Острый лимфолейкоз
Острый лимфолейкоз - это заболевание преимущественно детского возраста. У взрослых острый лимфолейкоз развивается, как правило, после хронического лимфолейкоза (бластный криз). Сравнительный анализ морфологических, цитохимических и иммунологических данных показал, что около 80% случаев острого лейкоза детского возраста имеет лимфоцитарную природу. В 2/3 случаев обнаруживают хромосомные аномалии. У 12% больных может определяться филадельфийская хромосома Phl-t, прежде всего при трансформации хронического миелолейкоза и острая лимфолейкоза (особая степень риска). При В-типе ОЛЛ и Е3-формах часто описывают транслокацию t(4; 8). При 0-типе ОЛЛ особо часто находят t. Другие аномалии представлены делецией длинного плеча хромосомы 6, трисомией 12,21, 14 (прежде всего при ОЛЛ и атаксии-телеангиэктазии). Этиология острого лимфолейкоза (ОЛЛ) неизвестна. Самый высокий риск развития этого заболевания у детей с первичными иммунодефицитами. Подъем заболеваемости ОЛЛ и ОМЛ был зафиксирован после трагедии Хиросимы и Нагасаки. У однояйцевых близнецов диагноз совпадает в 20% случаев обычно в первые 5 лет жизни, в дальнейшем степень риска не повышается.
Классификация. 1. Морфологическая. Картины костного мозга и периферической крови обычно показывают однотипную пролиферацию. Тем не менее можно выделить некоторые особенности. Mathe различает, к примеру, микро-, макро- и пролимфобластные, а также пролимфоцитарную формы; последняя является в высшей степени дифференцированной и имеет самый благоприятный прогноз.
Несмотря на то что в большинстве случаев острого лимфолейкоза на лимфоидных клетках отсутствуют известные клеточные маркеры, определенную проблему представляют случаи, когда клетки несут двойные маркеры. Этот феномен объясняют с той точки зрения, что иммунологически коммитированная стволовая клетка служит предшественником 0-клетки, на которой могут присутствовать Fc-, С3-рецепторы, а также рецепторы к Е-маркеру. В норме под влиянием вилочковой железы первая группа рецепторов утрачивается, в то время как Е-маркер остается. Иной характер имеет эффект сумки Фабрициуса или ее аналога у человека. Сообщения, поступающие из разных научных лабораторий, свидетельствуют о существовании антигенов, ассоциированных с 0-типом острого лимфолейкоза. Однако до сих пор нет единого мнения в вопросе о происхождении этих антигенов. В частности, в ряде случаев речь идет о В-клеточных аллоантигенах. Тем не менее выявление иммунологического феномена адгезии, цитотоксического эффекта и активности специфических антител не гарантирует в полной мере факт существования истинно опухолевого антигена (например, вызванного вирусом).
Для скрининга бластных клеток Кпарр рекомендует исследование со следующими наборами реагентов:
- маркеры бластов и пролиферирующих клеток: DR, CD23-p45, рецепторы к трансферрину,
- маркеры лимфоцитов: T-CD7, 2, 1; B-CD24, 10, mlg,
- маркеры миелоидных клеток (для дифференциальной диагностики): CD 15, wl3, VIM2.
С их помощью определяют 95% тест-клеток. Наиболее эффективен анализ с помощью флюоресцентного сортера клеток (FACS), который позволяет распознать моноклональную пролиферацию до 1%. Между тремя классификациями существуют лишь ограниченные корреляции.
Т-клеточный острый лимфолейкоз наблюдают преимущественно у мальчиков. Частые клинические признаки - гепатоспленомегалия и опухоль средостения. Значительно выражен лейкоцитоз. Морфологически Т-ОЛЛ проявляется в виде пролимфоцитарных и пролимфобластных клеточных форм. Ядра часто изогнутые или выпуклые. Полагают, что речь идет о злокачественной форме лейкоза. Наиболее важный иммунологический критерий - Е-маркер (40-85% случаев). Тест результативен в случае инкубации при 4° и 37°С, в то время как созревающие Т-клетки образуют Е-розетки лишь при 37 °С. Кроме того, определенное значение для идентификации Т-клеток имеют следующие маркеры:
- ТДТ. В норме высокая активность этого фермента обнаружена в тимоцитах, но в процессе дальнейшей дифференцировки она утрачивается. В меньших концентрациях ТДТ присутствует в стволовых клетках, в больших - в клетках лимфобластной лимфомы в отличие от синдрома Сезари. Незначительная концентрация фермента была отмечена также при остром и хроническом миелолейкозе;
- тимический антиген и Т-клеточный маркер: почти регулярно выявляют CD7 (40К-протеин), который встречается на всех Т-клетках и тромбоцитах, почти также часто, как и CD5.
Чем реже выявляют маркер, тем больше оснований предполагать дифференцировку Т-ОЛЛ. Наиболее часто (60%) фенотип клеток соответствует протимоцитам (ОКТ 9/10), в 20% случаев тимоцитам стадии II (ОКТ 10/CD1 и CD4 или CD8). Довольно редкая и особо злокачественная форма проявляется в снижении активности ТДТ и наличии CD2 (ОКТ II; тип эмбриональных тимоцитов). При формах, соответствующих ранним стадиям тимоцитов, реаранжировка гена может еще отсутствовать. Те клеточные формы, которые соответствуют зрелым t-клеткам, несут CD3 и CD4 или CD8. Относительно часто, прежде всего у взрослых, на клетках обнаруживают антиген сОЛЛ, 1а и Ва-2.
Использование всех известных Т-клеточных маркеров позволило идентифицировать Т-клеточные формы у 50% больных ОЛЛ. Неравнозначные результаты, полученные с помощью этих маркеров, свидетельствуют о развитии Т-типа ОЛЛ из клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки. По-видимому, одна из Т-клеточных форм происходит из стволовой клетки (отсутствие поверхностных маркеров, низкое содержание ТДТ). В процессе пролиферации тимусзависимых клеток участвуют клеточные формы с повышенной активностью ТДТ. Кроме того, встречаются клетки, находящиеся на более высокой стадии клеточного созревания (Е+). В плане функциональной оценки пролиферирующих клеток было установлено, что первичные случаи Т-типа ОЛЛ сопровождаются супрессорной активностью, которая вместе с другими факторами приводит к гипогаммаглобулинемии.
Вопрос о диагностическом и прогностическом значении клеточного фенотипирования с помощью маркеров требует дальнейших исследований. Кроме того, до сих пор отсутствуют достаточно убедительные объяснения неблагоприятного прогноза острого лимфолейкоза у больных с клеточным фенотипом Е+.
В-клеточный острый лимфолейкоз встречается очень редко (3-5%). Важным критерием для доказательства этого типа ОЛЛ служит обнаружение mlg. Большей частью клетки несут также 1а, CD20 и ВА-1. Кроме того, клетки могут нести рецепторы к Fc-фрагменту IgG и С3-компоненту комплемента; последние иногда выявляются без одновременной демонстрации mlg. Эти клетки оказались в целом идентичными иммунобластной клеточной форме по Mathe. Лейкозные клетки можно распознать по яркой базофильной цитоплазме с многочисленными вакуолями. При электронной микроскопии ультраструктура ядра представлена тонкой сетью хроматина. В цитоплазме находится значительное количество рибосом и/или полирибосом без эндоплазматического ретикулума с выраженным аппаратом Гольджи. Довольно часто обнаруживают атипичную клеточную пролиферацию. Прогноз относительно неблагоприятный, лечение цитостатиками дает слабый клинический эффект. Между В-клеточной формой острого лимфолейкоза и лимфомой Беркитта существует определенная взаимосвязь. Властный криз хронического лимфолейкоза в целом соответствует В-клеточному типу ОЛЛ. Есть указания на то, что большая часть 0-клеток относится к В-клеточному ряду. Они происходят, очевидно, от более незрелых клеточных форм.
сОЛЛ - это наиболее часто встречающаяся форма с благоприятным прогнозом. На бластных клетках отсутствуют известные маркеры. Наряду с этим на клетках обнаруживают специальный common-антиген, ассоциированный с острым лимфолейкозом (сОЛЛ). Вероятно, речь идет об антигене самой ранней стадии дифференцировки лимфоидной стволовой клетки, на более поздних стадиях клеточного созревания этот антиген не выявляется. Относительная молекулярная масса этого гликопротеина составляет около 100 К. В статьях последних лет его обозначают как CD 10. С помощью чувствительных методов сОЛЛ можно обнаружить примерно у 10% больных Т-клеточным ОЛЛ. Антиген, ассоциированный с этим нулевым типом ОЛЛ, может присутствовать на клетках хронического миелолейкоза положительных по филадельфийской хромосоме, а также на клетках других видов лимфом (Беркитта, фолликулярной и даже в 40% случаев лимфобластной). Иногда этот антиген выявляют в костном мозге, однако только у больных детей, у взрослых пациентов он отсутствует. В небольшом количестве он встречается на клетках почечных канальцев и гломерул, а также фетального эпителия кишечника и фибробластах. Предположение, что речь идет об антигене вирусной природы не получило научного подтверждения. Как правило, можно обнаружить реаранжировку Ig-генов.
С помощью указанных дифференцировочных маркеров не представляется возможным классифицировать около 10% ОЛЛ. Этот фенотип часто определяют при рецидивах сОЛЛ+ - клеточных форм или при бластном кризе ХМЛ.
Иммунологическая недостаточность при остром лимфолейкозе. Высокая степень инфекционных осложнений (особенно бактериальных) объясняется главным образом снижением уровня гранулоцитов, что в свою очередь обусловлено проводимой терапией. Концентрация сывороточных Ig в большинстве случаев соответствует норме. В основном иммунные дефекты связаны с клеточным звеном иммунитета (уменьшение количества циркулирующих Т-клеток, у части больных - снижение их функциональной активности). При ОЛЛ выявлен сывороточный фактор, угнетающий ответ лимфоцитов, стимулированных митогеном ФГА.
Факторы риска. Прогноз при остром лимфолейкозе более благоприятный, чем при миелоидной форме лейкоза. Продолжительность жизни больных составляет 3,5 года. Прогностически неблагоприятными факторами являются:
- возраст больного до 1 года и старше 10 лет;
- увеличение содержания лейкоцитов,
- поражение средостения,
- поражение ЦНС,
- вторичное поражение органов и тканей (печень, почки, кожа, яичко),
- положительная реакция на кислую фосфатазу.
Лечение острого лимфолейкоза. На первом месте стоит назначение цитостатиков (главным образом комбинированное лечение). Цель индуктивной терапии - ремиссия, отсюда делают заключение о поддерживающей дозе препарата. При состояниях, резистентных к проводимому лечению, назначают комбинированные формы с интенсивной циторедукцией и трансплантацией костного мозга, что угрожает развитием РТПХ. То же самое следует учитывать и при аутотрансплантации костного мозга после элиминации из него злокачественных клеток (цитотоксические моноАт, иммунотоксины, клеточный сортер и др.). В целом успехи терапии ОМЛ выше, чем ОЛЛ. Первые оптимистические отзывы об иммуностимуляции, к примеру BCG, левамизолом, в дальнейшем подтвердились лишь отчасти. Использование моноАт к CD4 или Т-дифференцировочного маркера приводит лишь к временному снижению количества бластов в периферической крови без изменений картины костного мозга. Имеются основания полагать, что применение моноАт к соответствующим идиопатическим маркерам окажется эффективным.
Классификация. 1. Морфологическая. Картины костного мозга и периферической крови обычно показывают однотипную пролиферацию. Тем не менее можно выделить некоторые особенности. Mathe различает, к примеру, микро-, макро- и пролимфобластные, а также пролимфоцитарную формы; последняя является в высшей степени дифференцированной и имеет самый благоприятный прогноз.
Несмотря на то что в большинстве случаев острого лимфолейкоза на лимфоидных клетках отсутствуют известные клеточные маркеры, определенную проблему представляют случаи, когда клетки несут двойные маркеры. Этот феномен объясняют с той точки зрения, что иммунологически коммитированная стволовая клетка служит предшественником 0-клетки, на которой могут присутствовать Fc-, С3-рецепторы, а также рецепторы к Е-маркеру. В норме под влиянием вилочковой железы первая группа рецепторов утрачивается, в то время как Е-маркер остается. Иной характер имеет эффект сумки Фабрициуса или ее аналога у человека. Сообщения, поступающие из разных научных лабораторий, свидетельствуют о существовании антигенов, ассоциированных с 0-типом острого лимфолейкоза. Однако до сих пор нет единого мнения в вопросе о происхождении этих антигенов. В частности, в ряде случаев речь идет о В-клеточных аллоантигенах. Тем не менее выявление иммунологического феномена адгезии, цитотоксического эффекта и активности специфических антител не гарантирует в полной мере факт существования истинно опухолевого антигена (например, вызванного вирусом).
Для скрининга бластных клеток Кпарр рекомендует исследование со следующими наборами реагентов:
- маркеры бластов и пролиферирующих клеток: DR, CD23-p45, рецепторы к трансферрину,
- маркеры лимфоцитов: T-CD7, 2, 1; B-CD24, 10, mlg,
- маркеры миелоидных клеток (для дифференциальной диагностики): CD 15, wl3, VIM2.
С их помощью определяют 95% тест-клеток. Наиболее эффективен анализ с помощью флюоресцентного сортера клеток (FACS), который позволяет распознать моноклональную пролиферацию до 1%. Между тремя классификациями существуют лишь ограниченные корреляции.
Т-клеточный острый лимфолейкоз наблюдают преимущественно у мальчиков. Частые клинические признаки - гепатоспленомегалия и опухоль средостения. Значительно выражен лейкоцитоз. Морфологически Т-ОЛЛ проявляется в виде пролимфоцитарных и пролимфобластных клеточных форм. Ядра часто изогнутые или выпуклые. Полагают, что речь идет о злокачественной форме лейкоза. Наиболее важный иммунологический критерий - Е-маркер (40-85% случаев). Тест результативен в случае инкубации при 4° и 37°С, в то время как созревающие Т-клетки образуют Е-розетки лишь при 37 °С. Кроме того, определенное значение для идентификации Т-клеток имеют следующие маркеры:
- ТДТ. В норме высокая активность этого фермента обнаружена в тимоцитах, но в процессе дальнейшей дифференцировки она утрачивается. В меньших концентрациях ТДТ присутствует в стволовых клетках, в больших - в клетках лимфобластной лимфомы в отличие от синдрома Сезари. Незначительная концентрация фермента была отмечена также при остром и хроническом миелолейкозе;
- тимический антиген и Т-клеточный маркер: почти регулярно выявляют CD7 (40К-протеин), который встречается на всех Т-клетках и тромбоцитах, почти также часто, как и CD5.
Чем реже выявляют маркер, тем больше оснований предполагать дифференцировку Т-ОЛЛ. Наиболее часто (60%) фенотип клеток соответствует протимоцитам (ОКТ 9/10), в 20% случаев тимоцитам стадии II (ОКТ 10/CD1 и CD4 или CD8). Довольно редкая и особо злокачественная форма проявляется в снижении активности ТДТ и наличии CD2 (ОКТ II; тип эмбриональных тимоцитов). При формах, соответствующих ранним стадиям тимоцитов, реаранжировка гена может еще отсутствовать. Те клеточные формы, которые соответствуют зрелым t-клеткам, несут CD3 и CD4 или CD8. Относительно часто, прежде всего у взрослых, на клетках обнаруживают антиген сОЛЛ, 1а и Ва-2.
Использование всех известных Т-клеточных маркеров позволило идентифицировать Т-клеточные формы у 50% больных ОЛЛ. Неравнозначные результаты, полученные с помощью этих маркеров, свидетельствуют о развитии Т-типа ОЛЛ из клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки. По-видимому, одна из Т-клеточных форм происходит из стволовой клетки (отсутствие поверхностных маркеров, низкое содержание ТДТ). В процессе пролиферации тимусзависимых клеток участвуют клеточные формы с повышенной активностью ТДТ. Кроме того, встречаются клетки, находящиеся на более высокой стадии клеточного созревания (Е+). В плане функциональной оценки пролиферирующих клеток было установлено, что первичные случаи Т-типа ОЛЛ сопровождаются супрессорной активностью, которая вместе с другими факторами приводит к гипогаммаглобулинемии.
Вопрос о диагностическом и прогностическом значении клеточного фенотипирования с помощью маркеров требует дальнейших исследований. Кроме того, до сих пор отсутствуют достаточно убедительные объяснения неблагоприятного прогноза острого лимфолейкоза у больных с клеточным фенотипом Е+.
В-клеточный острый лимфолейкоз встречается очень редко (3-5%). Важным критерием для доказательства этого типа ОЛЛ служит обнаружение mlg. Большей частью клетки несут также 1а, CD20 и ВА-1. Кроме того, клетки могут нести рецепторы к Fc-фрагменту IgG и С3-компоненту комплемента; последние иногда выявляются без одновременной демонстрации mlg. Эти клетки оказались в целом идентичными иммунобластной клеточной форме по Mathe. Лейкозные клетки можно распознать по яркой базофильной цитоплазме с многочисленными вакуолями. При электронной микроскопии ультраструктура ядра представлена тонкой сетью хроматина. В цитоплазме находится значительное количество рибосом и/или полирибосом без эндоплазматического ретикулума с выраженным аппаратом Гольджи. Довольно часто обнаруживают атипичную клеточную пролиферацию. Прогноз относительно неблагоприятный, лечение цитостатиками дает слабый клинический эффект. Между В-клеточной формой острого лимфолейкоза и лимфомой Беркитта существует определенная взаимосвязь. Властный криз хронического лимфолейкоза в целом соответствует В-клеточному типу ОЛЛ. Есть указания на то, что большая часть 0-клеток относится к В-клеточному ряду. Они происходят, очевидно, от более незрелых клеточных форм.
сОЛЛ - это наиболее часто встречающаяся форма с благоприятным прогнозом. На бластных клетках отсутствуют известные маркеры. Наряду с этим на клетках обнаруживают специальный common-антиген, ассоциированный с острым лимфолейкозом (сОЛЛ). Вероятно, речь идет об антигене самой ранней стадии дифференцировки лимфоидной стволовой клетки, на более поздних стадиях клеточного созревания этот антиген не выявляется. Относительная молекулярная масса этого гликопротеина составляет около 100 К. В статьях последних лет его обозначают как CD 10. С помощью чувствительных методов сОЛЛ можно обнаружить примерно у 10% больных Т-клеточным ОЛЛ. Антиген, ассоциированный с этим нулевым типом ОЛЛ, может присутствовать на клетках хронического миелолейкоза положительных по филадельфийской хромосоме, а также на клетках других видов лимфом (Беркитта, фолликулярной и даже в 40% случаев лимфобластной). Иногда этот антиген выявляют в костном мозге, однако только у больных детей, у взрослых пациентов он отсутствует. В небольшом количестве он встречается на клетках почечных канальцев и гломерул, а также фетального эпителия кишечника и фибробластах. Предположение, что речь идет об антигене вирусной природы не получило научного подтверждения. Как правило, можно обнаружить реаранжировку Ig-генов.
С помощью указанных дифференцировочных маркеров не представляется возможным классифицировать около 10% ОЛЛ. Этот фенотип часто определяют при рецидивах сОЛЛ+ - клеточных форм или при бластном кризе ХМЛ.
Иммунологическая недостаточность при остром лимфолейкозе. Высокая степень инфекционных осложнений (особенно бактериальных) объясняется главным образом снижением уровня гранулоцитов, что в свою очередь обусловлено проводимой терапией. Концентрация сывороточных Ig в большинстве случаев соответствует норме. В основном иммунные дефекты связаны с клеточным звеном иммунитета (уменьшение количества циркулирующих Т-клеток, у части больных - снижение их функциональной активности). При ОЛЛ выявлен сывороточный фактор, угнетающий ответ лимфоцитов, стимулированных митогеном ФГА.
Факторы риска. Прогноз при остром лимфолейкозе более благоприятный, чем при миелоидной форме лейкоза. Продолжительность жизни больных составляет 3,5 года. Прогностически неблагоприятными факторами являются:
- возраст больного до 1 года и старше 10 лет;
- увеличение содержания лейкоцитов,
- поражение средостения,
- поражение ЦНС,
- вторичное поражение органов и тканей (печень, почки, кожа, яичко),
- положительная реакция на кислую фосфатазу.
Лечение острого лимфолейкоза. На первом месте стоит назначение цитостатиков (главным образом комбинированное лечение). Цель индуктивной терапии - ремиссия, отсюда делают заключение о поддерживающей дозе препарата. При состояниях, резистентных к проводимому лечению, назначают комбинированные формы с интенсивной циторедукцией и трансплантацией костного мозга, что угрожает развитием РТПХ. То же самое следует учитывать и при аутотрансплантации костного мозга после элиминации из него злокачественных клеток (цитотоксические моноАт, иммунотоксины, клеточный сортер и др.). В целом успехи терапии ОМЛ выше, чем ОЛЛ. Первые оптимистические отзывы об иммуностимуляции, к примеру BCG, левамизолом, в дальнейшем подтвердились лишь отчасти. Использование моноАт к CD4 или Т-дифференцировочного маркера приводит лишь к временному снижению количества бластов в периферической крови без изменений картины костного мозга. Имеются основания полагать, что применение моноАт к соответствующим идиопатическим маркерам окажется эффективным.