Возможные способы аутоиммунизации
Известны два основных подхода, которые могут привести к аутоиммунному ответу:
- аутоиммунизация с помощью антигенов, к которым не вырабатывается иммунологическая толерантность;
- отмена естественной иммунологической толерантности с помощью модифицированных антигенов или иммунокомпетентных клеток.
Аутоиммунизация с помощью антигенов, к которым отсутствует иммунологическая толерантность. В эксперименте многократно доказано, что в организме существует ряд структур, у которых в период становления естественной иммунологической толерантности был ограничен или отсутствовал контакт с клетками иммунной системы. Эту особую группу антигенов Voisin обозначил естественными аутоантигенами. Для индукции иммунного ответа на эти антигены нет необходимости в изменении их структуры или отмене иммунологической толерантности. Особые свойства аутологичных антигенов объясняют следующие причины.
1. Особенности эмбрионального развития. Эти антигены могут быть синтезированы в такой период, когда процесс выработки естественной иммунологической толерантности уже завершен. Данная ситуация характерна для развития спермиев. I-антиген эритроцитов также появляется в постэмбриональный период; в связи с этим можно упомянуть холодовые агглютинины, которые синтезируются именно к 1-антигену.
2. Особенности анатомического строения ряда органов и тканей в значительной мере ограничивают доступ к ним иммунокомпетентных клеток (так называемые забарьерные органы). Примерами служат гематоэнцефалический барьер для миелина (ЦНС), а также передняя камера глазного яблока, не имеющая сосудистых и лимфатических связей с другими тканями. Steffen рассматривает коллаген ввиду его нерастворимости в качестве такого «секвестрирующего», или изолированного, антигена. Не вполне ясна роль базальных мембран. В то время как одни авторы приписывают им секвестрирующий эффект, другие предполагают, что они предотвращают реакцию антител и лимфоцитов с антигенами. В этом плане интересны данные о продукции цитотоксических антител к собственным спермиям у экспериментальных животных. В тот период, когда базальная мембрана интактна, in vivo все же отсутствуют цитотоксические реакции. Анатомия яичка обеспечивает защиту его клеточного содержимого до контакта с иммунной системой.
3. Особенности биохимической структуры антигенов. Прежде всего речь идет о появлении несвязанных антигенных детерминант и об ускоренном распаде некоторых веществ. В норме первый процесс происходит незаметно, на чрезвычайно низком уровне; о выходе в циркуляцию антигенных структур впервые сообщил Coombs в связи с проявлением реакции иммунных конглютининов. Аналогичный механизм ответствен за выработку ревматоидного фактора.
4. Появление «новых» антигенов может произойти в результате физиологических и патологических процессов. Характер иммунного ответа определяется частотой образования или персистенцией антигенных детерминант.
Вследствие отмены иммунологической толерантности к этим антигенам организм реагирует на них как на генетически чужеродные структуры. Характерным примером служит продукция антител к антигенам хрусталика, полученного при операциях по поводу катаракты. Появлением этих измененных антигенов можно объяснить выработку антител после массивных поражений ткани (инфаркт миокарда, апоплексия, токсическое поражение печени). До сих пор, однако, отсутствуют убедительные доказательства патогенетической роли этих антител. Совсем иная ситуация складывается в тех случаях, когда в условиях эксперимента осуществляют сенсибилизацию антигенами в смеси с полным адъювантом Фрейнда. Таким способом создают экспериментальные модели аллергического энцефаломиелита, увеита, орхита и тиреоидита. Разница объясняется тем, что в основе патогенеза индуцированных заболеваний лежит сенсибилизация клеточного типа.
Отмена естественной иммунологической толерантности. Следует назвать три возможные предпосылки для развития аутоиммунных заболеваний.
1. В случае отсутствия в организме аутореактивных Т- и В-клеток аутоиммунизация возможна только при появлении нового клона иммунокомпетентных клеток в результате мутации (иммунопролиферативные заболевания) или воздействия лим-фотропной вирусной инфекции. Гораздо чаще встречают обратимый процесс снижения функциональной активности иммунорегуляторных клеток-супрессоров (вирусная инфекция, иммунодефицит), а также дисбаланс между толерогенным и иммуногенным действием аутоантигена. Согласно Feldmann, решающим фактором для сохранения естественной толерантности служит низкомолекулярная толерогенная форма циркулирующего аутоантигена. К отмене толерантности может привести изменение его концентрации или толерогенности. Подобный механизм ответствен за выработку антител к тиреоглобулину при воспалительных заболеваниях щитовидной железы. О значении реакций клеточного иммунитета свидетельствует тот факт, что аутоиммунные состояния сопровождаются нарушением функции Т-клеток (СКВ, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит).
2. В организме существуют аутореактивные В-клетки, однако из-за отсутствия соответствующих клеток-хелперов они не активируются.
Этот дефект можно рассматривать и с позиции преобладания соответствующих клеток-супрессоров, что характерно для типичной ситуации. Относительно новые исследования свидетельствуют о том, что в рамках процессов соматической мутации и реаранжировки генов могут проявляться вариабельные структуры рецепторов аутореактивных лимфоцитов. Кроме того, гены, контролирующие эмбриогенез, в особой мере аутореактивны.
К аутоиммунизации приводят следующие процессы:
- активация еще не вполне изученных клеток Т-контрасупрессоров, нейтрализующих Т-супрессорный эффект, а также предполагаемая активация Т-хелперов;
- замена Т-хелперного эффекта на функцию других Т-хелперов, которые активируются через перекрестно реагирующие антигены или идиотипы;
- прямая активация клеток-эффекторов или эндогенные изменения этих клеток.
3. Активация В-клеток в направлении продукции блокирующих антител, при этом аутореактивные Т-клетки не обладают функциональной активностью. Такая ситуация характерна для феномена усиления. К аутоиммунизации приводит снижение продукции блокирующих антител (влияние иммуносупрессии). Эти процессы имеют особое значение при трансплантации и опухолевом росте.
В конечном счете аутоиммунизация указывает на два основных процесса:
- отмену (срыв) иммунологической толерантности в результате аномальной антигенной стимуляции (модифицированный или перекрестно реагирующий антигены, стимуляция непосредственно клеток-эффекторов);
- нарушение механизмов иммунорегуляции (первичные изменения иммунной системы).
Аномальная Аг-стимуляция может быть обусловлена следующими причинами:
- изменением структур собственного организма (воздействие вирусных инфекций, лекарственных препаратов);
- перекрестно реагирующим экзогенным антигеном;
- перекрестными реакциями идиотипов.
При этом возможны как изменения собственно молекулярной структуры, так и ассоциации на клеточной мембране.
Аутоиммунизация, обусловленная изменением антигенных структур собственного организма, была изучена в эксперименте при физических (облучение, ультразвук, нагревание) или химических воздействиях (введение тиреоглобулина с сульфаниловой кислотой). Аналогичные ситуации, сопровождающиеся выработкой аутоантител, были описаны при ожогах, после некоторых видов медикаментозной терапии и при вирусных инфекциях.
Считают, что изменение антигенных свойств клеток лежит в основе развития гемолитической анемии у больных, перенесших инфекцию, вызванную Mykoplasma. При этом вырабатываются аутоантитела к I-антигену эритроцитов. Перекрестно реагирующие структуры при вирусных инфекциях могут появиться в результате включения антигенов хозяина в структуру вирусного генома или вирусных структур в клеточную мембрану. Полагают, что подобные механизмы играют определенную роль в патогенезе рассеянного склероза и некоторых форм гепатита.
Сенсибилизация перекрестно реагирующими антигенами особенно удается при введении экспериментальным животным органоспецифических ксеногенных антигенов. Так, с помощью ксеногенного тиреоглобулина можно вызвать продукцию антител, которые реагируют с антигенами данного организма. Аналогичным образом при использовании адъюванта Фрейнда сенсибилизируют животных антигенами, полученными из тканей миокарда, головного мозга, почек, надпочечников, поперечнополосатой мускулатуры. Реакцию антител с антигенами собственных тканей можно продемонстрировать в методах in vitro, а также с помощью иммунофлюоресценции in vivo.
Перекрестные реакции между некоторыми бактериальными антигенами и структурами тканей человека имеют определенное клиническое значение.
В результате антигенного подобия между мембраной стрептококков и структурой субсарколеммы волокон миокарда происходит выработка антител, имеющих патогенетическое значение при острых ревматоидных состояниях. Некоторые формы аллергического энцефаломиелита связаны с иммунизацией гетерологичной вакциной, содержащей антигены ткани головного мозга (против бешенства).
При длительном применении препарата ксеногенного гипофиза для лечения диабета могут вырабатываться антитела, реагирующие также с антигенами гипофиза собственного организма, однако не всегда антигенное подобие приводит, к продукции аутоантител. Примером может служить полисахарид пневмококка типа XIV. Несмотря на антигенное сходство с веществом А группы крови человека, до сих пор не было сообщений о выявлении агглютининов у лиц, перенесших пневмококковую инфекцию. В сравнении с этим подобие антигенов штаммов Е. coli О14 и О86 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Перекрестные реакции между антигенами стрептококков, в частности А-стрептококка тип 12, и структурами почечных клубочков приводят к развитию некоторых форм нефрита. И, наконец, продукция антител к ДНК может быть обусловлена инфекцией ДНК-содержащими вирусами.
У мышей путем инъекции ревматоидного фактора можно индуцировать выработку антител, реагирующих с пептидогликаном стрептококков. Перекрестные реакции были обнаружены между Е. coli или менингококками группы В и антигенами ЦНС.
Новый аспект проблемы перекрестно реагирующих антигенов связан с использованием моноклональных антител.
Детальные исследования показали, что перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку аутоантител в условиях клиники и эксперимента. Принимая во внимание этот факт, следует все же констатировать, что механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.
Особый интерес вызывают перекрестные реакции между идиотипами. Как В-, так и Т-клеточные рецепторы несут идиотипические структуры. Согласно представлению Cooke и Lydyard, эти клетки могут распознать нагруженные Т-хелперы, если бактерия, вирус или направленные против них антитела носителя обладают одной с этим идиотипом перекрестно реагирующей структурой. Подобная взаимосвязь была отмечена для полисахарида клебсиеллы К30 и антител к ДНК, а также пептидогликана и идиотипических детерминант.
Дальнейшее развитие теории перекрестных реакций связано с тем, что в рамках экзогенной иммунизации могут происходить мутации с последующим изменением специфичности. Ранее феномен аутоиммунизации объясняли экспрессией антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости на некоторых клетках, в том числе и паренхимы. Отсюда поиск возможных условий сенсибилизации привел к изучению других структур клеточных мембран. Наряду с TSH-рецепторами на мембране тиреоцита были идентифицированы также тиреоглобулин и микросомальный антиген. В качестве первичной причины подобной экспрессии называют вирусные инфекции.
Поликлональная активация. При стимуляции ЛПС или EBV в супернатанте культивируемых лимфоцитов появляются различные виды аутоантител. Этим механизмом можно объяснить, вероятно, выработку аутоантител при EBV-инфекции. Активация осуществляется не через специфический рецептор. Как правило, определяют аутоантитела широкого спектра, что можно подтвердить с помощью тестов in vitro.
Первичные изменения иммунной системы могут быть связаны, во-первых, с репродукцией «запрещенного клона», во-вторых - с нарушением механизмов поддержания нормальной иммунологической толерантности организма.
В принципе важную роль в развитии аутоиммунных состояний играют функции иммунорегуляторных клеток: аномальный эффект Т-хелперов и резкое снижение супрессорной активности. В своей теории Bretscher исходит из того, что стимуляция потенциально аутореактивных клеток - это результат усиленной активации клеток-хелперов. В эксперименте подобные нарушения наблюдают при РТПХ. С этих позиций можно объяснить результаты опытов in vitro по выявлению синтеза аутоантител после стимуляции поликлональными В-клеточными активаторами.
Новые исследования показали, что особое значение имеют дефекты клеток-супрессоров. Связанный с ними иммунодефицит был обнаружен при СКВ, ревматоидном артрите и тиреоидите Хашимото. Уменьшающаяся с возрастом супрессорная активность Т-клеток также способствует развитию аутоиммунного процесса. Нарушение функции клеток-супрессоров наиболее выражено при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях, однако достаточно чувствительные методы позволяют определить титр аутоантител как у больных, так и у здоровых лиц. Причина проявления известных аутоиммунных феноменов состоит в том, что супрессорный эффект дают прежде всего Т-клетки, а также опосредованно макрофаги. Последние могут подавлять активацию как В-, так и Т-клеток с помощью медиаторов, способствуя нарушению антигеноспецифической супрессии. В перспективе решение вопросов иммунорегуляции возможно при использовании антиидиотипических антител.
Полученные данные позволили объяснить сочетание аутоиммунных заболеваний с Т-клеточным иммунодефицитом. Генез нарушений клеток-супрессоров еще неясен. Привлекает внимание факт, что при органоспецифических аутоиммунных процессах обнаруживают антилейкоцитарные аутоантитела.
Доказано влияние и генетических факторов. В эксперименте была продемонстрирована связь с генами иммунного ответа. С этой точки зрения аутоиммунные расстройства рассматривают как гипериммунный ответ, а целый ряд других заболеваний - как состояния, обусловленные низким уровнем иммунного ответа.
Все известные факты свидетельствуют о том, что указанные механизмы лишь в исключительных случаях приводят к развитию аутоиммунных процессов. Как правило, это происходит при воздействии экзогенного фактора на иммунную систему, до сих пор известные факты свидетельствуют о том, что иммунизацию лишь в виде исключения можно объяснить одним из названных механизмов. Как правило, на иммунную систему воздействует экзогенный фактор.
В конечном счете аутоиммунизация - это результат участия следующих факторов:
- вышедшая из-под контроля физиологическая реакция, направленная против собственных антигенов, «анти-свой»;
- реакция «анти-чужой», которая через перекрестную реактивность, антиидиотипические связи или мутации приводит к реакции «анти-свой».
Использование гибридомной техники для определения моноклональных антител привело к неожиданным результатам. Так, было показано, что антитела к ДНК могут реагировать с целым спектром антигенных препаратов:
- другими нуклеиновыми кислотами;
- кардиолипином (реакция Вассермана);
- протромбин-активатором (антикоагулянт при СКВ);
- структурами клеточных мембран (тромбоциты, клетки эндотелия, печени);
- Vimentin;
- кишечными бактериями.
Моноклональный РФ наряду с IgG связывает также EBV-индуцированный антиген и гистоны. В основе этих наблюдений лежит направленность антител на распознавание определенного кластера, представленного различными структурами (в первом случае это прежде всего мостики фосфат-рибоза).
Читать далее Факторы влияния на аутоиммунизацию
- аутоиммунизация с помощью антигенов, к которым не вырабатывается иммунологическая толерантность;
- отмена естественной иммунологической толерантности с помощью модифицированных антигенов или иммунокомпетентных клеток.
Аутоиммунизация с помощью антигенов, к которым отсутствует иммунологическая толерантность. В эксперименте многократно доказано, что в организме существует ряд структур, у которых в период становления естественной иммунологической толерантности был ограничен или отсутствовал контакт с клетками иммунной системы. Эту особую группу антигенов Voisin обозначил естественными аутоантигенами. Для индукции иммунного ответа на эти антигены нет необходимости в изменении их структуры или отмене иммунологической толерантности. Особые свойства аутологичных антигенов объясняют следующие причины.
1. Особенности эмбрионального развития. Эти антигены могут быть синтезированы в такой период, когда процесс выработки естественной иммунологической толерантности уже завершен. Данная ситуация характерна для развития спермиев. I-антиген эритроцитов также появляется в постэмбриональный период; в связи с этим можно упомянуть холодовые агглютинины, которые синтезируются именно к 1-антигену.
2. Особенности анатомического строения ряда органов и тканей в значительной мере ограничивают доступ к ним иммунокомпетентных клеток (так называемые забарьерные органы). Примерами служат гематоэнцефалический барьер для миелина (ЦНС), а также передняя камера глазного яблока, не имеющая сосудистых и лимфатических связей с другими тканями. Steffen рассматривает коллаген ввиду его нерастворимости в качестве такого «секвестрирующего», или изолированного, антигена. Не вполне ясна роль базальных мембран. В то время как одни авторы приписывают им секвестрирующий эффект, другие предполагают, что они предотвращают реакцию антител и лимфоцитов с антигенами. В этом плане интересны данные о продукции цитотоксических антител к собственным спермиям у экспериментальных животных. В тот период, когда базальная мембрана интактна, in vivo все же отсутствуют цитотоксические реакции. Анатомия яичка обеспечивает защиту его клеточного содержимого до контакта с иммунной системой.
3. Особенности биохимической структуры антигенов. Прежде всего речь идет о появлении несвязанных антигенных детерминант и об ускоренном распаде некоторых веществ. В норме первый процесс происходит незаметно, на чрезвычайно низком уровне; о выходе в циркуляцию антигенных структур впервые сообщил Coombs в связи с проявлением реакции иммунных конглютининов. Аналогичный механизм ответствен за выработку ревматоидного фактора.
4. Появление «новых» антигенов может произойти в результате физиологических и патологических процессов. Характер иммунного ответа определяется частотой образования или персистенцией антигенных детерминант.
Вследствие отмены иммунологической толерантности к этим антигенам организм реагирует на них как на генетически чужеродные структуры. Характерным примером служит продукция антител к антигенам хрусталика, полученного при операциях по поводу катаракты. Появлением этих измененных антигенов можно объяснить выработку антител после массивных поражений ткани (инфаркт миокарда, апоплексия, токсическое поражение печени). До сих пор, однако, отсутствуют убедительные доказательства патогенетической роли этих антител. Совсем иная ситуация складывается в тех случаях, когда в условиях эксперимента осуществляют сенсибилизацию антигенами в смеси с полным адъювантом Фрейнда. Таким способом создают экспериментальные модели аллергического энцефаломиелита, увеита, орхита и тиреоидита. Разница объясняется тем, что в основе патогенеза индуцированных заболеваний лежит сенсибилизация клеточного типа.
Отмена естественной иммунологической толерантности. Следует назвать три возможные предпосылки для развития аутоиммунных заболеваний.
1. В случае отсутствия в организме аутореактивных Т- и В-клеток аутоиммунизация возможна только при появлении нового клона иммунокомпетентных клеток в результате мутации (иммунопролиферативные заболевания) или воздействия лим-фотропной вирусной инфекции. Гораздо чаще встречают обратимый процесс снижения функциональной активности иммунорегуляторных клеток-супрессоров (вирусная инфекция, иммунодефицит), а также дисбаланс между толерогенным и иммуногенным действием аутоантигена. Согласно Feldmann, решающим фактором для сохранения естественной толерантности служит низкомолекулярная толерогенная форма циркулирующего аутоантигена. К отмене толерантности может привести изменение его концентрации или толерогенности. Подобный механизм ответствен за выработку антител к тиреоглобулину при воспалительных заболеваниях щитовидной железы. О значении реакций клеточного иммунитета свидетельствует тот факт, что аутоиммунные состояния сопровождаются нарушением функции Т-клеток (СКВ, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит).
2. В организме существуют аутореактивные В-клетки, однако из-за отсутствия соответствующих клеток-хелперов они не активируются.
Этот дефект можно рассматривать и с позиции преобладания соответствующих клеток-супрессоров, что характерно для типичной ситуации. Относительно новые исследования свидетельствуют о том, что в рамках процессов соматической мутации и реаранжировки генов могут проявляться вариабельные структуры рецепторов аутореактивных лимфоцитов. Кроме того, гены, контролирующие эмбриогенез, в особой мере аутореактивны.
К аутоиммунизации приводят следующие процессы:
- активация еще не вполне изученных клеток Т-контрасупрессоров, нейтрализующих Т-супрессорный эффект, а также предполагаемая активация Т-хелперов;
- замена Т-хелперного эффекта на функцию других Т-хелперов, которые активируются через перекрестно реагирующие антигены или идиотипы;
- прямая активация клеток-эффекторов или эндогенные изменения этих клеток.
3. Активация В-клеток в направлении продукции блокирующих антител, при этом аутореактивные Т-клетки не обладают функциональной активностью. Такая ситуация характерна для феномена усиления. К аутоиммунизации приводит снижение продукции блокирующих антител (влияние иммуносупрессии). Эти процессы имеют особое значение при трансплантации и опухолевом росте.
В конечном счете аутоиммунизация указывает на два основных процесса:
- отмену (срыв) иммунологической толерантности в результате аномальной антигенной стимуляции (модифицированный или перекрестно реагирующий антигены, стимуляция непосредственно клеток-эффекторов);
- нарушение механизмов иммунорегуляции (первичные изменения иммунной системы).
Аномальная Аг-стимуляция может быть обусловлена следующими причинами:
- изменением структур собственного организма (воздействие вирусных инфекций, лекарственных препаратов);
- перекрестно реагирующим экзогенным антигеном;
- перекрестными реакциями идиотипов.
При этом возможны как изменения собственно молекулярной структуры, так и ассоциации на клеточной мембране.
Аутоиммунизация, обусловленная изменением антигенных структур собственного организма, была изучена в эксперименте при физических (облучение, ультразвук, нагревание) или химических воздействиях (введение тиреоглобулина с сульфаниловой кислотой). Аналогичные ситуации, сопровождающиеся выработкой аутоантител, были описаны при ожогах, после некоторых видов медикаментозной терапии и при вирусных инфекциях.
Считают, что изменение антигенных свойств клеток лежит в основе развития гемолитической анемии у больных, перенесших инфекцию, вызванную Mykoplasma. При этом вырабатываются аутоантитела к I-антигену эритроцитов. Перекрестно реагирующие структуры при вирусных инфекциях могут появиться в результате включения антигенов хозяина в структуру вирусного генома или вирусных структур в клеточную мембрану. Полагают, что подобные механизмы играют определенную роль в патогенезе рассеянного склероза и некоторых форм гепатита.
Сенсибилизация перекрестно реагирующими антигенами особенно удается при введении экспериментальным животным органоспецифических ксеногенных антигенов. Так, с помощью ксеногенного тиреоглобулина можно вызвать продукцию антител, которые реагируют с антигенами данного организма. Аналогичным образом при использовании адъюванта Фрейнда сенсибилизируют животных антигенами, полученными из тканей миокарда, головного мозга, почек, надпочечников, поперечнополосатой мускулатуры. Реакцию антител с антигенами собственных тканей можно продемонстрировать в методах in vitro, а также с помощью иммунофлюоресценции in vivo.
Перекрестные реакции между некоторыми бактериальными антигенами и структурами тканей человека имеют определенное клиническое значение.
В результате антигенного подобия между мембраной стрептококков и структурой субсарколеммы волокон миокарда происходит выработка антител, имеющих патогенетическое значение при острых ревматоидных состояниях. Некоторые формы аллергического энцефаломиелита связаны с иммунизацией гетерологичной вакциной, содержащей антигены ткани головного мозга (против бешенства).
При длительном применении препарата ксеногенного гипофиза для лечения диабета могут вырабатываться антитела, реагирующие также с антигенами гипофиза собственного организма, однако не всегда антигенное подобие приводит, к продукции аутоантител. Примером может служить полисахарид пневмококка типа XIV. Несмотря на антигенное сходство с веществом А группы крови человека, до сих пор не было сообщений о выявлении агглютининов у лиц, перенесших пневмококковую инфекцию. В сравнении с этим подобие антигенов штаммов Е. coli О14 и О86 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Перекрестные реакции между антигенами стрептококков, в частности А-стрептококка тип 12, и структурами почечных клубочков приводят к развитию некоторых форм нефрита. И, наконец, продукция антител к ДНК может быть обусловлена инфекцией ДНК-содержащими вирусами.
У мышей путем инъекции ревматоидного фактора можно индуцировать выработку антител, реагирующих с пептидогликаном стрептококков. Перекрестные реакции были обнаружены между Е. coli или менингококками группы В и антигенами ЦНС.
Новый аспект проблемы перекрестно реагирующих антигенов связан с использованием моноклональных антител.
Детальные исследования показали, что перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку аутоантител в условиях клиники и эксперимента. Принимая во внимание этот факт, следует все же констатировать, что механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.
Особый интерес вызывают перекрестные реакции между идиотипами. Как В-, так и Т-клеточные рецепторы несут идиотипические структуры. Согласно представлению Cooke и Lydyard, эти клетки могут распознать нагруженные Т-хелперы, если бактерия, вирус или направленные против них антитела носителя обладают одной с этим идиотипом перекрестно реагирующей структурой. Подобная взаимосвязь была отмечена для полисахарида клебсиеллы К30 и антител к ДНК, а также пептидогликана и идиотипических детерминант.
Дальнейшее развитие теории перекрестных реакций связано с тем, что в рамках экзогенной иммунизации могут происходить мутации с последующим изменением специфичности. Ранее феномен аутоиммунизации объясняли экспрессией антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости на некоторых клетках, в том числе и паренхимы. Отсюда поиск возможных условий сенсибилизации привел к изучению других структур клеточных мембран. Наряду с TSH-рецепторами на мембране тиреоцита были идентифицированы также тиреоглобулин и микросомальный антиген. В качестве первичной причины подобной экспрессии называют вирусные инфекции.
Поликлональная активация. При стимуляции ЛПС или EBV в супернатанте культивируемых лимфоцитов появляются различные виды аутоантител. Этим механизмом можно объяснить, вероятно, выработку аутоантител при EBV-инфекции. Активация осуществляется не через специфический рецептор. Как правило, определяют аутоантитела широкого спектра, что можно подтвердить с помощью тестов in vitro.
Первичные изменения иммунной системы могут быть связаны, во-первых, с репродукцией «запрещенного клона», во-вторых - с нарушением механизмов поддержания нормальной иммунологической толерантности организма.
В принципе важную роль в развитии аутоиммунных состояний играют функции иммунорегуляторных клеток: аномальный эффект Т-хелперов и резкое снижение супрессорной активности. В своей теории Bretscher исходит из того, что стимуляция потенциально аутореактивных клеток - это результат усиленной активации клеток-хелперов. В эксперименте подобные нарушения наблюдают при РТПХ. С этих позиций можно объяснить результаты опытов in vitro по выявлению синтеза аутоантител после стимуляции поликлональными В-клеточными активаторами.
Новые исследования показали, что особое значение имеют дефекты клеток-супрессоров. Связанный с ними иммунодефицит был обнаружен при СКВ, ревматоидном артрите и тиреоидите Хашимото. Уменьшающаяся с возрастом супрессорная активность Т-клеток также способствует развитию аутоиммунного процесса. Нарушение функции клеток-супрессоров наиболее выражено при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях, однако достаточно чувствительные методы позволяют определить титр аутоантител как у больных, так и у здоровых лиц. Причина проявления известных аутоиммунных феноменов состоит в том, что супрессорный эффект дают прежде всего Т-клетки, а также опосредованно макрофаги. Последние могут подавлять активацию как В-, так и Т-клеток с помощью медиаторов, способствуя нарушению антигеноспецифической супрессии. В перспективе решение вопросов иммунорегуляции возможно при использовании антиидиотипических антител.
Полученные данные позволили объяснить сочетание аутоиммунных заболеваний с Т-клеточным иммунодефицитом. Генез нарушений клеток-супрессоров еще неясен. Привлекает внимание факт, что при органоспецифических аутоиммунных процессах обнаруживают антилейкоцитарные аутоантитела.
Доказано влияние и генетических факторов. В эксперименте была продемонстрирована связь с генами иммунного ответа. С этой точки зрения аутоиммунные расстройства рассматривают как гипериммунный ответ, а целый ряд других заболеваний - как состояния, обусловленные низким уровнем иммунного ответа.
Все известные факты свидетельствуют о том, что указанные механизмы лишь в исключительных случаях приводят к развитию аутоиммунных процессов. Как правило, это происходит при воздействии экзогенного фактора на иммунную систему, до сих пор известные факты свидетельствуют о том, что иммунизацию лишь в виде исключения можно объяснить одним из названных механизмов. Как правило, на иммунную систему воздействует экзогенный фактор.
В конечном счете аутоиммунизация - это результат участия следующих факторов:
- вышедшая из-под контроля физиологическая реакция, направленная против собственных антигенов, «анти-свой»;
- реакция «анти-чужой», которая через перекрестную реактивность, антиидиотипические связи или мутации приводит к реакции «анти-свой».
Использование гибридомной техники для определения моноклональных антител привело к неожиданным результатам. Так, было показано, что антитела к ДНК могут реагировать с целым спектром антигенных препаратов:
- другими нуклеиновыми кислотами;
- кардиолипином (реакция Вассермана);
- протромбин-активатором (антикоагулянт при СКВ);
- структурами клеточных мембран (тромбоциты, клетки эндотелия, печени);
- Vimentin;
- кишечными бактериями.
Моноклональный РФ наряду с IgG связывает также EBV-индуцированный антиген и гистоны. В основе этих наблюдений лежит направленность антител на распознавание определенного кластера, представленного различными структурами (в первом случае это прежде всего мостики фосфат-рибоза).
Читать далее Факторы влияния на аутоиммунизацию