Дефекты системы комплемента
Наряду с заболеваниями, которые сопровождаются недостаточностью системы комплемента в целом, были описаны клинические случаи врожденного дефицита одного из компонентов. Эти формы наследуются исключительно по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы клинически здоровы. Скрининг сывороток по определению CH50 позволил выявить С-дефицит у гомозигот с частотой от 1 : 1500 до 1 :3000. Дефицит CI (Clq) был описан в сочетании с аплазией вилочковой железы, у больных со швейцарским типом иммунодефицита, в некоторых случаях врожденной гипогаммаглобулинемии. Эти наблюдения соответствуют данным о подобии биохимической структуры Clq с Ig. У больных довольно часто обнаруживают явления гиперкатаболизма, которые свидетельствуют о нарушении синтеза комплемента.
Врожденный дефицит С1г до сих пор описан лишь в четырех случаях. Это заболевание сопровождалось значительными инфекционными осложнениями. Врожденную недостаточность С2 наблюдали в нескольких семьях даже спустя ряд поколений. У гомозигот концентрация С2 в плазме составляла 2-4%, у гетерозигот - 40-70%. Поскольку большинство обследуемых лиц были клинически здоровы, то очевидно, что низкие концентрации С2 достаточны для поддержания физиологических функций. Иная ситуация возникает при одновременном отсутствии фактора В. Контролирующие эти признаки гены расположены рядом на локусе хромосомы. Вторичный дефицит С2 развивается у лиц с врожденным отеком Квинке. При дефиците G1 и С2 определенная компенсация возможна за счет альтернативного пути активации комплемента, поэтому инфекционные осложнения, как правило, не проявляются. При врожденных нарушениях системы комплемента наиболее часто регистрируют поражения соединительной ткани и болезни иммунных комплексов. Дефицит С3 также известен как врожденный дефект, который сочетается с высокой частотой инфекционных осложнений. В особой мере это относится к гомозиготам, у которых концентрация С3 составляет менее 1 % от нормы. Инфекционные заболевания обычно сопровождаются лейкоцитозом. Цитогенетический анализ позволил установить, что молекулы С3 контролируются аллельным геном, который представлен по крайней мере 9 аллелями с разной частотой встречаемости у лиц разных рас. Их биологическое действие проявляется почти одинаково. Известны сообщения о дефиците других компонентов комплемента.
Ген, контролирующий синтез С4, расположен на 6-й паре хромосом. С4а и С4b по структуре идентичны веществам группы крови Rodgers и Chido соответственно. Дефицит С4 обнаруживают в том случае, если отсутствуют все 4 аллели. Путем кроссинговера могут появляться неоднородные аллели.
Наиболее часто встречается отсутствие С1-инактиватора (врожденный отек Квинке). Первичный дефект состоит в отсутствии или синтезе аномального ингибитора CI. В обоих случаях дефект наследуется по доминантному типу. Активированный компонент С1 может быть выявлен в циркуляции, если при этом отсутствуют иммунные комплексы. Субстратами для С1 служат С2 и С4. Во время криза уровень С4 может снижаться практически до 0. В клинической практике определение уровня С4 используют в качестве скрининг-теста. Критерием, подтверждающим патологические изменения в организме, служит уменьшение концентрации C1-INA (85% больных) или снижение его активности (синтез дефектных молекул около 15%). Содержание С3 обычно соответствует норме, но в ряде случаев превышает ее. При кризе у больных отмечают высокий уровень гистамина в плазме и экскрецию гистамина с мочой. Однако этим факторам не принадлежит ведущая роль в патогенезе.
Для клинических проявлений решающее значение имеет уровень С2-кинина. C1-INA играет значительную роль в качестве ингибитора калликреина плазмы и в меньшей степени как инактиватор плазмина. Его отсутствие приводит к неконтролируемой продукции брадикинина. Плазмин может активировать С1 и непосредственно влиять на синтез С-кинина. При обострениях был выявлен вазоактивный пептид, который более детально еще не изучен. Одни авторы полагают, что он происходит из С2 путем воздействия С Is или плазмина. Другие считают, что за его синтез ответствен брадикинин. Врожденный дефицит C1-INA обнаруживают при лимфопролиферативных заболеваниях. Терапевтический эффект дают ингибиторы активации плазминогена. Эти соединения блокируют активацию С1 через плазмин или иммунные комплексы и, вероятно, через взаимодействие с С1. С этим представлением не согласуется тот факт, что при хорошем терапевтическом эффекте не повышалась концентрация С4. К нормализации активности C1-INA может привести курс терапии андрогенами (метилтестостерон, 15 мг/сут). Это говорит о том, что больные большей частью являются гетерозиготами. Danazol имеет то преимущество, что не вызывает нежелательных последствий. При обострениях заболевания назначают заместительную терапию C1-INA либо переливание свежей или свежезамороженной плазмы (последняя мера проблематична, так как С4 и С2 могут служить субстратами одновременно).
Заболевание, обусловленное дефицитом инактиватора С3b, встречается очень редко. Очевидно, физиологический процесс активации С3 под влиянием протеаз, например плазмина при свертывании крови, приводит в данном случае к незаблокированной активации механизма обратной связи. Наряду с нарушением активности С3 снижается также активность факторов В и D, связанных с альтернативным путем активации комплемента. Основными клиническими признаками являются бактериальные инфекции, иногда крапивница. В других случаях значительно ускоренный цикл С3 не сопровождается заметными изменениями С3b-INA, факторов В и D. Причина неясна.
Систематика клинических симптомов еще недостаточно разработана. При отсутствии С1, С4, С2 не проявляется активность С3-конвертазы в соответствии с классическим путем активации комплемента. Часто этот дефект сопровождается бактериальными инфекциями (I группа) или заболеваниями соединительной ткани и аутоиммунными расстройствами (II группа проявлений). Бактериальные рецидивирующие инфекции являются основными клиническими проявлениями при гомозиготном дефиците С3, фактора Н или I. Часто описывают Neisseria-инфекции при гомозиготных дефицитах С5, С6, С7 или С8, что указывает на значение цитолитического С-эффекта при этих инфекциях. Известны аутоиммунные расстройства и болезни иммунных комплексов на фоне дефектов системы комплемента. При дефиците Clq, Clr, С Is, С4 или С2, как правило, не отмечают частых бактериальных инфекций, очевидно по причине активации С3 через альтернативный путь активации комплемента. Однако эти сдвиги коррелируют с частотой СКВ в сочетании с нарушением клиренса ИК. Согласно другой гипотезе, существует генетическая обусловленность этих феноменов. В этом плане вызывают интерес данные о частоте дефицита С2 и частоте HLA-DR2 при СКВ. Гены, контролирующие С1, локализуются на другой хромосоме. Еще одно объяснение исходит из возможного иммунорегуляторного эффекта С3а и C3d.
Врожденный дефицит С1г до сих пор описан лишь в четырех случаях. Это заболевание сопровождалось значительными инфекционными осложнениями. Врожденную недостаточность С2 наблюдали в нескольких семьях даже спустя ряд поколений. У гомозигот концентрация С2 в плазме составляла 2-4%, у гетерозигот - 40-70%. Поскольку большинство обследуемых лиц были клинически здоровы, то очевидно, что низкие концентрации С2 достаточны для поддержания физиологических функций. Иная ситуация возникает при одновременном отсутствии фактора В. Контролирующие эти признаки гены расположены рядом на локусе хромосомы. Вторичный дефицит С2 развивается у лиц с врожденным отеком Квинке. При дефиците G1 и С2 определенная компенсация возможна за счет альтернативного пути активации комплемента, поэтому инфекционные осложнения, как правило, не проявляются. При врожденных нарушениях системы комплемента наиболее часто регистрируют поражения соединительной ткани и болезни иммунных комплексов. Дефицит С3 также известен как врожденный дефект, который сочетается с высокой частотой инфекционных осложнений. В особой мере это относится к гомозиготам, у которых концентрация С3 составляет менее 1 % от нормы. Инфекционные заболевания обычно сопровождаются лейкоцитозом. Цитогенетический анализ позволил установить, что молекулы С3 контролируются аллельным геном, который представлен по крайней мере 9 аллелями с разной частотой встречаемости у лиц разных рас. Их биологическое действие проявляется почти одинаково. Известны сообщения о дефиците других компонентов комплемента.
Ген, контролирующий синтез С4, расположен на 6-й паре хромосом. С4а и С4b по структуре идентичны веществам группы крови Rodgers и Chido соответственно. Дефицит С4 обнаруживают в том случае, если отсутствуют все 4 аллели. Путем кроссинговера могут появляться неоднородные аллели.
Наиболее часто встречается отсутствие С1-инактиватора (врожденный отек Квинке). Первичный дефект состоит в отсутствии или синтезе аномального ингибитора CI. В обоих случаях дефект наследуется по доминантному типу. Активированный компонент С1 может быть выявлен в циркуляции, если при этом отсутствуют иммунные комплексы. Субстратами для С1 служат С2 и С4. Во время криза уровень С4 может снижаться практически до 0. В клинической практике определение уровня С4 используют в качестве скрининг-теста. Критерием, подтверждающим патологические изменения в организме, служит уменьшение концентрации C1-INA (85% больных) или снижение его активности (синтез дефектных молекул около 15%). Содержание С3 обычно соответствует норме, но в ряде случаев превышает ее. При кризе у больных отмечают высокий уровень гистамина в плазме и экскрецию гистамина с мочой. Однако этим факторам не принадлежит ведущая роль в патогенезе.
Для клинических проявлений решающее значение имеет уровень С2-кинина. C1-INA играет значительную роль в качестве ингибитора калликреина плазмы и в меньшей степени как инактиватор плазмина. Его отсутствие приводит к неконтролируемой продукции брадикинина. Плазмин может активировать С1 и непосредственно влиять на синтез С-кинина. При обострениях был выявлен вазоактивный пептид, который более детально еще не изучен. Одни авторы полагают, что он происходит из С2 путем воздействия С Is или плазмина. Другие считают, что за его синтез ответствен брадикинин. Врожденный дефицит C1-INA обнаруживают при лимфопролиферативных заболеваниях. Терапевтический эффект дают ингибиторы активации плазминогена. Эти соединения блокируют активацию С1 через плазмин или иммунные комплексы и, вероятно, через взаимодействие с С1. С этим представлением не согласуется тот факт, что при хорошем терапевтическом эффекте не повышалась концентрация С4. К нормализации активности C1-INA может привести курс терапии андрогенами (метилтестостерон, 15 мг/сут). Это говорит о том, что больные большей частью являются гетерозиготами. Danazol имеет то преимущество, что не вызывает нежелательных последствий. При обострениях заболевания назначают заместительную терапию C1-INA либо переливание свежей или свежезамороженной плазмы (последняя мера проблематична, так как С4 и С2 могут служить субстратами одновременно).
Заболевание, обусловленное дефицитом инактиватора С3b, встречается очень редко. Очевидно, физиологический процесс активации С3 под влиянием протеаз, например плазмина при свертывании крови, приводит в данном случае к незаблокированной активации механизма обратной связи. Наряду с нарушением активности С3 снижается также активность факторов В и D, связанных с альтернативным путем активации комплемента. Основными клиническими признаками являются бактериальные инфекции, иногда крапивница. В других случаях значительно ускоренный цикл С3 не сопровождается заметными изменениями С3b-INA, факторов В и D. Причина неясна.
Систематика клинических симптомов еще недостаточно разработана. При отсутствии С1, С4, С2 не проявляется активность С3-конвертазы в соответствии с классическим путем активации комплемента. Часто этот дефект сопровождается бактериальными инфекциями (I группа) или заболеваниями соединительной ткани и аутоиммунными расстройствами (II группа проявлений). Бактериальные рецидивирующие инфекции являются основными клиническими проявлениями при гомозиготном дефиците С3, фактора Н или I. Часто описывают Neisseria-инфекции при гомозиготных дефицитах С5, С6, С7 или С8, что указывает на значение цитолитического С-эффекта при этих инфекциях. Известны аутоиммунные расстройства и болезни иммунных комплексов на фоне дефектов системы комплемента. При дефиците Clq, Clr, С Is, С4 или С2, как правило, не отмечают частых бактериальных инфекций, очевидно по причине активации С3 через альтернативный путь активации комплемента. Однако эти сдвиги коррелируют с частотой СКВ в сочетании с нарушением клиренса ИК. Согласно другой гипотезе, существует генетическая обусловленность этих феноменов. В этом плане вызывают интерес данные о частоте дефицита С2 и частоте HLA-DR2 при СКВ. Гены, контролирующие С1, локализуются на другой хромосоме. Еще одно объяснение исходит из возможного иммунорегуляторного эффекта С3а и C3d.