Причины IgE-обусловленной аллергии
Истинные причины аллергии, обусловленной реагинами, еще не достаточно ясны. Определенную роль могут играть следующие факторы:
- усиленное воздействие распространенных аллергенов на иммунную систему, возможное нарушение иммунных механизмов распознавания антигена (теория стимуляции);
- нарушение иммунного ответа на нормальный контакт организма с аллергеном (теория регуляции);
- нарушение «физиологической» реакции антиген-антитело (биохимическая или нейровегетативная теория). Считают, что на продукцию IgE влияют следующие факторы:
- свойства антигена (наиболее эффективны антигены, которые стимулируют слабую продукцию IgE);
- дозы антигена (выработку IgE вызывают низкие дозы);
- адъювантный эффект (в особой мере это относится к возбудителям, паразитарных инфекций);
- генетические факторы.
Результаты экспериментальных исследований способствуют выяснению механизмов регуляции при выработке реагинов. Аллерген перерабатывается макрофагами. Полагают, что компоненты аллергена, носитель и гаптен, играют разную роль в синтезе антител: первый участвует в Т-клеточной активации, второй - в подготовке В-клеток к продукции IgE. К активации Т-клеток приводит и другой гаптен, связанный на том же самом носителе. Неспецифический стимулирующий эффект может исходить и от аллогенных клеток. Для индукции IgE-иммунного ответа, очевидно, важную роль играет специальная изотипическая регуляция. По этой причине у тимэктомированных крыс или бестимусных мышей отсутствует способность к продукции реагинов. Выделяют механизмы, которые оказывают влияние на классоспецифическую продукцию IgE (изотипическая регуляция), и механизмы, имеющие значение для продукции антител при ответе на аллерген (антигеноспецифическая регуляция).
При совместном действии этих механизмов происходит синтез антител класса IgE. Этот процесс зависит также от дозы антигена и вида адъюванта. В целом продукцию IgG-антител стимулируют относительно низкие дозы аллергена. Роль адъювантов состоит, вероятно, в том, что они усиливают действие клеток-хелперов.
Особая роль принадлежит возбудителям паразитарных инфекций. Их антигены в значительной мере стимулируют продукцию IgE, из этого становится понятным относительно высокий уровень IgE при паразитарных инфекциях у человека. Аллергены пыльцы и, вероятно, производные пенициллина оказывают такой же эндогенный адъювантный эффект. Адъювант Фрейнда, напротив, подавляет IgE-продукцию.
Целый ряд зачастую противоречивых данных оказалось возможным объяснить благодаря концепции, предложенной рабочей группой Ishizaka. Авторы полагают, что Т-клеточные субпопуляции, несущие FCs-рецепторы, являются источником выработки IgE-потенцирующего и IgE-супрессирующего факторов. Число этих клеток в конечном счете определяется показателем концентрации IgE. Оба фактора связывают IgE, что, несомненно, важно для понимания механизма связывания на mlgE модулируемых ими В-клеток. Их структуры в значительной мере идентичны, различие состоит в том, что потенцирующий фактор содержит обогащенный маннозой олигосахарид. Его выработка предполагает возможность дополнительного этапа в процессе гликозилирования.
Продукция указанных факторов осуществляется при участии специального индуктора. Этот фактор-индуктор происходит от Аг-стимулированных Т-клеток с поверхностными маркерами Т-хелперов. Индуцирует ли он преимущественно стимулирующий или супрессирующий эффект зависит от активности факторов, происходящих от Т-клеток и влияющих на процесс гликозилирования. Фактор, блокирующий гликозилирование, вырабатывается Т-клетками с поверхностными маркерами Т-супрессоров. Примечательно, что процесс гликозилирования блокируется с помощью глюкокортикостероидов, однако до сих пор неясно, отражает ли это способ их терапевтического действия. Эффект подавления гликозилирования осуществляется через фосфолипаза-А2-блокирующий липомодулин. Наряду с этим было установлено, что фактор, блокирующий гликозилирование, может быть идентифицирован в качестве фрагмента фосфорилированного липомодулина. Совместное действие различных факторов позволяет объяснить зачастую контрастный эффект известных адъювантов. После введения полного адъюванта Фрейнда, напротив, обнаруживают IgE-связывающие факторы с супрессивными свойствами, которые синтезируются путем одновременной продукции индуктора и фактора, блокирующего гликозилирование. Последний снижает одновременно экспрессию Fcg-рецепторов. Считают, что он подобен открытому Katz супрессивному фактору аллергии (SFA).
Эти исследования представляют значительный интерес в плане подхода к десенсибилизации, в частности в условиях эксперимента. Что касается клинического материала, то у человека также доказана выработка IgE-связывающих факторов, например, в результате инкубации лимфоцитов периферической крови с аллергенами, IgE или TCGF.
Остается неясным вопрос, каким образом взаимодействуют Аг-специфический и изотипический типы регуляции. Kishimoto предполагает присутствие нескольких видов Аг-специфических регуляторных клеток в IgE-системе. Другие авторы высказываются за интерференцию двух различных систем.
Особое значение имеет антигенная стимуляция в низких дозах, поскольку высокие дозы относительно рано приводят к активации механизмов супрессии. При каждой новой booster-иммунизации дозу снижают, преодолевая таким образом супрессорный эффект. Наиболее результативными мерами в этом направлении считают воздействие на следующие процессы:
- активацию клеток-хелперов;
- прямой или опосредованный контакт клеток-хелперов с IgE-несущими В-клетками;
- дифференцировку активированных IgE-несущих В-клеток в антителопродуцирующие плазматические клетки;
- функциональные свойства плазматических клеток (блокада клеток, что весьма проблематично).
В соответствии с концепцией Jarret, с помощью Аг-специфических механизмов супрессии в организме осуществляется контроль за продукцией IgE. В результате синтез IgE поддерживается на незначительном уровне, несмотря на многочисленные контакты с широко распространенными аллергенами. Это соответствует нормальному статусу организма. Предполагают, что путем десенсибилизации можно обеспечить активацию этих механизмов.
Другим видом отрицательной обратной связи является продукция IgG-антител сходной специфичности, механизм которой не вполне ясен. Очевидно, данный процесс не ограничен только обычной конкуренцией антигенов.
Действие иммунорегуляторных механизмов определяется и генетическими факторами. В частности, различают линии животных с высоким уровнем иммунного ответа и низким. Было показано, что у последних снижена активность клеток-хелперов и факторов, способствующих продукции IgE.
Клинические данные. Результаты экспериментальных исследований позволяют сделать вывод о возможных механизмах регуляции в организме лиц, страдающих атопическими заболеваниями. Известны данные о генетическом контроле иммунного ответа, обусловленного выработкой IgE, а также о модулирующем воздействии Т-клеток у человека. Нарушение нормальной физиологической регуляции может стать причиной аномальной реакции, выраженной, продукции IgE при соответствующей стимуляции, и привести к «прорыву аллергии». Экстремальная ситуация описана при иммунодефицитах, когда первичные дефекты иммунной системы сопровождались гипер-IgE-анемией.
При оценке количественного содержания и функциональной активности Т-клеток у больных атопией в целом не выявлено значительных отклонений от нормы. Наряду с этим ряд сообщений свидетельствует о возможности уменьшения относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов при аллергии.
Как показали эксперименты, снижение супрессорной активности (специфическое и/или неспецифическое) имеет решающее значение для развития аллергической реакции. В клинике были получены неоднозначные данные. Так, при атопических заболеваниях может повышаться показатель соотношения между Т-супрессорами (Ту) и Т-хелперами.
Тот факт, что перенос нестимулированных Т-клеточных культур (36 ч) больных атопией вызывал усиленную продукцию IgE, свидетельствует о преимущественной активности хелперного фактора. В свою очередь Кон-А-стимулированные нормальные Т-клетки вырабатывали фактор, блокирующий IgE-продукцию. Эти и подобные данные указывают на то, что IgE-несущие клетки отвечают на действие нормальных факторов регуляции, у атопиков они могут отсутствовать. Неясно также, как с этим представлением согласуется увеличение числа мононуклеарных клеток.
Между тем были описаны Т-клеточные гибридомы, полученные с использованием клинического материала, которые вырабатывали IgE-стимулирующий и IgE-супрессирующий факторы. Исследование клеточных культур больных атопией показало, что, аналогично экспериментальным данным, продукция IgE-потенцирующего фактора угнетается Tunicamycin, который блокирует процесс гликозилирования, а нейраминидаза инактивирует этот фактор. Предполагают, что указанные факторы человека происходят от FCs-несущих CD 4+-клеток. В отдельных случаях неходжкинских лимфом с высоким уровнем IgE были идентифицированы IgE-специфические клетки-хелперы. В сыворотке лиц, не страдающих атопией, выявлен низкомолекулярный IgE-связывающий фактор, который блокировал продукцию IgE.
Безусловно, в основе развития атопических заболеваний лежит дефект клеток-супрессоров, регулирующих продукцию IgE. Вероятно, это согласуется с аномально выраженной реакцией на цАМФ. Отсюда можно сделать вывод о существовании Circulus vitiosus, при котором аллергическая реакция высвобождения гистамина через цАМФ-продукцию приводит к усилению дефекта.
Несмотря на роль генетических факторов, сенсибилизация возможна в раннем детстве. Целый ряд экзогенных факторов способствует дисбалансу иммунорегуляторных механизмов и проявлению «аллергического срыва». Среди причин следует назвать медикаменты, трансплантацию костного мозга, вирусные инфекции.
Определенную роль играют некоторые вещества, обладающие свойством адъювантов (пыльца, лекарственные препараты). Подобный эффект отмечен и у возбудителей паразитарных инфекций. В результате суммарного действия эндо- и экзогенных факторов титр IgE-антител повышается до того уровня, при котором возможны проявления аллергии. Активация механизмов супрессии (половые гормоны в пубертатном периоде, терапия) может вновь привести к снижению титра до субклинического уровня.
Читать далее Формы сенсибилизации при атопических заболеваниях
- усиленное воздействие распространенных аллергенов на иммунную систему, возможное нарушение иммунных механизмов распознавания антигена (теория стимуляции);
- нарушение иммунного ответа на нормальный контакт организма с аллергеном (теория регуляции);
- нарушение «физиологической» реакции антиген-антитело (биохимическая или нейровегетативная теория). Считают, что на продукцию IgE влияют следующие факторы:
- свойства антигена (наиболее эффективны антигены, которые стимулируют слабую продукцию IgE);
- дозы антигена (выработку IgE вызывают низкие дозы);
- адъювантный эффект (в особой мере это относится к возбудителям, паразитарных инфекций);
- генетические факторы.
Результаты экспериментальных исследований способствуют выяснению механизмов регуляции при выработке реагинов. Аллерген перерабатывается макрофагами. Полагают, что компоненты аллергена, носитель и гаптен, играют разную роль в синтезе антител: первый участвует в Т-клеточной активации, второй - в подготовке В-клеток к продукции IgE. К активации Т-клеток приводит и другой гаптен, связанный на том же самом носителе. Неспецифический стимулирующий эффект может исходить и от аллогенных клеток. Для индукции IgE-иммунного ответа, очевидно, важную роль играет специальная изотипическая регуляция. По этой причине у тимэктомированных крыс или бестимусных мышей отсутствует способность к продукции реагинов. Выделяют механизмы, которые оказывают влияние на классоспецифическую продукцию IgE (изотипическая регуляция), и механизмы, имеющие значение для продукции антител при ответе на аллерген (антигеноспецифическая регуляция).
При совместном действии этих механизмов происходит синтез антител класса IgE. Этот процесс зависит также от дозы антигена и вида адъюванта. В целом продукцию IgG-антител стимулируют относительно низкие дозы аллергена. Роль адъювантов состоит, вероятно, в том, что они усиливают действие клеток-хелперов.
Особая роль принадлежит возбудителям паразитарных инфекций. Их антигены в значительной мере стимулируют продукцию IgE, из этого становится понятным относительно высокий уровень IgE при паразитарных инфекциях у человека. Аллергены пыльцы и, вероятно, производные пенициллина оказывают такой же эндогенный адъювантный эффект. Адъювант Фрейнда, напротив, подавляет IgE-продукцию.
Целый ряд зачастую противоречивых данных оказалось возможным объяснить благодаря концепции, предложенной рабочей группой Ishizaka. Авторы полагают, что Т-клеточные субпопуляции, несущие FCs-рецепторы, являются источником выработки IgE-потенцирующего и IgE-супрессирующего факторов. Число этих клеток в конечном счете определяется показателем концентрации IgE. Оба фактора связывают IgE, что, несомненно, важно для понимания механизма связывания на mlgE модулируемых ими В-клеток. Их структуры в значительной мере идентичны, различие состоит в том, что потенцирующий фактор содержит обогащенный маннозой олигосахарид. Его выработка предполагает возможность дополнительного этапа в процессе гликозилирования.
Продукция указанных факторов осуществляется при участии специального индуктора. Этот фактор-индуктор происходит от Аг-стимулированных Т-клеток с поверхностными маркерами Т-хелперов. Индуцирует ли он преимущественно стимулирующий или супрессирующий эффект зависит от активности факторов, происходящих от Т-клеток и влияющих на процесс гликозилирования. Фактор, блокирующий гликозилирование, вырабатывается Т-клетками с поверхностными маркерами Т-супрессоров. Примечательно, что процесс гликозилирования блокируется с помощью глюкокортикостероидов, однако до сих пор неясно, отражает ли это способ их терапевтического действия. Эффект подавления гликозилирования осуществляется через фосфолипаза-А2-блокирующий липомодулин. Наряду с этим было установлено, что фактор, блокирующий гликозилирование, может быть идентифицирован в качестве фрагмента фосфорилированного липомодулина. Совместное действие различных факторов позволяет объяснить зачастую контрастный эффект известных адъювантов. После введения полного адъюванта Фрейнда, напротив, обнаруживают IgE-связывающие факторы с супрессивными свойствами, которые синтезируются путем одновременной продукции индуктора и фактора, блокирующего гликозилирование. Последний снижает одновременно экспрессию Fcg-рецепторов. Считают, что он подобен открытому Katz супрессивному фактору аллергии (SFA).
Эти исследования представляют значительный интерес в плане подхода к десенсибилизации, в частности в условиях эксперимента. Что касается клинического материала, то у человека также доказана выработка IgE-связывающих факторов, например, в результате инкубации лимфоцитов периферической крови с аллергенами, IgE или TCGF.
Остается неясным вопрос, каким образом взаимодействуют Аг-специфический и изотипический типы регуляции. Kishimoto предполагает присутствие нескольких видов Аг-специфических регуляторных клеток в IgE-системе. Другие авторы высказываются за интерференцию двух различных систем.
Особое значение имеет антигенная стимуляция в низких дозах, поскольку высокие дозы относительно рано приводят к активации механизмов супрессии. При каждой новой booster-иммунизации дозу снижают, преодолевая таким образом супрессорный эффект. Наиболее результативными мерами в этом направлении считают воздействие на следующие процессы:
- активацию клеток-хелперов;
- прямой или опосредованный контакт клеток-хелперов с IgE-несущими В-клетками;
- дифференцировку активированных IgE-несущих В-клеток в антителопродуцирующие плазматические клетки;
- функциональные свойства плазматических клеток (блокада клеток, что весьма проблематично).
В соответствии с концепцией Jarret, с помощью Аг-специфических механизмов супрессии в организме осуществляется контроль за продукцией IgE. В результате синтез IgE поддерживается на незначительном уровне, несмотря на многочисленные контакты с широко распространенными аллергенами. Это соответствует нормальному статусу организма. Предполагают, что путем десенсибилизации можно обеспечить активацию этих механизмов.
Другим видом отрицательной обратной связи является продукция IgG-антител сходной специфичности, механизм которой не вполне ясен. Очевидно, данный процесс не ограничен только обычной конкуренцией антигенов.
Действие иммунорегуляторных механизмов определяется и генетическими факторами. В частности, различают линии животных с высоким уровнем иммунного ответа и низким. Было показано, что у последних снижена активность клеток-хелперов и факторов, способствующих продукции IgE.
Клинические данные. Результаты экспериментальных исследований позволяют сделать вывод о возможных механизмах регуляции в организме лиц, страдающих атопическими заболеваниями. Известны данные о генетическом контроле иммунного ответа, обусловленного выработкой IgE, а также о модулирующем воздействии Т-клеток у человека. Нарушение нормальной физиологической регуляции может стать причиной аномальной реакции, выраженной, продукции IgE при соответствующей стимуляции, и привести к «прорыву аллергии». Экстремальная ситуация описана при иммунодефицитах, когда первичные дефекты иммунной системы сопровождались гипер-IgE-анемией.
При оценке количественного содержания и функциональной активности Т-клеток у больных атопией в целом не выявлено значительных отклонений от нормы. Наряду с этим ряд сообщений свидетельствует о возможности уменьшения относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов при аллергии.
Как показали эксперименты, снижение супрессорной активности (специфическое и/или неспецифическое) имеет решающее значение для развития аллергической реакции. В клинике были получены неоднозначные данные. Так, при атопических заболеваниях может повышаться показатель соотношения между Т-супрессорами (Ту) и Т-хелперами.
Тот факт, что перенос нестимулированных Т-клеточных культур (36 ч) больных атопией вызывал усиленную продукцию IgE, свидетельствует о преимущественной активности хелперного фактора. В свою очередь Кон-А-стимулированные нормальные Т-клетки вырабатывали фактор, блокирующий IgE-продукцию. Эти и подобные данные указывают на то, что IgE-несущие клетки отвечают на действие нормальных факторов регуляции, у атопиков они могут отсутствовать. Неясно также, как с этим представлением согласуется увеличение числа мононуклеарных клеток.
Между тем были описаны Т-клеточные гибридомы, полученные с использованием клинического материала, которые вырабатывали IgE-стимулирующий и IgE-супрессирующий факторы. Исследование клеточных культур больных атопией показало, что, аналогично экспериментальным данным, продукция IgE-потенцирующего фактора угнетается Tunicamycin, который блокирует процесс гликозилирования, а нейраминидаза инактивирует этот фактор. Предполагают, что указанные факторы человека происходят от FCs-несущих CD 4+-клеток. В отдельных случаях неходжкинских лимфом с высоким уровнем IgE были идентифицированы IgE-специфические клетки-хелперы. В сыворотке лиц, не страдающих атопией, выявлен низкомолекулярный IgE-связывающий фактор, который блокировал продукцию IgE.
Безусловно, в основе развития атопических заболеваний лежит дефект клеток-супрессоров, регулирующих продукцию IgE. Вероятно, это согласуется с аномально выраженной реакцией на цАМФ. Отсюда можно сделать вывод о существовании Circulus vitiosus, при котором аллергическая реакция высвобождения гистамина через цАМФ-продукцию приводит к усилению дефекта.
Несмотря на роль генетических факторов, сенсибилизация возможна в раннем детстве. Целый ряд экзогенных факторов способствует дисбалансу иммунорегуляторных механизмов и проявлению «аллергического срыва». Среди причин следует назвать медикаменты, трансплантацию костного мозга, вирусные инфекции.
Определенную роль играют некоторые вещества, обладающие свойством адъювантов (пыльца, лекарственные препараты). Подобный эффект отмечен и у возбудителей паразитарных инфекций. В результате суммарного действия эндо- и экзогенных факторов титр IgE-антител повышается до того уровня, при котором возможны проявления аллергии. Активация механизмов супрессии (половые гормоны в пубертатном периоде, терапия) может вновь привести к снижению титра до субклинического уровня.
Читать далее Формы сенсибилизации при атопических заболеваниях