Почасовой прием лекарственных препаратов при заболеваниях раком груди


Один из путей реализации хронобиологического подхода состоит в том, чтобы назначать препараты в часы, когда их токсическое действие на весь организм в целом было бы наименее выраженным. В подобных исследованиях токсичность того или иного препарата оценивают, как правило, по выживаемости подопытных животных. К настоящему времени проведено значительное число работ, в которых оценивались суточные ритмы токсичности различных противоопухолевых препаратов (группа препаратов, назначаемых при терапии рака груди). Наиболее изученным является циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан). Одними из первых Е. Haus при однократной инъекции циклофосфана в дозе 375 мг/кг обнаружили суточный ритм токсичности.

Однако максимум выживших животных (впрочем, как и минимум) в различных группах приходился на разные часы суток, в основном на 16-20 ч, а минимум - на 12 ч. Некоторые различия в полученных результатах по группам авторы объяснили неодинаковыми линиями и полом использованных мышей. С помощью косинор-анализа было определено суммарное для всех исследованных групп время наибольшей резистентности к токсическому действию циклофосфана - 18 ч 40 мин. По другим данным, суточный ритм токсичности циклофосфана имеет два пика с максимумом чувствительности в 18 и 02 ч и минимумом в 10 и 22 ч. Близкие данные получил М. Hacker: наибольшие повреждения мочевого пузыря у мышей при применении циклофосфана в дозе 100 мг/кг были отмечены в 05 и 17 ч, а наименьшие - в 01 и 13 ч. Однако большинство авторов наибольшую токсичность циклофосфана и близкого к нему соединения ифосфамида выявили в дневные (световой период) часы суток с максимумом гибели животных в 09; 13 и 17 ч. Повышенная резистентность наблюдалась в вечерние и ночные часы (темновой период) суток- 18; 23; 03 и 05 ч. Необходимо отметить, что все описанные выше исследования проводились при фиксированном фотопериоде: как правило, свет с 06 до 18 ч, темнота с 18 до 06 ч. Исключение составляли опыты Р. Шмидта, который исследовал эмбриотоксичность циклофосфана по критерию выживаемости плодов при естественной смене дня и ночи. Мы склонны объяснить некоторую разноречивость приведенных данных в основном двумя причинами: в ряде случаев малым числом животных в исследовании и одним из основных условий эксперимента - фоторежимом. В пользу этого свидетельствуют полученные данные о суточном ритме токсичности различных доз циклофосфана. Эксперименты проводились при естественной смене дня и ночи на самцах белых мышей, страдающих бесплодием, и мышей линии СзНА.

Если проанализировать ход кривых то видно, что при введении различных доз циклофосфана в полночь процент выживших животных выше, чем при инъекции его в 18 и 12 ч. Каждая отдельно взятая доза вызывает наименьшую гибель после введения препарата в 24 ч (за исключением дозы 1100 мг/кг, хотя характер кривой сходен). Наибольший процент выживания (67%) отмечен после введения циклофосфана в 24 ч, а наименьший - после инъекций препарата в 12 ч (48%) ив 18 ч (50%). Аналогичные результаты получены при введении циклофосфана в дозе 900 мг/кг, причем на каждый срок исследования использовали по 90 животных. Различия между инъекциями в 24 и 06 ч по сравнению с 18-часовым введением достоверны.

Еще более убедительны данные, полученные в опытах на мышах линии С3НА при введении им циклофосфана в дозе 900 мг/кг. Животные после введения им препарата в разные часы.суток начинают погибать через разный интервал времени. Так, после инъекции в 12 ч гибель мышей отмечали уже через 30 мин, после введения в 18 ч - через 3 ч. Мыши, которым препарат ввели в 24 и 06 ч, через такой же интервал времени оставались живыми. Статистически значимыми эти различия становились через 3 ч 30 мин после инъекции. Обращает на себя внимание, что если через 4 ч 30 мин после введения препарата в 24 ч животные только начинают погибать (95,8% живых),; то после инъекции в 18 ч остается в живых 12,5%, после введения в 12 ч - 4,2% мышей, в то время как после инъекции в 06 ч, все животные были живы. Максимальная резистентность к токсическому действию циклофосфана отмечена после его введения в 06 ч. В этом случае мыши начинали погибать только через 6 ч, тогда как за тот же интервал времени все мыши после инъекции в 12 и 18 ч уже погибали. Следовательно, и у линейных животных максимум резистентности отмечен в 6 ч, а минимум - в 12 и 18 ч. Необходимо, правда, указать, что линейные мыши оказались более чувствительными к действию циклофосфана. Так, если среди беспородных белых мышей после инъекции циклофосфана в дозе 900 мг/кг через сутки в сумме на всех сроках исследования оставались живыми около 17% животных, то среди линейных мышей от той же дозы препарата 100% гибель наблюдалась уже через 8 ч.

На первый взгляд полученные нами результаты противоречат данным Е. Haus, которые обнаружили максимальную резистентность мышей к токсическому действию циклофосфамида в 18 ч 40 мин (по данным косинор-анализа), а мы в это время, напротив, отметили минимальную сопротивляемость. Однако, если вычислить усредненный суммарный процент выживших животных по всем 5 группам (проведенная нами обработка), то полученная кривая токсичности циклофосфана при введении его в различные часы суток будет уже не столь резко отличаться от построенных нами кривых.

Особое внимание обратим на следующий факт. Максимальный процент выживших животных в опытах Е. Haus., проводимых при фиксированном фотопериоде, приходится на конец светового и в большей степени на начало темнового периода (20 ч), а наименьший отмечен в середине светового периода (12 ч). При проведении наших экспериментов астрономическое время захода солнца составляло в одном опыте 19 ч 20 мин, в другом -21 ч 19 мин, а восхода - 05 ч 46 мин и 03 ч 46 мин соответственно.

Следовательно, и в нашем исследовании наибольшая резистентность приходилась на темновой период суток (24 ч), а наименьшая - на световой (12-18 ч). Как известно, биоритмы эмбрионов соответствуют ритмам материнского организма. Следовательно, и в этих опытах максимальная резистентность к эмбриотоксическому действию циклофосфана обнаружена в темновой период суток, а минимальная - в световой.

Полученные данные хорошо коррелируют с результатами применения фосфамида, причем в данном случае эксперименты ставились при фиксированном фоторежиме. Обобщая результаты, полученные в экспериментах с циклофосфаном, можно заключить, что оптимальным временем его введения для проявления наименьшего токсического действия на организм подопытных мышей является темновой (ночной) период суток, причем при содержании животных в условиях с жесткой фиксацией фотопериода может происходить сдвиг акрофазы резистентности в зависимости от часа включения и выключения света.



Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: