Хронобиологические аспекты чувствительности организма, хронотоксикология
Чувствительность и резистентность организма к токсическому действию противоопухолевых препаратов неодинакова на протяжении суток. Выявлен и различный лечебный эффект при введении цитостатиков в разные часы суток. В настоящее время сформировались, такие новые направления медико-биологических наук, как хронотоксикология и хронофармакология. Поскольку физиологические процессы различных систем организма в разные временные периоды могут быть как на подъеме, так и на спаде, вне зависимости от состояния иммунитета, очевидно, что именно биоритмы лежат в основе неодинаковой реакции организма на то или иное воздействие в разные часы суток, сезоны года и разные годы, т. е. организм обладает хронорезистентностью.
Хронорезистентность - это ритмические изменения в сопротивляемости организма в различные периоды его жизнедеятельности. Хотя на то или иное воздействие организм реагирует как единое целое, характер этой реакции; во многом будет зависеть от состояния той циркадной системы, которая является мишенью для повреждающего фактора. Поэтому в понятие «хронорезистентность» мы включаем представление о взаимодействии в различные временные периоды организма, на который направлено воздействие, и повреждающего фактора, учитывая его специфичность. В процессе этого взаимодействия и реализуется включение патогенетического механизма повреждающего воздействия. Хронорезистентность - это не есть изменения в «общей» сопротивляемости биосистем в какую-то временную «точку» к действию всех возможных повреждающих агентов, но это есть повышение или понижение сопротивляемости конкретного организма к определенному фактору.
Если говорить о хронорезистентности к токсическому действию химиотерапевтических препаратов, то в процессе взаимодействия организма и химического агента степень токсичности будет зависеть как от хронофармакодинамики и хронофармакокинетики препарата, так и от состояния того циркадного звена, которое является мишенью для данного воздействия. Поскольку акрофазы сопротивляемости различных звеньев циркадной системы организма приходятся на разные временные «точки» в периоде, постольку и период чувствительности к повреждающим факторам приходится на различные часы суток. В настоящее время не представляется возможным объяснить все выявленные суточные ритмы чувствительности организма ночных животных к различным воздействиям, хотя некоторая зависимость между функцией тех или иных звеньев циркадной системы и повреждающим фактором прослеживается. Оказалось, что гибель животных от введения некоторых токсических веществ имеет прямую связь с ритмом содержания в крови гормонов надпочечников и обратную - с ритмом реактивности коры надпочечников к АКТГ; гибель от Х-радиации коррелирует с ритмом жизнедеятельности клеток костного мозга, в частности с их пролиферативной активностью; устойчивость к болезнетворному фактору - с ритмом иммунной системы; токсичность некоторых химиотерапевтических препаратов - с ритмом детоксикационной способности печени и в первую очередь ее лизосомных систем.
Вместе с тем, акрофаза суточного ритма резистентности может сдвигаться в периоде в зависимости от дозы повреждающего воздействия. В одном эксперименте по изучению токсичности циклофосфана, когда животные оставались живы, наибольшая резистентность приходилась на 24 ч, в другом, когда все животные погибли через 8 ч, максимум резистентности был отмечен в 06 ч. Сходство полученных нами данных с результатами других авторов о резистентности при назначении супертоксических доз позволяет предположить, что в обеспечении сопротивляемости организма участвуют, возможно, два звена его циркадной системы: одно, которое первым реагирует на токсическое воздействие (оно, вероятно, может быть и «общим» по типу «неспецифического стресса» Г. Селье, и здесь определенную роль может играть суточная ритмика щры надпочечников), а другое, являющееся звеном-мишенью, обеспечивает жизнеспособность организма в том случае, если нарушения в первом звене не приводят к летальному исходу. Именно этим звеном и обусловливается характерное расположение в период акрофазы резистентности к каждому конкретному препарату.
Кроме термина «хронорезистентность», существуют термины, введенные A. Reinberg, - «хронестезия» (chronesthesy) и «хронергия» (chronergy). Хронестезия биосистемы - это ритмические изменения в ее чувствительности. Хронергия - это ритмические изменения либо в действии препарата, либо в ответной реакции биосистемы на него (по A. Reinberg). Если сравнить все три термина, то, с нашей точки зрения, «хронорезистентность» является более широким понятием, чем каждый из приведенных выше, взятый в отдельности, поскольку термин «хронестезия» больше относится к организму, а «хронергия» - к воздействию и реакции. В понятие же о хронорезистентности входит и представление о воздействии на организм, и о его устойчивости к этому воздействию. Кроме того, понятие «хронорезистентность» отражает направленность процесса, т. е. в это понятие включено представление о сопротивляемости биосистемы в различные временные периоды ее существования. В то же время термины «хронергия» и «хронестезия», по собственному признанию A. Reinberg, являются «нейтральными». Организм же небезразличен к патологическому воздействию химических, физических, биологических факторов окружающей среды. Временная организация ритмов различных физиологических процессов, в том числе и защитных, скоординирована таким образом, чтобы при патологическом воздействии вся сложная архитектоника циркадной системы организма нарушалась в наименьшей степени, - отсюда и реакция сопротивляемости. Следовательно, в зависимости от смысловой нагрузки в каждом конкретном случае может быть применим любой из трех выше приведенных терминов.
Представление о хронорезистентности можно получить, исходя из гипотетической модели взаимодействия человека и болезнетворного фактора. Известно, что в окружающей среде да и в организме человека находится достаточное количество микробов, чтобы заболеть в любую минуту, однако заболевание до поры не развивается. При видимых обстоятельствах - переохлаждение, перегрев, голод, стресс и др. - развитие заболевания воспринимается как должное. Однако болезнь, возникшая при полном видимом благополучии, бывает необъяснима. Вот здесь-то и можно рассмотреть включение патогенетического механизма болезни с позиций биоритмологии. Как известно, человек (макроорганизм) имеет сложно организованную систему биоритмов с различной длиной периодов. На многолетние ритмы накладываются годовые, на них в свою очередь сезонные, околомесячные, суточные, околочасовые и ритмы с более короткими периодами. Упорядоченность и согласованность их временной организации на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, органном и системно-органном уровнях обусловливают устойчивость и нормальное функционирование организма как целого. Вместе с тем известно, что существуют суточные, сезонные и многогодовые ритмы сопротивляемости организма к различным воздействиям с акрофазами, приходящимися на разные временные «точки» периодов.
Если принять во внимание возможность наличия ритмов сопротивляемости и с другими периодами, то станет очевидным, что акрофазы ритмов сопротивляемости- с разными периодами и на разных уровнях организации в процессе нормальной жизнедеятельности человека могут как совпадать, так и находиться в противофазах, и как следствие будет изменяться резистентность организма. В свою очередь бактерии (микроорганизмы) вполне могут обладать ритмами вирулентности с различной длиной периода (в настоящее время имеются данные о периодичности некоторых процессов в организме прокариот). При попадании или нахождении микроба в организме человека болезнь до определенного момента может не проявляться. Но стоит акрофазе повышенной вирулентности микроорганизма совпасть с периодом пониженной резистентности макроорганизма, как включается патогенетический механизм развития болезни.
В связи с этим большой интерес представляют исследования хронорезистентности в условиях, которые могут привести к рассогласованию строгой иерархии циркадной системы биоритмов. Поскольку для животных одним из ведущих синхронизаторов является фотопериодичность, рассмотрим, как изменяются резистентность и чувствительность организма мышей к токсическому действию циклофосфана, винкристина и абсолютной гиперкапнии в условиях естественной смены дня и ночи и при содержании в условиях постоянного света, а также возможность восстановления исходного ритма токсичности гиперкапнии при возвращении животных из условий постоянного света в естественные условия.
В исследовании, проведенном нами совместно с В. Ф. Куликовой, были получены следующие результаты. При содержании мышей в условиях естественной смены дня и ночи на всех сроках исследования больше выживало животных после введения циклофосфана в 24 ч и 06 ч, чем в 18 и 12 ч. Достоверными различия становятся через 7 ч после инъекций, между введениями в 24 ч (82% выживших особей), 18 ч (67%) и в 12 ч (55%). В дальнейшие часы наблюдений различия сохраняются и через сутки достоверность после введений в 24 и 06 ч по сравнению с инъекцией в 18 ч реальна или близка к реальности. У животных, содержавшихся в условиях постоянного света, характер кривых процента выживших мышей после введения циклофосфана в разные часы суток отличен от приведенных выше. Через 3 ч после инъекции препарата отмечена достоверно большая выживаемость при введении циклофосфана в 18 ч (85%), чем в 12 ч (55%). Через 4 ч характер кривой весьма сходен: после введения в 18 ч - 44%, после инъекции в 12ч - 25% выживших мышей, однако различия недостоверны. В последующие часы наблюдений кривые выравниваются и различия по «точкам» оказываются недостоверными.
Хронорезистентность - это ритмические изменения в сопротивляемости организма в различные периоды его жизнедеятельности. Хотя на то или иное воздействие организм реагирует как единое целое, характер этой реакции; во многом будет зависеть от состояния той циркадной системы, которая является мишенью для повреждающего фактора. Поэтому в понятие «хронорезистентность» мы включаем представление о взаимодействии в различные временные периоды организма, на который направлено воздействие, и повреждающего фактора, учитывая его специфичность. В процессе этого взаимодействия и реализуется включение патогенетического механизма повреждающего воздействия. Хронорезистентность - это не есть изменения в «общей» сопротивляемости биосистем в какую-то временную «точку» к действию всех возможных повреждающих агентов, но это есть повышение или понижение сопротивляемости конкретного организма к определенному фактору.
Если говорить о хронорезистентности к токсическому действию химиотерапевтических препаратов, то в процессе взаимодействия организма и химического агента степень токсичности будет зависеть как от хронофармакодинамики и хронофармакокинетики препарата, так и от состояния того циркадного звена, которое является мишенью для данного воздействия. Поскольку акрофазы сопротивляемости различных звеньев циркадной системы организма приходятся на разные временные «точки» в периоде, постольку и период чувствительности к повреждающим факторам приходится на различные часы суток. В настоящее время не представляется возможным объяснить все выявленные суточные ритмы чувствительности организма ночных животных к различным воздействиям, хотя некоторая зависимость между функцией тех или иных звеньев циркадной системы и повреждающим фактором прослеживается. Оказалось, что гибель животных от введения некоторых токсических веществ имеет прямую связь с ритмом содержания в крови гормонов надпочечников и обратную - с ритмом реактивности коры надпочечников к АКТГ; гибель от Х-радиации коррелирует с ритмом жизнедеятельности клеток костного мозга, в частности с их пролиферативной активностью; устойчивость к болезнетворному фактору - с ритмом иммунной системы; токсичность некоторых химиотерапевтических препаратов - с ритмом детоксикационной способности печени и в первую очередь ее лизосомных систем.
Вместе с тем, акрофаза суточного ритма резистентности может сдвигаться в периоде в зависимости от дозы повреждающего воздействия. В одном эксперименте по изучению токсичности циклофосфана, когда животные оставались живы, наибольшая резистентность приходилась на 24 ч, в другом, когда все животные погибли через 8 ч, максимум резистентности был отмечен в 06 ч. Сходство полученных нами данных с результатами других авторов о резистентности при назначении супертоксических доз позволяет предположить, что в обеспечении сопротивляемости организма участвуют, возможно, два звена его циркадной системы: одно, которое первым реагирует на токсическое воздействие (оно, вероятно, может быть и «общим» по типу «неспецифического стресса» Г. Селье, и здесь определенную роль может играть суточная ритмика щры надпочечников), а другое, являющееся звеном-мишенью, обеспечивает жизнеспособность организма в том случае, если нарушения в первом звене не приводят к летальному исходу. Именно этим звеном и обусловливается характерное расположение в период акрофазы резистентности к каждому конкретному препарату.
Кроме термина «хронорезистентность», существуют термины, введенные A. Reinberg, - «хронестезия» (chronesthesy) и «хронергия» (chronergy). Хронестезия биосистемы - это ритмические изменения в ее чувствительности. Хронергия - это ритмические изменения либо в действии препарата, либо в ответной реакции биосистемы на него (по A. Reinberg). Если сравнить все три термина, то, с нашей точки зрения, «хронорезистентность» является более широким понятием, чем каждый из приведенных выше, взятый в отдельности, поскольку термин «хронестезия» больше относится к организму, а «хронергия» - к воздействию и реакции. В понятие же о хронорезистентности входит и представление о воздействии на организм, и о его устойчивости к этому воздействию. Кроме того, понятие «хронорезистентность» отражает направленность процесса, т. е. в это понятие включено представление о сопротивляемости биосистемы в различные временные периоды ее существования. В то же время термины «хронергия» и «хронестезия», по собственному признанию A. Reinberg, являются «нейтральными». Организм же небезразличен к патологическому воздействию химических, физических, биологических факторов окружающей среды. Временная организация ритмов различных физиологических процессов, в том числе и защитных, скоординирована таким образом, чтобы при патологическом воздействии вся сложная архитектоника циркадной системы организма нарушалась в наименьшей степени, - отсюда и реакция сопротивляемости. Следовательно, в зависимости от смысловой нагрузки в каждом конкретном случае может быть применим любой из трех выше приведенных терминов.
Представление о хронорезистентности можно получить, исходя из гипотетической модели взаимодействия человека и болезнетворного фактора. Известно, что в окружающей среде да и в организме человека находится достаточное количество микробов, чтобы заболеть в любую минуту, однако заболевание до поры не развивается. При видимых обстоятельствах - переохлаждение, перегрев, голод, стресс и др. - развитие заболевания воспринимается как должное. Однако болезнь, возникшая при полном видимом благополучии, бывает необъяснима. Вот здесь-то и можно рассмотреть включение патогенетического механизма болезни с позиций биоритмологии. Как известно, человек (макроорганизм) имеет сложно организованную систему биоритмов с различной длиной периодов. На многолетние ритмы накладываются годовые, на них в свою очередь сезонные, околомесячные, суточные, околочасовые и ритмы с более короткими периодами. Упорядоченность и согласованность их временной организации на молекулярно-генетическом, клеточном, тканевом, органном и системно-органном уровнях обусловливают устойчивость и нормальное функционирование организма как целого. Вместе с тем известно, что существуют суточные, сезонные и многогодовые ритмы сопротивляемости организма к различным воздействиям с акрофазами, приходящимися на разные временные «точки» периодов.
Если принять во внимание возможность наличия ритмов сопротивляемости и с другими периодами, то станет очевидным, что акрофазы ритмов сопротивляемости- с разными периодами и на разных уровнях организации в процессе нормальной жизнедеятельности человека могут как совпадать, так и находиться в противофазах, и как следствие будет изменяться резистентность организма. В свою очередь бактерии (микроорганизмы) вполне могут обладать ритмами вирулентности с различной длиной периода (в настоящее время имеются данные о периодичности некоторых процессов в организме прокариот). При попадании или нахождении микроба в организме человека болезнь до определенного момента может не проявляться. Но стоит акрофазе повышенной вирулентности микроорганизма совпасть с периодом пониженной резистентности макроорганизма, как включается патогенетический механизм развития болезни.
В связи с этим большой интерес представляют исследования хронорезистентности в условиях, которые могут привести к рассогласованию строгой иерархии циркадной системы биоритмов. Поскольку для животных одним из ведущих синхронизаторов является фотопериодичность, рассмотрим, как изменяются резистентность и чувствительность организма мышей к токсическому действию циклофосфана, винкристина и абсолютной гиперкапнии в условиях естественной смены дня и ночи и при содержании в условиях постоянного света, а также возможность восстановления исходного ритма токсичности гиперкапнии при возвращении животных из условий постоянного света в естественные условия.
В исследовании, проведенном нами совместно с В. Ф. Куликовой, были получены следующие результаты. При содержании мышей в условиях естественной смены дня и ночи на всех сроках исследования больше выживало животных после введения циклофосфана в 24 ч и 06 ч, чем в 18 и 12 ч. Достоверными различия становятся через 7 ч после инъекций, между введениями в 24 ч (82% выживших особей), 18 ч (67%) и в 12 ч (55%). В дальнейшие часы наблюдений различия сохраняются и через сутки достоверность после введений в 24 и 06 ч по сравнению с инъекцией в 18 ч реальна или близка к реальности. У животных, содержавшихся в условиях постоянного света, характер кривых процента выживших мышей после введения циклофосфана в разные часы суток отличен от приведенных выше. Через 3 ч после инъекции препарата отмечена достоверно большая выживаемость при введении циклофосфана в 18 ч (85%), чем в 12 ч (55%). Через 4 ч характер кривой весьма сходен: после введения в 18 ч - 44%, после инъекции в 12ч - 25% выживших мышей, однако различия недостоверны. В последующие часы наблюдений кривые выравниваются и различия по «точкам» оказываются недостоверными.