Арахидоновая кислота и ее производные в развитии аллергии
Медленно реагирующие субстанции анафилаксии (МРС-А) - этим термином обозначен целый ряд соединений. Полагают, что данные вещества вызывают довольно медленное сокращение гладкой мускулатуры. Эти свойства впервые описали Kellaway и соавт. при перфузии легких сенсибилизированных морских свинок. Перфузат вызывал сокращение толстой кишки у подопытных животных, однако это происходило более медленно, чем под влиянием гистамина. Действие было еще более выражено при одновременном введении антигистаминных препаратов, которые не оказывали влияния на МРС-А. Brockt доказал, что МРС выделяется из сегментов легких больных поллинозами после перфузии с антигеном и из препаратов, бронхиальных колец после обработки аллергеном. В общей сложности доля лейкотриенов, вырабатываемых тучными клетками и базофилами, невелика. Их высвобождение обусловлено» также механизмами неаллергической природы. Например, в мокроте при хроническом бронхите лейкотриены присутствуют в значительных количествах.
На лейкотриены реагирует только часть гладкой мускулатуры. Довольно сильная реакция отличает изолированные бронхиолы человека, причем ни атропин, ни противогистаминные препараты не отменяют обструкцию дыхательных путей. Эти наблюдения могут служить объяснением случаев астмы, резистентных к антигистаминным препаратам. Интересно, что легкое больного астмой значительно чувствительнее к действию этих лекарственных средств, чем легкое здорового человека.
Простагландины представляют собой группу ненасыщенных жирных кислот, которые в последние 20 лет привлекают все большее внимание. У человека вырабатываются Ег, Е2-и Е2а-простагландины. Эффектами при атопических реакциях, обусловленных простагландинами, могут быть:
- сенсибилизация гладкой мускулатуры для других медиаторов;
- непосредственное возбуждение гладкомышечных волокон;
- блокада высвобождения медиаторов.
Однако только тромбоксан В2 и простагландин D2 вырабатываются и высвобождаются в больших количествах (из тучных клеток), тогда как в случае простагландинов Е и F речь идет преимущественно о медиаторах вторичных по отношению к клеточным процессам.
PGF-A - фактор генерации простагландинов анафилаксии, представляет собой олигопептид, который вырабатывается очевидно тучными клетками и стимулирует продукцию F2a, Тх В2, а также 5-, 12-, 15-НЕТЕ в других клетках.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). ФАТ также вырабатывается тучными клетками, однако основным его источником являются вторично активированные клетки. Синонимами ФАТ являются PAF-ACETER и AGEPC. Особое значение приписывается медиатору в развитии замедленной фазы реакции.
Медиаторы, вызывающие хемотаксис. I. Факторы хемотаксиса эозинофилов отвечают за выраженную эозинофилию, сопровождающую гомоцитотропную анафилактическую реакцию. Этот комплекс факторов находится в тучных клетках и связан с матрицей гранулы. Синтезируется он гранулоцитами под действием антигена. По химическому составу он представляет собой смесь тетрапептидов.
Очевидно, за накопление эозинофилов отвечает не только ФХЭ-А.
Количество рецепторов для С4 и СЗb увеличивается. При инактивации ФХЭ-А определенную роль играет термостабильный ингибитор из нейтрофилов. ФХЭ-А и другие факторы отвечают за миграцию и скопление эозинофилов в очаге поражения. У больных с крапивницей при местной провокации выявлялся другой, отличный от ФХЭ-А, фактор, который: отделялся от ФХЭ-А с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Этот фактор является более кислым и более гидрофобным, чем ФХЭ-А. Последний действует прежде всего на эозинофилы, в меньшей степени - на нейтрофилы, а действие на моноциты не обнаруживается. В тучных клетках крыс был выявлен фактор хемотаксиса эозинофилов с несколько большим размером, который высвобождается при анафилактической реакции. Это гетерогенная смесь с выраженной гидрофобностью. Кислая фракция смеси действует и на мононуклеарные клетки.
Другими факторами, действующими на эозинофилы, являются продукты метаболизма арахидоновой кислоты, особенно ННТ, моно- и гидроксижирные кислоты, НЕТЕ, лейкотриен В4, а также гистамин. Если клиническое значение производных арахидоновой кислоты еще не подтверждено, то гистамин может как усиливать хемотаксис эозинофилов, так и модулировать экспрессию рецепторов СЗb, увеличивая их число или снижая. Активирующий эффект на экспрессию преобладает при низких концентрациях гистамина.
Факторы хемотаксиса нейтрофилов (ФХН). При активации тучных клеток определяются медиаторы, действующие хемотаксически или хемокинетически на нейтрофилы. Их значение заключается в вовлечении в процесс вторично активированных клеток. Наиболее важными из этих медиаторов являются:
1-высокомолекулярный ФХН (ВМ-ФХН): этот фактор имеет наибольшее значение при реакциях, опосредованных через IgE или тучные клетки. ВМ-ФХН выявляется уже через 1-5 мин, а его максимум приходится на 5-45 мин после начала реакции. Высвобождение этого фактора может продолжаться в течение многих часов. У пациентов с реакцией замедленного типа он может быть выявлен и в виде второго пика активности. Высвобождение ВМ-ФХН зависит от дозы антигена. У астматиков этот процесс может быть ингибирован. Молекулярная масса фактора составляет примерно 600 К, а рН 6,5. Протеазы инактивируют этот белок. ВМ-ФХН действует прежде всего на нейтрофилы и лишь незначительно на эозинофилы и моноциты. При его высвобождении наблюдается транзиторный нейтрофильный лейкоцитоз.
2 - продукты метаболизма арахидоновой кислоты: на нейтрофилы действуют прежде всего лейкотриен В4 и ННТ, однако высвобождение доказано только для тучных клеток крыс.
3 - гистамин через H1-рецепторы может усиливать хемотаксис нейтрофилов, а действуя через Н2-рецепторы, угнетать его. Эти эффекты могут быть неспецифическими, поскольку Н2-блокатор цимитидин подавляет оба эффекта.
Воспалительный фактор анафилаксии (ВФА, IF-A). Речь идет о низкомолекулярных соединениях (1440-4000 К), которые при местной аппликации в течение 1-2 ч вызывают нейтрофильную, а через 2-24 ч - мононуклеарную инфильтрацию.
Хемотаксические факторы для других лейкоцитов. Из тучных клеток крыс после IgE-опосредованной активации высвобождается большое число факторов, которые влияют на миграцию лейкоцитов: фактор-45 К ингибирует хемотаксис лейкоцитов, фактор-12-15 К вызывает направленную миграцию Т-клеток. Более низкомолекулярные факторы действуют аналогичным образом на В-клетки. Фактор с наименьшим молекулярным весом оказывает хемотаксическое действие на обе популяции лимфоцитов.
Кислые гидролазы. Эта группа ферментов обнаруживается в первичных лизосомах. Под действием антигена высвобождается гексаминаза из тучных клеток человека, которая отщепляет концевой остаток глюкозамина. Благодаря высокой концентрации этот фермент может использоваться как индикатор секреции медиаторов. Другим ферментом группы кислых гидролаз является глюкоронидаза, а также галактозидаза, обнаруженная до сих пор лишь в тучных клетках крысы. Арилсульфатаза определяется в тучных клетках человека, причем ее действие ингибируется лейкотриенами. В тучных клетках крысы выявлена также пероксидаза.
Протеогликаны. Гепарин присутствует в больших количествах в тучных клетках легкого и кожи человека (5 мкг/106 клеток; мол. м. 60 К). Под действием антигена происходит его частичное высвобождение. Гепарин ингибирует систему свертывания крови и модулирует активность трипсина. В тучных клетках крысы содержится гепарин с высокой молекулярной массой (около 750К), он связывает гистамин, однако такая связь при низкой ионной силе нарушается. Гепарин ингибирует активацию системы комплемента на разных уровнях. Базофильные клетки человека содержат 2-5 мкг/106 клеток хондроитин-4-или хондроитин-6-сульфата с мол. м. 300 К. Эти вещества обладают антикоагулирующей активностью и связывают гистамин, однако такое связывание не превышает 20% по сравнению с гепарином.
Следует предположить, что у человека выявлены далеко не все медиаторы, однако уже известные позволяют объяснить основные механизмы, участвующие в атопической реакции. Пока еще недостаточны данные для ответа на вопрос, какие медиаторы отвечают за диагностически важную реакцию немедленного типа и какие за позднюю фазу реакции, имеющей патогенетическое значение.
Ранняя и поздняя фазы анафилактической реакции. Сложную динамику атопических реакций, включающих как эффекты медиаторов, так и вторичные процессы, можно объяснить наличием ранней и замедленной фаз.
Ранняя фаза проявляется в течение первых 10-20 мин, в ней преобладает влияние первичных медиаторов. На коже она проявляется в форме характерных вздутий (пузырей), в бронхах вызывает обструкцию, обусловленную бронхоспазмами.
В поздней фазе (через 6-12 ч) прежде всего наблюдаются эффекты вторичных механизмов и клеточных реакций. Замедленная реакция проявляется только при высоких концентрациях антигена, и не отмечается при его внутрикожном введении. В результате на коже образуются эритематозные инфильтраты, в легких наблюдают нарушения в форме затяжной обструкции, обусловленной главным образом изменениями слизистой оболочки.
Инфильтрат содержит нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, а также мононуклеарные элементы. Факт замедленной реакции подтверждается при пассивной сенсибилизации очищенными антителами IgE или введением aнти-IgE-антител. Изучение поздней фазы реакции позволило объяснить, к примеру, положительный эффект кортикостероидов при атопических реакциях, хотя обычно в ранней фазе они неэффективны.
Читать далее Роль тучных клеток и базофильных гранулоцитов в развитии аллергических реакций
На лейкотриены реагирует только часть гладкой мускулатуры. Довольно сильная реакция отличает изолированные бронхиолы человека, причем ни атропин, ни противогистаминные препараты не отменяют обструкцию дыхательных путей. Эти наблюдения могут служить объяснением случаев астмы, резистентных к антигистаминным препаратам. Интересно, что легкое больного астмой значительно чувствительнее к действию этих лекарственных средств, чем легкое здорового человека.
Простагландины представляют собой группу ненасыщенных жирных кислот, которые в последние 20 лет привлекают все большее внимание. У человека вырабатываются Ег, Е2-и Е2а-простагландины. Эффектами при атопических реакциях, обусловленных простагландинами, могут быть:
- сенсибилизация гладкой мускулатуры для других медиаторов;
- непосредственное возбуждение гладкомышечных волокон;
- блокада высвобождения медиаторов.
Однако только тромбоксан В2 и простагландин D2 вырабатываются и высвобождаются в больших количествах (из тучных клеток), тогда как в случае простагландинов Е и F речь идет преимущественно о медиаторах вторичных по отношению к клеточным процессам.
PGF-A - фактор генерации простагландинов анафилаксии, представляет собой олигопептид, который вырабатывается очевидно тучными клетками и стимулирует продукцию F2a, Тх В2, а также 5-, 12-, 15-НЕТЕ в других клетках.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). ФАТ также вырабатывается тучными клетками, однако основным его источником являются вторично активированные клетки. Синонимами ФАТ являются PAF-ACETER и AGEPC. Особое значение приписывается медиатору в развитии замедленной фазы реакции.
Медиаторы, вызывающие хемотаксис. I. Факторы хемотаксиса эозинофилов отвечают за выраженную эозинофилию, сопровождающую гомоцитотропную анафилактическую реакцию. Этот комплекс факторов находится в тучных клетках и связан с матрицей гранулы. Синтезируется он гранулоцитами под действием антигена. По химическому составу он представляет собой смесь тетрапептидов.
Очевидно, за накопление эозинофилов отвечает не только ФХЭ-А.
Количество рецепторов для С4 и СЗb увеличивается. При инактивации ФХЭ-А определенную роль играет термостабильный ингибитор из нейтрофилов. ФХЭ-А и другие факторы отвечают за миграцию и скопление эозинофилов в очаге поражения. У больных с крапивницей при местной провокации выявлялся другой, отличный от ФХЭ-А, фактор, который: отделялся от ФХЭ-А с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Этот фактор является более кислым и более гидрофобным, чем ФХЭ-А. Последний действует прежде всего на эозинофилы, в меньшей степени - на нейтрофилы, а действие на моноциты не обнаруживается. В тучных клетках крыс был выявлен фактор хемотаксиса эозинофилов с несколько большим размером, который высвобождается при анафилактической реакции. Это гетерогенная смесь с выраженной гидрофобностью. Кислая фракция смеси действует и на мононуклеарные клетки.
Другими факторами, действующими на эозинофилы, являются продукты метаболизма арахидоновой кислоты, особенно ННТ, моно- и гидроксижирные кислоты, НЕТЕ, лейкотриен В4, а также гистамин. Если клиническое значение производных арахидоновой кислоты еще не подтверждено, то гистамин может как усиливать хемотаксис эозинофилов, так и модулировать экспрессию рецепторов СЗb, увеличивая их число или снижая. Активирующий эффект на экспрессию преобладает при низких концентрациях гистамина.
Факторы хемотаксиса нейтрофилов (ФХН). При активации тучных клеток определяются медиаторы, действующие хемотаксически или хемокинетически на нейтрофилы. Их значение заключается в вовлечении в процесс вторично активированных клеток. Наиболее важными из этих медиаторов являются:
1-высокомолекулярный ФХН (ВМ-ФХН): этот фактор имеет наибольшее значение при реакциях, опосредованных через IgE или тучные клетки. ВМ-ФХН выявляется уже через 1-5 мин, а его максимум приходится на 5-45 мин после начала реакции. Высвобождение этого фактора может продолжаться в течение многих часов. У пациентов с реакцией замедленного типа он может быть выявлен и в виде второго пика активности. Высвобождение ВМ-ФХН зависит от дозы антигена. У астматиков этот процесс может быть ингибирован. Молекулярная масса фактора составляет примерно 600 К, а рН 6,5. Протеазы инактивируют этот белок. ВМ-ФХН действует прежде всего на нейтрофилы и лишь незначительно на эозинофилы и моноциты. При его высвобождении наблюдается транзиторный нейтрофильный лейкоцитоз.
2 - продукты метаболизма арахидоновой кислоты: на нейтрофилы действуют прежде всего лейкотриен В4 и ННТ, однако высвобождение доказано только для тучных клеток крыс.
3 - гистамин через H1-рецепторы может усиливать хемотаксис нейтрофилов, а действуя через Н2-рецепторы, угнетать его. Эти эффекты могут быть неспецифическими, поскольку Н2-блокатор цимитидин подавляет оба эффекта.
Воспалительный фактор анафилаксии (ВФА, IF-A). Речь идет о низкомолекулярных соединениях (1440-4000 К), которые при местной аппликации в течение 1-2 ч вызывают нейтрофильную, а через 2-24 ч - мононуклеарную инфильтрацию.
Хемотаксические факторы для других лейкоцитов. Из тучных клеток крыс после IgE-опосредованной активации высвобождается большое число факторов, которые влияют на миграцию лейкоцитов: фактор-45 К ингибирует хемотаксис лейкоцитов, фактор-12-15 К вызывает направленную миграцию Т-клеток. Более низкомолекулярные факторы действуют аналогичным образом на В-клетки. Фактор с наименьшим молекулярным весом оказывает хемотаксическое действие на обе популяции лимфоцитов.
Кислые гидролазы. Эта группа ферментов обнаруживается в первичных лизосомах. Под действием антигена высвобождается гексаминаза из тучных клеток человека, которая отщепляет концевой остаток глюкозамина. Благодаря высокой концентрации этот фермент может использоваться как индикатор секреции медиаторов. Другим ферментом группы кислых гидролаз является глюкоронидаза, а также галактозидаза, обнаруженная до сих пор лишь в тучных клетках крысы. Арилсульфатаза определяется в тучных клетках человека, причем ее действие ингибируется лейкотриенами. В тучных клетках крысы выявлена также пероксидаза.
Протеогликаны. Гепарин присутствует в больших количествах в тучных клетках легкого и кожи человека (5 мкг/106 клеток; мол. м. 60 К). Под действием антигена происходит его частичное высвобождение. Гепарин ингибирует систему свертывания крови и модулирует активность трипсина. В тучных клетках крысы содержится гепарин с высокой молекулярной массой (около 750К), он связывает гистамин, однако такая связь при низкой ионной силе нарушается. Гепарин ингибирует активацию системы комплемента на разных уровнях. Базофильные клетки человека содержат 2-5 мкг/106 клеток хондроитин-4-или хондроитин-6-сульфата с мол. м. 300 К. Эти вещества обладают антикоагулирующей активностью и связывают гистамин, однако такое связывание не превышает 20% по сравнению с гепарином.
Следует предположить, что у человека выявлены далеко не все медиаторы, однако уже известные позволяют объяснить основные механизмы, участвующие в атопической реакции. Пока еще недостаточны данные для ответа на вопрос, какие медиаторы отвечают за диагностически важную реакцию немедленного типа и какие за позднюю фазу реакции, имеющей патогенетическое значение.
Ранняя и поздняя фазы анафилактической реакции. Сложную динамику атопических реакций, включающих как эффекты медиаторов, так и вторичные процессы, можно объяснить наличием ранней и замедленной фаз.
Ранняя фаза проявляется в течение первых 10-20 мин, в ней преобладает влияние первичных медиаторов. На коже она проявляется в форме характерных вздутий (пузырей), в бронхах вызывает обструкцию, обусловленную бронхоспазмами.
В поздней фазе (через 6-12 ч) прежде всего наблюдаются эффекты вторичных механизмов и клеточных реакций. Замедленная реакция проявляется только при высоких концентрациях антигена, и не отмечается при его внутрикожном введении. В результате на коже образуются эритематозные инфильтраты, в легких наблюдают нарушения в форме затяжной обструкции, обусловленной главным образом изменениями слизистой оболочки.
Инфильтрат содержит нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, а также мононуклеарные элементы. Факт замедленной реакции подтверждается при пассивной сенсибилизации очищенными антителами IgE или введением aнти-IgE-антител. Изучение поздней фазы реакции позволило объяснить, к примеру, положительный эффект кортикостероидов при атопических реакциях, хотя обычно в ранней фазе они неэффективны.
Читать далее Роль тучных клеток и базофильных гранулоцитов в развитии аллергических реакций