза показатель реактивности тимоцитов на ФГА достаточно высок и приближается к показателю бластной трансформации лимфоцитов крови эмбриона. В последующие сроки число ФГА-реактивных клеток в тимусе снижается, и после 20-й недели развития тимоциты плода в основном ареактивны к ФГА и неотличимы от тимоцитов ребенка по данному функциональному тесту.
Уже на 16-й неделе внутриутробного развития человека в тимусе хорошо различимы корковый и мозговой слои, появляются первые тельца Гассаля. По своей структурной композиции, соотношению малых и средних лимфоцитов, уровню включения меченого тритием тимидина тимус человеческого плода, начиная с 20-й недели внутриутробного развития, сходен с тимусом ребенка.
Выраженность органотипических свойств популяции лимфоцитов тимуса к 20-й неделе внутриутробного развития человека находит свое отражение в своеобразии цитохимических параметров тимоцитов. Наиболее характерной цитохимической чертой лимфоцитов тимуса является диссоциация активности катаболичееких и анаболических ферментов в клетке. Высокий уровень кислой фосфатазы наблюдался нами на фоне низких значений активности окислительно-восстановительных ферментов. По-видимому, высокая активность кислой фосфатазы характерна не только для лимфоцитов тимуса, а свойственна всей Т-клеточной популяции лимфоцитов, так как в Т-розеткообразующих клетках периферической крови активность фермента выше, чем в В-лимфоцитах.