Ингибиторы факторов системы свертывания крови
Ингибиторы фактора VIII. Обсуждая состояния, связанные с дефицитом фактора VIII (антигемофильного глобулина), следует иметь в виду, что речь идет о высокомолекулярном комплексе гликопротеинов, который ответствен, с. одной стороны, за процессы плазматического свертывания (компонент VIII:С), а с другой - за агрегацию тромбоцитов (VIII:R). Инактивация первой субъединицы приводит к развитию гемофилии А. Дефицит обоих компонентов фактора VIII обусловливает болезнь Виллебранда. Как правило, это врожденные нарушения. При гетерологической иммунизации вырабатываются антитела ко 2-му компоненту фактора. Исследование сывороток против фактора VIII показало, что при гемофилии выявляется; перекрестно реагирующий, но функционально неактивный компонент, в то время как при болезни Виллебранда он обычно отсутствует. В зависимости от влияния ингибиторов фактора VIII на клинический статус Shapiro выделил четыре группы пациентов:
- больные с классической гемофилией А. Их насчитывают 6-10% (3,6-21,4%); как правило, это осложнение заместительной терапии. В отдельных случаях было описано спонтанное появление антител;
- больные с другими нарушениями иммунной системы (ревматоидный артрит, язвенный колит, аллергия к пенициллину и др.);
- женщины в послеродовом периоде (до 6 месяцев);
- лица преклонного возраста.
Антитела к фактору Виллебранда обнаружили также при системной красной волчанке и плазмоцитоме.
За единицу действия ингибитора фактора VIII принимают то количество антител, которое инактивирует фактор VIII в 1 мл плазмы. Установлено, что эти антитела относятся к иммуноглобулинам класса G (IgG4). Редко встречаются антитела класса IgM. Еще не вполне обоснованы сообщения о возможности стимуляции лимфоцитов in vitro с помощью фактора VIII.
Антитела, играющие роль инактиваторов, в высоком титре определяют в РПГА. Реакция преципитации, напротив, обычно отрицательна (возможны ложноположительные результаты). Наблюдаемые преципитаты с гетерологичными концентратами фактора VIII обусловлены сопутствующими белковыми включениями.
При инактивации фактора VIII первоначально регистрируют быстрое снижение его активности. При этом предполагают, что реакция антиген - антитело является вторичной, т. е. лишь опосредованно приводит к этому феномену. Это наблюдение имеет практическое значение: в угрожающих случаях можно предпринять своевременные меры для восстановления функции свертывания крови, если только высокий титр антител не обеспечивает полной нейтрализации фактора.
Терапия. Плазмаферез, особенно в сочетании с цитостатиками, способствует снижению концентрации антител. Методом выбора служит использование концентратов активированного протромбина. Введение высоких доз фактора VIII может в течение определенного периода уменьшить продукцию антител.
Ингибиторы фибриногена (I). Проводимая при врожденной афибриногенемии заместительная терапия в ряде случаев обусловливает образование антител к фибриногену. Этот процесс иногда значительно выражен и может привести к анафилактическим реакциям (при высоких концентрациях антигена). Вырабатываемые антитела отличаются гетерогенностью и могут блокировать либо участки сети фибриногена и фибрина, либо процесс полимеризации мономеров фибрина. Кроме того, реакции антител воздействуют на процесс освобождения фибринопептидов.
Ингибиторы протромбина (II). Данные о них довольно противоречивы. При диссеминированной системной красной волчанке иногда отмечают снижение активности протромбина, однако плазма этих больных не инактивирует нормального протромбина. Кроме того, был выявлен ингибитор, который блокирует превращение протромбина в тромбин. Возможно, его действие интерферирует с реакцией между активированным фактором X и фактором V.
Ингибиторы фактора V. Антитела к фактору V встречаются очень редко, главным образом при ответе организма на лекарственную терапию. Обычно ингибиторы циркулируют в течение нескольких недель, что в крайних случаях может привести к летальному исходу.
Ингибиторы фактора IX. Наряду с классической формой гемофилии А (прежде всего вследствие заместительной терапии) описана гемофилия В, обусловленная образованием антител к фактору IX. При выраженных формах гемофилии В блокирующие антитела определяют примерно в 2,8% случаев. Не вызывает сомнения факт, что исследуемые ингибиторы действительно обладают свойствами антител, поскольку после фракционирования они связываются с фактором IX (на иммуносорбенте). Кроме того, их можно выявить в РПГА. Положительные реакции были описаны также при аутоиммунных заболеваниях и у женщин в постнатальном периоде.
Ингибиторы фактора X. Доказательства выработки антител к фактору X еще не получены. Полагают, что этот редкий феномен характерен для больных с врожденным дефицитом фактора X. Описанный при системной красной волчанке инактиватор, вероятно, интерферирует с реакцией между активированным фактором X и фактором V.
Ингибиторы фактора XIII. Фактор XIII называют фибринстабилизирующим (ФСФ). Антитела к нативному, или активированному, фактору XIII были описаны у больных после заместительной терапии и при других состояниях. Считают, что они блокируют превращение фактора XIII в ХIIIа. Аналогичный дефект можно вызвать с помощью антител к активным центрам фибриногена или фибрина. Результатом этих реакций является нарушение свертывания крови, что почти в половине случаев заканчивается летальным исходом.
Антитела к фактору XI (предшественнику плазменного тромбопластина). Эти антитела, блокирующие также реакцию между факторами ХIа и IX, были описаны при системной красной волчанке. Они относятся к lg классов IgG и IgM.
Lupus-ингибиторы. Факторы, выявляемые при системной красной волчанке, в особой мере подавляют активацию протромбина и, по всей вероятности, взаимодействуют с липидными структурами, участвующими в этом процессе. Lechner и соавт. описали следующие нарушения:
- удлинение протромбинового времени у больных;
- отсутствие определенной последовательности в активации факторов VIII, IX и XII;
- удлинение протромбинового времени нормальной плазмы, при добавлении ингибитора.
Довольно часто определяют ингибитор без соответствующей клинической симптоматики. Больные предрасположены к повышенной агрегации тромбоцитов и в конечном счете к тромбозам или тромбоэмболиям. Полагают, что в основе этих процессов лежит перекрестная реакция с мембранными структурами тромбоцитов или аналогичные эффекты на клетках эндотелия.
При выявлении этих ингибиторов примерно в 1/3 случаев диагностируют системную красную волчанку (и наоборот, эти факторы определяются у 6-10% больных системной красной волчанкой). У другой трети обследуемых регистрируют такие нарушения иммунной системы, как прочие аутоиммунные расстройства, лекарственную аллергию, СПИД (около 20%, очевидно, в сочетании с оппортунистическими инфекциями), опухоли. Lupus-ингибиторы обнаруживают и при беременности. И наконец, у последней трети обследованных лиц практически отсутствуют основные заболевания.
Эта группа ингибиторов направлена против фосфолипидной структуры комплекса протромбин - активатор, которая в подобной форме присутствует на поверхности тромбоцитов, кроме того, доказана возможность проявления перекрестных реакций.
Терапия. Больные, которым проводят заместительную терапию, оказываются сенсибилизированными факторами свертывания крови. Таким образом, наряду с тенденцией к нормализации процессов коагуляции наблюдают повышение уровня антител с нежелательным ингибирующим эффектом - вот почему этот вид лечения применяют в исключительных случаях. В настоящее время переливают концентраты активированного фактора IX. Результаты лечения АКТГ и кортикостероидами противоречивы. В отдельных случаях терапевтические дозы преднизолона 50-100 мг/сутки приводили к улучшению клинико-лабораторных показателей, удовлетворительные результаты были получены также при использовании сочетания азатиоприна и актиномицина.
- больные с классической гемофилией А. Их насчитывают 6-10% (3,6-21,4%); как правило, это осложнение заместительной терапии. В отдельных случаях было описано спонтанное появление антител;
- больные с другими нарушениями иммунной системы (ревматоидный артрит, язвенный колит, аллергия к пенициллину и др.);
- женщины в послеродовом периоде (до 6 месяцев);
- лица преклонного возраста.
Антитела к фактору Виллебранда обнаружили также при системной красной волчанке и плазмоцитоме.
За единицу действия ингибитора фактора VIII принимают то количество антител, которое инактивирует фактор VIII в 1 мл плазмы. Установлено, что эти антитела относятся к иммуноглобулинам класса G (IgG4). Редко встречаются антитела класса IgM. Еще не вполне обоснованы сообщения о возможности стимуляции лимфоцитов in vitro с помощью фактора VIII.
Антитела, играющие роль инактиваторов, в высоком титре определяют в РПГА. Реакция преципитации, напротив, обычно отрицательна (возможны ложноположительные результаты). Наблюдаемые преципитаты с гетерологичными концентратами фактора VIII обусловлены сопутствующими белковыми включениями.
При инактивации фактора VIII первоначально регистрируют быстрое снижение его активности. При этом предполагают, что реакция антиген - антитело является вторичной, т. е. лишь опосредованно приводит к этому феномену. Это наблюдение имеет практическое значение: в угрожающих случаях можно предпринять своевременные меры для восстановления функции свертывания крови, если только высокий титр антител не обеспечивает полной нейтрализации фактора.
Терапия. Плазмаферез, особенно в сочетании с цитостатиками, способствует снижению концентрации антител. Методом выбора служит использование концентратов активированного протромбина. Введение высоких доз фактора VIII может в течение определенного периода уменьшить продукцию антител.
Ингибиторы фибриногена (I). Проводимая при врожденной афибриногенемии заместительная терапия в ряде случаев обусловливает образование антител к фибриногену. Этот процесс иногда значительно выражен и может привести к анафилактическим реакциям (при высоких концентрациях антигена). Вырабатываемые антитела отличаются гетерогенностью и могут блокировать либо участки сети фибриногена и фибрина, либо процесс полимеризации мономеров фибрина. Кроме того, реакции антител воздействуют на процесс освобождения фибринопептидов.
Ингибиторы протромбина (II). Данные о них довольно противоречивы. При диссеминированной системной красной волчанке иногда отмечают снижение активности протромбина, однако плазма этих больных не инактивирует нормального протромбина. Кроме того, был выявлен ингибитор, который блокирует превращение протромбина в тромбин. Возможно, его действие интерферирует с реакцией между активированным фактором X и фактором V.
Ингибиторы фактора V. Антитела к фактору V встречаются очень редко, главным образом при ответе организма на лекарственную терапию. Обычно ингибиторы циркулируют в течение нескольких недель, что в крайних случаях может привести к летальному исходу.
Ингибиторы фактора IX. Наряду с классической формой гемофилии А (прежде всего вследствие заместительной терапии) описана гемофилия В, обусловленная образованием антител к фактору IX. При выраженных формах гемофилии В блокирующие антитела определяют примерно в 2,8% случаев. Не вызывает сомнения факт, что исследуемые ингибиторы действительно обладают свойствами антител, поскольку после фракционирования они связываются с фактором IX (на иммуносорбенте). Кроме того, их можно выявить в РПГА. Положительные реакции были описаны также при аутоиммунных заболеваниях и у женщин в постнатальном периоде.
Ингибиторы фактора X. Доказательства выработки антител к фактору X еще не получены. Полагают, что этот редкий феномен характерен для больных с врожденным дефицитом фактора X. Описанный при системной красной волчанке инактиватор, вероятно, интерферирует с реакцией между активированным фактором X и фактором V.
Ингибиторы фактора XIII. Фактор XIII называют фибринстабилизирующим (ФСФ). Антитела к нативному, или активированному, фактору XIII были описаны у больных после заместительной терапии и при других состояниях. Считают, что они блокируют превращение фактора XIII в ХIIIа. Аналогичный дефект можно вызвать с помощью антител к активным центрам фибриногена или фибрина. Результатом этих реакций является нарушение свертывания крови, что почти в половине случаев заканчивается летальным исходом.
Антитела к фактору XI (предшественнику плазменного тромбопластина). Эти антитела, блокирующие также реакцию между факторами ХIа и IX, были описаны при системной красной волчанке. Они относятся к lg классов IgG и IgM.
Lupus-ингибиторы. Факторы, выявляемые при системной красной волчанке, в особой мере подавляют активацию протромбина и, по всей вероятности, взаимодействуют с липидными структурами, участвующими в этом процессе. Lechner и соавт. описали следующие нарушения:
- удлинение протромбинового времени у больных;
- отсутствие определенной последовательности в активации факторов VIII, IX и XII;
- удлинение протромбинового времени нормальной плазмы, при добавлении ингибитора.
Довольно часто определяют ингибитор без соответствующей клинической симптоматики. Больные предрасположены к повышенной агрегации тромбоцитов и в конечном счете к тромбозам или тромбоэмболиям. Полагают, что в основе этих процессов лежит перекрестная реакция с мембранными структурами тромбоцитов или аналогичные эффекты на клетках эндотелия.
При выявлении этих ингибиторов примерно в 1/3 случаев диагностируют системную красную волчанку (и наоборот, эти факторы определяются у 6-10% больных системной красной волчанкой). У другой трети обследуемых регистрируют такие нарушения иммунной системы, как прочие аутоиммунные расстройства, лекарственную аллергию, СПИД (около 20%, очевидно, в сочетании с оппортунистическими инфекциями), опухоли. Lupus-ингибиторы обнаруживают и при беременности. И наконец, у последней трети обследованных лиц практически отсутствуют основные заболевания.
Эта группа ингибиторов направлена против фосфолипидной структуры комплекса протромбин - активатор, которая в подобной форме присутствует на поверхности тромбоцитов, кроме того, доказана возможность проявления перекрестных реакций.
Терапия. Больные, которым проводят заместительную терапию, оказываются сенсибилизированными факторами свертывания крови. Таким образом, наряду с тенденцией к нормализации процессов коагуляции наблюдают повышение уровня антител с нежелательным ингибирующим эффектом - вот почему этот вид лечения применяют в исключительных случаях. В настоящее время переливают концентраты активированного фактора IX. Результаты лечения АКТГ и кортикостероидами противоречивы. В отдельных случаях терапевтические дозы преднизолона 50-100 мг/сутки приводили к улучшению клинико-лабораторных показателей, удовлетворительные результаты были получены также при использовании сочетания азатиоприна и актиномицина.