Повышение терапевтического эффекта при лечении рака груди и других опухолей


Повышение терапевтического эффекта в лечении злокачественных опухолей молочной железы при установлении факта суточной периодичности процессов клеточной пролиферации в опухоли при раке груди может быть достигнуто путем введения цитостатика в такое время суток, когда в фазе митотического цикла, наиболее чувствительной к. нему, находится большая часть клеточной популяции. В случае, если окажется, что опухоль растет на протяжении суток, равномерно, то можно реализовать второй подход в хронотерапии рака, а именно выбор времени введения противоопухолевых препаратов должен основываться на характере суточного ритма клеточного размножения в нормальных тканях.

Цитостатические препараты, обладая в известной мере избирательной противоопухолевой активностью, в то же время значительно ингибируют деление нормальных клеток, в наибольшей степени клеток кроветворной ткани, печени, почек, эпителия желудочно-кишечного тракта (особенно тонкой кишки) и других жизненно важных органов. Угнетение клеточного размножения в нормальных тканях приводит к нарушению процессов физиологической регенерации структурных поражений и как следствие к морфофункциональной патологии, иногда необратимой. Следовательно, крайне желателен выбор такого времени введения антибластомных средств, в которое цитостатическое действие на нормальные клетки было бы минимальным. В этом случае определяющими будут такие показатели клеточной кинетики нормальных тканей, как суточный ритм клеточного размножения, уровень клеточной пролиферации, степень синхронности прохождения клетками фаз митотического цикла и, кроме того, класс препарата и его доза. Все это, конечно, необходимо рассматривать во взаимосвязи с процессами опухолевого роста.

Одним из первых в нашей стране на значение суточной периодичности клеточного размножения в нормальных тканях подопытных животных обратил внимание В. Н. Доброхотов. В результате тщательно проведенных исследований выявлен неодинаковый ингибирующий эффект от действия сарколизина на митотическую активность тканей белых крыс. Сарколизин в дозе 12 мг/кг вводили в 06 ч на фоне максимальной митотической активности и в 22 ч на фоне минимальной. Оказалось, что в эпителии роговицы, пучковой и сетчатой зон надпочечника независимо от времени введения, а в клубочковой зоне после утренней инъекции существенных изменений среднесуточной митотической активности и нарушений в характере ритма не было. В эпителии двенадцатиперстной и особенно тонкой кишки как после утреннего, так и после вечернего введения, а в эпителии толстой кишки только после утренней инъекции выявили снижение среднесуточного числа митозов. В клубочковой зоне после вечерней, а в печени после утренней инъекции также зарегистрировали уменьшение числа делящихся клеток и нивелировку ритма. Неодинаковый эффект от применения препарата авторы объяснили тем, что в различных тканях в указанные часы его введения находилось разное число клеток в фазе митотического цикла, наиболее чувствительной к данному препарату (предполагалось, что это фаза синтеза ДНК).

Несмотря на то что в большинстве тканей мышей и крыс максимальная митотическая активность наблюдается в утренние часы, столь же явного временного пика синтеза ДНК ' на протяжении суток не обнаружено, равно как не существует и жесткой временной зависимости между наступлением максимумов числа митозов и клеток, синтезирующих ДНК, более того, иногда они совпадают. Исходя из этого, можно согласиться с объяснением неоднотипности приведенных выше результатов, хотя и приходится сожалеть, что авторы, применяя препарат, преимущественно действующий на клетки, находящиеся в S-фазе, сам ритм ДНК-синтезирующих клеток не определяли. Следовательно, хронобиологический подход в этом случае будет оправдан, если при равномерном росте опухоли мы определим период на протяжении суток, когда большая часть клеток жизненно важной ткани, как, например, костный мозг, будет находиться в фазе митотического цикла, наиболее резистентной к данному препарату. Если же окажется, что суточный ритм клеточной пролиферации большинства тканей или ткани, из которой возникла опухоль (что особенно важно), имеет инверсный характер по сравнению с ритмом в самой бластоме, то в данном случае можно достичь наибольшего терапевтического эффекта.

Важное значение имеет также величина числа клеток нормальных тканей, находящихся в разных фазах митотического цикла на протяжении суток. Причем решающую роль в этом будет играть соотношение уровней клеточной пролиферации в нормальных тканях   и   в   злокачественном новообразовании.

В прошлом считалось, что уровень размножения клеток в опухолях намного превосходит уровень клеточного обновления в тканях организма. В доказательство приводилось большое количество митозов, обнаруженных в биопсийном материале. Так, в малигнизированных клетках эпителия шейки матки наблюдалось увеличение митотической активности более чем в 40 раз. Кстати, из этого делали вывод, что, раз столь значительно «превосходство» опухолевого роста, то и установление факта ритмичности деления нормальных клеток не сможет дать желаемого результата. В последующие годы точка зрения, что в опухолях уровень клеточной пролиферации всегда выше, чем в нормальных тканях, была пересмотрена.

Видно, что при обычном подсчете митозов (1-я группа) среднесуточный уровень митотической активности в карциноме преджелудка (10,4%0) в 2 раза превышает таковой в нормальной ткани (5,0%о). Однако при регистрации блокированных колхамином митозов (2-я группа) наблюдается иная картина: среднесуточная величина митотического индекса в карциноме (14,0%о) не выше, а даже ниже, чем в преджелудке (20,2%о). Более того, в карциноме за сутки колхамин блокирует 83,8%о митозов, а в преджелудке - 21,1%. Следовательно, уровень клеточной пролиферации в быстро обновляющейся ткани - эпителии преджелудка - выше, чем в перевиваемой карциноме преджелудка. Почему же в биопсийном материале фиксируется такое большое число митозов? С нашей точки зрения, одним из объяснений может быть увеличение времени самого деления клетки в опухолях.

Ясно, что в нормальном преджелудке среднесуточная длительность митоза составляет 1,1 ч, в то время как в карциноме преджелудка она почти в 3 раза больше (3,0 ч). И хотя изменение времени митоза на протяжении суток не искажает характера суточного ритма митотической активности, в отдельно взятый час наблюдения при обычном подсчете в опухоли мы будем фиксировать больше митотических фигур, чем в нормальной ткани, однако это и не будет соответствовать действительности. Так, при обычном подсчете в период 18-22 ч в карциноме зарегистрировано (10,8%) почти в 5 раз больше митозов, чем в преджелудке (2,2%), а на самом деле число делящихся клеток в этих тканях в указанный период одинаково (соответственно 10,0 и 10,4%о). Вместе с тем А. Г. Мустафин, применяя колхамин, обнаружил, что в процессе канцерогенеза при сохраняющейся длительности митоза около часа среднесуточная митотическая активность в первой гепатоме увеличивается в 2,5 раза по сравнению с таковой в нормальной печени. Можно предполагать, что соотношение уровней клеточной пролиферации в опухолях и нормальных тканях во многом зависит от вида бластомы, а также от стадии ее роста и развития.



Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: