Аллергические реакции в желудке
Частота аллергических реакций в желудке зависит от распространенности антигена. Редкий контакт с антигеном может вызывать острые, рецидивирующие явления, а при частой или постоянной экспозиции развиваются хронически прогрессирующие гастропатии.
Острые формы аллергических реакций. Особое значение имеют реакции, обусловленные дис- или гиперкинезом. Пациенты жалуются на чувство давления в желудке, тошноту, отрыжку, рвоту, боли в верхней части живота, которые могут принимать характер колик. Эти симптомы возникают, как правило, после введения соответствующего аллергена, в некоторых случаях через несколько минут, самое позднее через 1-2 ч. Часто в патологический процесс вовлекается и кишечник. Тогда, кроме описанных симптомов, отмечают кишечные шумы, диффузные спастические боли в животе, метеоризм и поносы. К местным проявлениям могут присоединяться такие характерные аллергические реакции, как крапивница, отек Квинке и бронхиальная астма.
Изменения неспецифичны для аллергии. Аллергический характер этих процессов можно установить с помощью провокационной пробы. При этом наблюдают следующие эффекты:
- нарушение секреции желудочного сока;
- кратковременные гиперемию и отеки слизистой оболочки желудка (по данным гастроскопии);
- изменения рельефа, тонуса и моторики желудка, выявляемые при использовании рентгеноконтрастных средств.
При гистологических исследованиях выявляют поверхностный гастрит, в некоторых случаях сочетанный с отеком и эозинофильной инфильтрацией.
Хронические аллергические реакции со стороны желудка возникают, к примеру, при наличии аллергии на регулярно принимаемые продукты питания (аллергия на молоко и др.). Эти реакции сложно отличить от других хронических заболеваний желудка. Жалобы нехарактерны: ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли разной интенсивности, в некоторых случаях метеоризм, кишечные шумы, запоры или понос. Нередко эти состояния связаны с психическими расстройствами: повышенной возбудимостью, нарушением сна, снижением работоспособности.
Часто появление названных симптомов связывают с приемом пищи, но не всегда с определенным продуктом питания. Пациенты могут испытывать отвращение к каким-то блюдам, однако не обязательно в этих случаях развивается аллергическая реакция. Для хронического неаллергического гастрита также характерна непереносимость некоторых продуктов питания. Свидетельством аллергического генеза может быть в первую очередь сочетание с другими проявлениями аллергии.
Результаты исследования желудочного сока показывают, что обнаруживаемые отклонения встречаются и при хронических гастритах. При гастроскопическом и рентгенологическом обследованиях характерных изменений часто не выявляют. При биопсии обнаруживают выраженную эозинофилию. Диагноз может быть поставлен только после детальных аллергологических исследований, при которых подробный анамнез и тщательно проведенные элиминационные пробы играют ведущую роль. Провокационные пробы часто дают трудно интерпретируемые результаты.
Особые формы аллергических реакций. Гипертрофический гастрит характеризуется гипертофическими изменениями в области привратника, которые в тяжелых случаях могут привести к стенозам. Этиология этих процессов неясна. У некоторых больных была обнаружена эозинофильная инфильтрация стенок желудка, в связи с чем возникло предположение об участии аллергических механизмов. В отдельных случаях заболевания были вызваны аллергией к молоку или белку яиц. Причиной может быть и сенсибилизация, обусловленная аскаридами. Обширные морфологические изменения не характерны для атопических реакций, участие в этих процессах реакций первичной или вторичной аутоиммунизации не доказано.
В развитии язвенных заболеваний Hansen отводит важную роль аллергии к молоку. На эту связь указывают результаты, экспериментальных исследований и клинических наблюдений. Например, у кроликов, сенсибилизированных сывороткой лошади и яичным белком, развивалась язва желудка, причем экспозицию аллергена увеличивали путем искусственно индуцированного пилоростеноза. Язва может быть индуцирована феноменом Артюса с помощью инъекции аллергена в слизистую оболочку подопытного животного.
В клинике отмечены отдельные случаи, когда острые язвы развивались в связи с введением аллергена, например, после приема молока или таблеток пенициллина; поэтому пациенты, резистентные к традиционным методам лечения язвенных заболеваний, могут быть быстро излечены при переводе их на диету, не содержащую антигена. Hafter, обследовав 331 больного с язвой желудка, только у 6,6% обнаружил внекишечные проявления аллергических реакций (в отличие от 16,5% случаев у пациентов без язвы) и у 2,7% пищевую аллергию (в отличие от 5,5%, случаев в контрольной группе).
Диагностика проводится по традиционным принципам. Кроме того, можно применить провокационные пробы. К менее чем за 1 неделю перед их постановкой следует исключить аллерген. Практическое значение имеют следующие методы.
1. Провокационные пробы с рентгенологическим контролем. После оценки рельефа и моторики желудка пациенту вводят предполагаемый аллерген в соответствующей форме (выжимка, экстракт), а затем опять проверяют эти показатели. Нецелесообразно использовать смесь из аллергена и рентгеноконтрастных средств, так как в связи с адсорбцией аллергена контрастным веществом ухудшается его усвоение. При положительной реакции через несколько минут после провокации наблюдают явления, связанные с сокращением мышечного слоя слизистой оболочки. В области привратника отмечают огрубление рельефа желудка вследствие отека слизистой оболочки. Наряду с увеличением секреции в некоторых случаях возможно ее уменьшение. Нарушения моторики могут быть разделены на три основные формы:
- пилороспазм, иногда с обратной перистальтикой; нередко одновременно возникают колики и обильная рвота;
- гипо- и атония с задержкой опорожнения желудка до 24 ч, иногда в сочетании с атонией желчного пузыря;
- гиперперистальтика с сокращением времени пребывания пищи в желудке и ускоренным прохождением через кишечник.
2. Исследование секреции. Аллерген может нарушать секрецию, что в свою очередь благоприятствует его резорбции, и в результате этого усиливается симптоматика. К настоящему времени тщательно изучены только процессы, протекающие в желудке. Werner предложил две модификации общепринятых методов:
- фракционированное исследование желудочного сока после введения аллергена через дуоденальный зонд. В качестве контроля служит реакция на эквивалентное количество воды или неаллергического продукта питания. В отдельных фракциях, аналогично методу Ламблена, определяют свободные кислоты, количество секрета и кислотность;
- определения рН содержимого желудка (при помощи эндорадиозонда и электрода). Вначале определяют то время, за которое значение рН возвращается к исходному после введения 5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Как правило, такое же время необходимо для нейтрализации 50 мл молока. У лиц, страдающих аллергией, оно может быть увеличено.
Проблематичность этих методов, интересных и с патогенетической точки зрения, состоит в том, что до сих пор отсутствуют точные данные о реакции здоровых лиц на разные пищевые продукты. В связи с этим очень трудно установить границы физиологических отклонений.
Хронический гастрит и пернициозная анемия. Предпосылкой для иммунологических исследований при пернициозной анемии послужил тот факт, что некоторые больные, которым вводили внутренний фактор париетальных клеток слизистой оболочки желудка свиньи, становились резистентными к терапии вследствие выработки соответствующих антител. Включив в обследуемые группы пациентов, не получавших внутренне-то фактора, Taylor и Schwartz независимо друг от друга установили, что и сыворотки этих лиц частично нейтрализуют действие названного фактора. Авторы вводили смесь из внутреннего фактора свиньи, сыворотки и меченого витамина B12, в результате чего усвоение последнего значительно снижалось. Исследователи предположили, что причиной этого явления может быть выработка определенных аутоантител. Выдвинутая ими гипотеза была опровергнута, когда Jeffries и соавт. выделили нейтрализующий фактор в глобулиновой фракции сыворотки крови больных пернициозной анемией. Интерес иммунологов к заболеванию еще более возрос, когда были обнаружены комплемент связывающие антитела к антигенам слизистой оболочки желудка. Исследования последних 15 лет значительно обогатили наши знания о свойствах и происхождении этих аутоантител. Изучались и другие формы гастритов. Пернициозную анемию обусловливает недостаточность витамина B12. Наиболее важными ее симптомами являются следующие:
- мегалобластная, гиперхромная анемия;
- ахлоргидрия, резистентная к действию гистамина;
- неврологические расстройства.
Несмотря на единый патогенез, этиология указанных процессов, по-видимому, различна. У больных диагностируют, как правило, хронический гастрит. Гистологический анализ демонстрирует картину атрофического гастрита с активным замещением секретирующих клеток менее дифференцированными или вырабатывающими слизь (кишечная метаплазия). В слизистой оболочке обнаруживают инфильтраты лимфоцитами и плазматическими клетками, в меньшей степени - эозинофильными гранулоцитами. В конечной стадии желудок атрофирован, основные и обкладочные клетки практически отсутствуют. Переход от поверхностного гастрита к конечной стадии происходит по-разному. При прогрессирующем процессе вначале уменьшается продукция кислоты, затем пепсина и, наконец, внутреннего фактора. Отмечена корреляция между гистологическими изменениями и функциональным состоянием, но примерно у 10% пациентов с ахлоргидрией данные биопсии были в пределах нормы, а в 20% случаев выявлен только поверхностный гастрит. Более тесная взаимосвязь наблюдается между гистологической картиной и секрецией внутреннего фактора.
Морфологические исследования свидетельствуют о том, что инфильтрирующие лимфоциты представляют собой В-клетки. Особенное значение гуморального иммунитета подтверждается и иными методами. Существуют данные и о вовлечении Т-клеток. Среди гуморальных факторов наибольшее значение имеют антитела против внутреннего фактора и обкладочных клеток.
Антитела к внутреннему фактору. Внутренний фактор представляет собой термолабильный мукопротеид. Он вырабатывается в обкладочных клетках слизистой оболочки желудка. Всасывание витамина В12 обусловлено способностью связывания внутреннего фактора с витамином, а также на рецепторах клеток слизистой оболочки нижнего отдела тонкой кишки. Обычно фактора вырабатывается во много раз больше, чем это необходимо для всасывания витамина В12.
К внутреннему фактору образуются по крайней мере два типа антител. Антитела II типа можно выявить при помощи комплекса внутренний фактор - витамин B12, при этом участок связывания для внутреннего фактора не идентичен таковому для витамина В12. Антитела I типа с указанным комплексом не взаимодействуют. В результате контакта исключительно с внутренним фактором блокируется способность к связыванию молекулы витамина B12. Эти антитела ответственны за нарушения усвоения данного витамина. Не исключено также, что среди антител, связывающих комплекс, существуют и такие, которые реагируют с факторами, ответственными за связывание на рецепторах клеток тонкой кишки. Таким образом, резорбция также может быть снижена. Для обнаружения антител, связывающих комплекс, используют метод электрофореза в крахмальном геле. Меченый витамин В12 после присоединения к внутреннему фактору перемещается в сторону анода. Скорость перемещения значительно снижается за счет реакции с антителами II типа. После добавления сыворотки, содержащей эти антитела, часть меченого витамина В12 остается в точке нанесения. Аналогичным образом этот эффект может быть выявлен при помощи электрофореза на бумаге. При радиоиммунной диффузии в центральное углубление вносят антисыворотку к глобулину человека, а в периферические - комплекс внутренний фактор - витамин В12, меченный, с добавлением разведений исследуемой сыворотки. Если в ней присутствуют антитела II типа, то происходит преципитация в агаровом геле с соответствующим увеличением радиоактивности. Решающее значение имеет разделение комплексов внутренний фактор - витамин В-2 и антитело - внутренний фактор - витамин B12 (электрофорез, копреципитация при помощи антиглобулина и др.).
Блокирующие свойства антител впервые обнаружили Abels и соавт. Сыворотку больных инкубировали с желудочным соком здоровых лиц, затем добавляли меченый витамин B12. Несвязанный витамин определяли при помощи гель-фильтрации или диализа. В присутствии блокирующих антител часть меченого витамина элюируется. Вместо диализа можно использовать частицы древесного угля, обогащенные альбумином, на которых откладывается несвязанный витамин. После центрифугирования оценивают его радиоактивность. Результаты обоих методов хорошо коррелируют друг с другом, но последний вариант более прост в техническом отношении. При использовании иммунной сыворотки с известным титром антител можно проводить количественный анализ внутреннего фактора. Для одновременного выявления обоих типов антител разработаны модификации радиоиммунного метода.
Обычно антитела к внутреннему фактору - это иммуноглобулины класса IgG. Они могут проходить через плацентарный барьер. Антитела, присутствующие в желудочном соке, относятся к классу IgA. У нелеченых больных антитела строго специфичны к внутреннему фактору человека, у тех, кто получал препараты, приготовленные из ткани привратника, чаще присутствуют антитела, реагирующие с внутренним фактором свиньи. Блокирующие антитела встречают у 60-74% больных пернициозной анемией, антитела II типа - у 30-48%. Частота положительных реакций в значительной мере зависит от чувствительности метода. При использовании чувствительных модификаций блокирующие антитела были обнаружены у 80% больных пернициозной анемией. С другой стороны, повышение чувствительности метода влечет за собой снижение специфичности (связывание витамина В12 другими компонентами сыворотки). Между титрами антител обоих типов не наблюдается какой-либо корреляции. Обычно в сыворотке присутствуют антитела обоих типов либо только I. Наличие в сыворотке исключительно антител II типа отмечают крайне редко. Это свидетельствует о более выраженной иммуногенности витамина В12 с учетом высокого уровня его связывания, У кроликов, сенсибилизированных внутренним фактором человека, вырабатываются преимущественно блокирующие антитела. При сенсибилизации комплексом внутренний фактор - витамин В12, напротив, синтезируются антитела обоих типов. В желудочном соке их можно обнаружить только после отщепления внутреннего фактора (кислотная диссоциация), как правило, в 57- 83% проб (в среднем в 65%).
Антитела к компонентам слизистой оболочки желудка. Антитела II типа, взаимодействующие с антигенами слизистой оболочки желудка, впервые были выделены Irvine, а также Markson и соавт. при использовании гомогената слизистой оболочки дна желудка. Более чувствителен метод выявления этих антител в замороженных срезах с помощью флюоресцентной микроскопии. Названный способ позволяет одновременно установить клеточную и внеклеточную локализацию антигена. Различия в группах крови доноров сыворотки и ткани дают обычно диффузную картину иммунофлюоресценции, которую следует отличать от таковой, вызванной аутоантителами. Это может быть проблематичным у больных с билиарным циррозом, так как в сыворотке присутствуют антимитохондриальные антитела. Поскольку антиген не обладает видовой специфичностью, можно применять слизистую оболочку желудка других млекопитающих. Количественные исследования проводят, как правило, с помощью РСК. При хроническом атрофическом гастрите антитела встречают чаще, чем при поверхностном. Еще чаще их выявляют при злокачественных заболеваниях. С помощью иммунофлюоресцентного метода они были обнаружены в 70-90% случаев. Титр этих антител у больных обычно постоянный и не коррелирует с продолжительностью заболевания. Такие антитела в небольших количествах определяют и в желудочном соке. Их антиген, по-видимому, локализован в обкладочных клетках желудка. Он обладает строгой органоспецифичностью и не подобен другим антигенам желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем отмечают антигенное подобие с обкладочными клетками желудка других млекопитающих. Спирт и фиксирующие средства его инактивируют, поэтому для иммунофлюоресценции пригодны только нефиксированные среды. Антиген разрушается также трипсином, папаином, детергентами, кроме того, он термолабилен. При помощи антител, меченных пероксидазой, может быть определена локализация антигена на микроворсинчатой мембране секреторных канальцев. Вероятно, этот антиген представляет собой липопротеид. Особенно много этих антигенов в слизистой оболочке дна желудка у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, у больных с язвой и карциномой желудка их меньше. Особенно мало антигенов у лиц со злокачественными заболеваниями.
Почти в 90% случаев выявляются аутоантитела, которые реагируют, очевидно, с антигенами клеточной мембраны. Их обнаруживают на живых изолированных обкладочных клетках. Эти антитела при активации комплемента оказывают цитотоксическое действие на обкладочные клетки в экспериментах на собаках. Среди гетерогенной популяции антител выявляются антитела против гастриновых рецепторов. У 6 из 20 больных со злокачественными новообразованиями были обнаружены IgG, которые блокируют рецептор для связывания гастрина. Еще у 6 больных была заторможена гастрин-индуцированная инкорпорация 14С-аминопирина. Последствием этого является нарушение продукции кислоты и, возможно, торможение пролиферации и созревания обкладочных клеток.
Антитела к клеткам, вырабатывающим пепсин, до сих пор не «обнаружены, несмотря на то что при хроническом гастрите эти клетки претерпевают значительные изменения.
Иммунные реакции клеточного типа. Как указание на существование Т-клеточного иммунного ответа рассматривается мононуклеарная инфильтрация. В последние годы многим авторам удалось выявить клеточный тип сенсибилизации при помощи антигенов слизистой оболочки желудка (40%), посредством микросом (50%) и внутреннего фактора (до 86%). Взаимосвязи с реакциями гуморальных антител не обнаружено.
Частое развитие злокачественных форм болезни при гипогаммаглобулинемии также могут быть обусловлено тем, что рецидивирующие инфекции приводят к угнетению продукции интерферона.
Результаты проводимых исследований позволяют наряду с функциональной и гистологической оценкой гастрита разработать его иммунологическую классификацию. На основании иммунологических и клинических критериев были выделены два типа гастрита А и В. Частота положительных реакций при пернициозных анемиях и подобных состояниях зависит от возраста: у пациентов в возрасте 30-60 лет 93% реакций были положительными, а у более пожилых - только 76%.
При ювенильных формах этих злокачественных заболеваний, как правило, отсутствуют антитела к обкладочным клеткам. В отличие от пациентов более старшего возраста в этой группе больных практически в 100% случаев можно выявить антитела к внутреннему фактору. Половые различия в выработке этих антител роли не играют. Вероятно, продукция антител зависит от продолжительности заболевания и предшествовавшего лечения витамином В12.
Титр комплементсвязывающих антител редко превышает значения 1:32, а к внутреннему фактору - 1:128. Максимум синтеза антител, очевидно, приходится на период перед атрофической стадией, когда в слизистой оболочке практически больше не содержится антигенов. Вместе с тем имеются данные о том, что антитела могут быть обнаружены за несколько лет до проявления анемии, хотя у определенной группы больных пернициозной анемией антитела к внутреннему фактору отсутствуют. В принципе нельзя исключить возможность участия в процессе антител к другим антигенам или реакций клеточного типа. Антитела к обкладочным клеткам значительно чаще встречаются при пернициозной анемии, чем при атрофическом гастрите со сходными гистологическими параметрами. Таким образом, можно утверждать, что в принципе нет строгого соответствия между серологическими и гистологическими или клиническими данными (нарушение секреции, тест Шиллинга, степень анемии или неврологические расстройства).
Другие виды антител и другие иммунные факторы нередко обнаруживают у больных пернициозной анемией. Более чем в 50% случаев выявляют антитела к антигенам щитовидной и поджелудочной желез, а также коры надпочечников. Кроме того, примерно у 40% больных определяют холодовые антилимфоцитарные антитела. Ряд авторов отмечают взаимосвязь между пернициозной анемией и заболеваниями щитовидной железы, У 11,5% пациентов с микседемой была обнаружена пернициозная анемия. У еще большего количества больных было выявлено нарушение резорбции витамина B12. У пациентов с тиреотоксикозом в 2-3% случаев диагностировали скрытую форму пернициозной анемии. С другой стороны, примерно у 5-15% больных пернициозной анемией наблюдают признаки гипертиреоза или других заболеваний щитовидной железы. Антитела к обкладочным клеткам желудка обнаруживают у 23-35% пациентов с гипо- и гипертиреозом. Антитела к внутреннему фактору встречают не так часто. Аналогичная взаимосвязь отмечена и в отношении реакций клеточного типа. Общие иммунологические особенности наблюдают не только у больных - у их родственников выявляют повышенную выработку аутоантител. Эти факты свидетельствуют о том, что при обоих заболеваниях важную роль играет генетически детерминированная предрасположенность к сенсибилизации. Гистологическое подобие этих заболеваний заключается в том, что наиболее важные изменения связаны с поражением специфических клеток и с мононуклеарной инфильтрацией. Кроме того, в обоих случаях вырабатываются антитела как к секретирующим клеткам, так и к самому секрету. Примечательно, что антинуклеарные факторы встречаются редко. При системной красной волчанке, напротив, относительно редко выявляют антитела к антигенам щитовидной железы и слизистой оболочки желудка.
Антитела к обкладочным клеткам желудка часто обнаруживают при идиопатических формах атрофического гастрита, т. е, в тех случаях, когда заболевание протекает без признаков пернициозной анемии. Данные разных авторов варьируют, при этом частота антител при использовании РСК составляет 20-40%, а метода иммунофлюоресценции - 20-60%. Отмечена корреляция между их количеством и тяжестью заболевания (гистологические изменения). Так, например, при поверхностном гастрите антитела выявляли в 20% случаев, при атрофическом - в 44%, а при атрофии желудка - в 67%. Возможно, тяжелые воспалительные процессы обусловливают усиленный ход антигенов, служащих стимулом для выработки этих антител, либо высокий титр последних вызывает обширные морфологические изменения. Примечательно, что у женщин такие антитела встречают в 3,5 раза чаще, чем у мужчин с аналогичными изменениями слизистой оболочки желудка. Поскольку при пернициозной анемии такой зависимости от пола не установлено, предполагают, что у мужчин значительную роль в этиологии гастрита играют неиммунные механизмы. Некоторые авторы считают, что сероположительная форма гастрита является предшествующей стадией пернициозной анемии.
При гастритах, сопутствующих язве или карциноме желудка, антитела к антигенам слизистой оболочки вырабатываются редко, аналогичная ситуация наблюдается при мегалобластных анемиях после резекции желудка. При язве двенадцатиперстной кишки аутоантитела обнаруживают даже реже, чем в среднем у населения.
Антитела к обкладочным клеткам могут быть выявлены и у здоровых детей: в группе моложе 20 лет - в 2% случаев, в возрасте 30-60 лет - в 6-7%, а у лиц старше 70 лет - в 12% (мужчины) - 19% (женщины). Эти данные не удивляют, если учесть, что при биопсии также была отмечена зависимость частоты гистологических изменений слизистой оболочки желудка от возраста: у 22,2% лиц - в возрасте до 20 лет и 86,5% - старше 70. У пациентов с положительной реакцией на сывороточные аутоантитела регулярно наблюдали уменьшение выделения желудочного сока и/или морфологические изменения слизистой оболочки желудка. У родственников больных пернициозной анемией выработка антител к обкладочным клеткам желудка повышена (45% случаев).
Тесная взаимосвязь между хроническим гастритом и заболеваниями щитовидной железы уже была отмечена, однако повышенное содержание в сыворотке аутоантител к антигенам слизистой оболочки желудка было выявлено и при других эндокринопатиях.
При IgA-плазмоцитоме был обнаружен парапротеин, обладающий свойствами антител к обкладочным клеткам.
В отличие от аутоантител к обкладочным клеткам антитела к внутреннему фактору встречаются у больных пернициозной анемией. При заболеваниях, вызванных дисфункцией щитовидной железы, они определяются только в 2-3% случаев (вместе с атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка при нормальной секреции желудочного сока). Аутоантитела к внутреннему фактору были выявлены также у родственников больных с пернициозной анемией, а также в отдельных случаях при заболеваниях, сопровождаемых повышенным синтезом аутоантител к антигенам слизистой оболочки желудка. Не исключено, что эти исследования были проведены в латентный период пернициозной анемии.
Патогенетическое значение иммунных факторов. По-видимому, целесообразно различать два патогенетических механизма:
- влияние антител к внутреннему фактору на развитие пернициозной анемии;
- роль аутоантител к антигенам слизистой оболочки желудка или других иммунных механизмов в развитии хронического гастрита.
1. Антитела к внутреннему фактору. Уже 20 лет назад было доказано, что блокирующие антитела снижают резорбцию витамина B12. Были сделаны попытки выявить корреляцию между титром сывороточных антител и тяжестью пернициозной анемии, однако полученные результаты вызвали сомнение в патогенетическом значении антител. С этой позиции пытались также интерпретировать тот факт, что трансплацентарный перенос антител не обусловливал у новорожденных симптомов заболевания. Если патогенетическое значение циркулирующих антител оспаривается (не доказано их влияние на снижение синтеза внутреннего фактора), то решающим фактором является присутствие антител в желудочном соке. Описаны случаи, когда они выявлялись в желудочном соке и отсутствовали в сыворотке. Кроме того, было доказано, что отрицательная реакция на антитела в желудочном соке может быть обусловлена их нейтрализацией внутренним фактором. Только после его отщепления результаты тестов в 1/3 случаев стали положительными. Этот факт одновременно свидетельствует о том, что реакция антител к внутреннему фактору со специфическим антигеном реализуется и in vivo. С другой стороны, при кислых значениях рН происходит диссоциация комплекса антиген-антитело, поэтому ахлоргидрия у больных пернициозной анемией является фактором, обусловливающим патогенность антител. Поскольку у довольно большой группы больных они не определялись в желудочном соке, но присутствовали в крови, было высказано предположение, что выработка антител к внутреннему фактору может осуществляться и в верхнем участке тонкой кишки, где обычно резорбируется витамин В12. Примечательно также, что эти антитела были обнаружены в щеточной кайме эпителиальных клеток в нижнем участке подвздошной кишки.
Антитела к внутреннему фактору человека и свиньи подобны, но не идентичны. В связи с этим становится понятным, почему используемый для лечения внутренний фактор свиньи более эффективен, чем таковой человека.
Как правило, в желудочном соке внутренний фактор находится в избытке, поэтому выработка антител к нему не всегда провоцирует клинические проявления. Они наблюдаются только в тех случаях, когда титр антител соответствующим образом возрастает или когда вследствие прогрессирующей атрофии слизистой оболочки желудка снижается продукция внутреннего фактора. Латентный период между появлением антител и симптомов пернициозной анемии довольно продолжителен. Несмотря на ряд нерешенных вопросов, можно с уверенностью говорить о том, что антитела к внутреннему фактору имеют патогенетическое значение.
2. Антитела к обкладочным клеткам. Значительно сложнее ответить на вопрос о патогенетической роли этих антител. Они отсутствуют при химических, термических или механических повреждениях слизистой оболочки желудка, что опровергает предположение о вторичной реакции вследствие изменений в данном органе. После инъекции животным в течение нескольких недель антител к обкладочным клеткам количество последних и выработка кислоты уменьшались, однако признаки воспаления при этом отсутствовали. С другой стороны, в опытах in vitro цитотоксические эффекты не проявлялись. Вероятно, более важное значение имеют реакции клеточного типа.
Часто в качестве аргумента иммунопатогенетической роли этих антител приводят данные о терапевтическом эффекте кортикостероидов. Они активируют процессы регенерации в слизистой оболочке и улучшают секреторную функцию, однако этого недостаточно для обоснования патогенности указанных антител.
Попытки вызвать у животных гастрит иммунологическим путем дали противоречивые результаты. По-видимому, только у собак можно получить воспроизводимые результаты путем сенсибилизации желудочным соком или слизистой оболочкой в сочетании с адъювантом Фрейнда. При такой постановке эксперимента выявляют также органоспецифические антитела. Считают, что более важное значение имеют реакции клеточного типа.
При критической оценке известных данных становится ясно, что антитела, обладающие патогенностью к внутреннему фактору, играют решающую роль в развитии пернициозной анемии. Об иммунопатогенезе первичного гастрита свидетельствуют косвенные признаки. Наблюдаемые серологические реакции, по-видимому, надо считать следствием, а не причиной изменений в слизистой оболочке желудка. Более вероятный механизм нарушений связан с реакциями клеточного типа, однако это еще требует доказательств.
Результаты иммунологических исследований свидетельствуют о том, что атрофический гастрит и пернициозная анемия тесно связаны друг с другом. Формы гастрита, характеризующиеся выработкой иммунных факторов, составляют 20-25% всех гастритов. Они развиваются в тех случаях, когда экзогенные факторы влияют на организм, способный к иммунному ответу. Пока еще сложно объяснить факт продукции аутоантител к внутреннему фактору. При гастритах, преимущественно локализованных в привратнике, не удалось подтвердить участие в процессе иммунных механизмов, за исключением довольно часто встречающегося дефицита IgA.
Острые формы аллергических реакций. Особое значение имеют реакции, обусловленные дис- или гиперкинезом. Пациенты жалуются на чувство давления в желудке, тошноту, отрыжку, рвоту, боли в верхней части живота, которые могут принимать характер колик. Эти симптомы возникают, как правило, после введения соответствующего аллергена, в некоторых случаях через несколько минут, самое позднее через 1-2 ч. Часто в патологический процесс вовлекается и кишечник. Тогда, кроме описанных симптомов, отмечают кишечные шумы, диффузные спастические боли в животе, метеоризм и поносы. К местным проявлениям могут присоединяться такие характерные аллергические реакции, как крапивница, отек Квинке и бронхиальная астма.
Изменения неспецифичны для аллергии. Аллергический характер этих процессов можно установить с помощью провокационной пробы. При этом наблюдают следующие эффекты:
- нарушение секреции желудочного сока;
- кратковременные гиперемию и отеки слизистой оболочки желудка (по данным гастроскопии);
- изменения рельефа, тонуса и моторики желудка, выявляемые при использовании рентгеноконтрастных средств.
При гистологических исследованиях выявляют поверхностный гастрит, в некоторых случаях сочетанный с отеком и эозинофильной инфильтрацией.
Хронические аллергические реакции со стороны желудка возникают, к примеру, при наличии аллергии на регулярно принимаемые продукты питания (аллергия на молоко и др.). Эти реакции сложно отличить от других хронических заболеваний желудка. Жалобы нехарактерны: ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли разной интенсивности, в некоторых случаях метеоризм, кишечные шумы, запоры или понос. Нередко эти состояния связаны с психическими расстройствами: повышенной возбудимостью, нарушением сна, снижением работоспособности.
Часто появление названных симптомов связывают с приемом пищи, но не всегда с определенным продуктом питания. Пациенты могут испытывать отвращение к каким-то блюдам, однако не обязательно в этих случаях развивается аллергическая реакция. Для хронического неаллергического гастрита также характерна непереносимость некоторых продуктов питания. Свидетельством аллергического генеза может быть в первую очередь сочетание с другими проявлениями аллергии.
Результаты исследования желудочного сока показывают, что обнаруживаемые отклонения встречаются и при хронических гастритах. При гастроскопическом и рентгенологическом обследованиях характерных изменений часто не выявляют. При биопсии обнаруживают выраженную эозинофилию. Диагноз может быть поставлен только после детальных аллергологических исследований, при которых подробный анамнез и тщательно проведенные элиминационные пробы играют ведущую роль. Провокационные пробы часто дают трудно интерпретируемые результаты.
Особые формы аллергических реакций. Гипертрофический гастрит характеризуется гипертофическими изменениями в области привратника, которые в тяжелых случаях могут привести к стенозам. Этиология этих процессов неясна. У некоторых больных была обнаружена эозинофильная инфильтрация стенок желудка, в связи с чем возникло предположение об участии аллергических механизмов. В отдельных случаях заболевания были вызваны аллергией к молоку или белку яиц. Причиной может быть и сенсибилизация, обусловленная аскаридами. Обширные морфологические изменения не характерны для атопических реакций, участие в этих процессах реакций первичной или вторичной аутоиммунизации не доказано.
В развитии язвенных заболеваний Hansen отводит важную роль аллергии к молоку. На эту связь указывают результаты, экспериментальных исследований и клинических наблюдений. Например, у кроликов, сенсибилизированных сывороткой лошади и яичным белком, развивалась язва желудка, причем экспозицию аллергена увеличивали путем искусственно индуцированного пилоростеноза. Язва может быть индуцирована феноменом Артюса с помощью инъекции аллергена в слизистую оболочку подопытного животного.
В клинике отмечены отдельные случаи, когда острые язвы развивались в связи с введением аллергена, например, после приема молока или таблеток пенициллина; поэтому пациенты, резистентные к традиционным методам лечения язвенных заболеваний, могут быть быстро излечены при переводе их на диету, не содержащую антигена. Hafter, обследовав 331 больного с язвой желудка, только у 6,6% обнаружил внекишечные проявления аллергических реакций (в отличие от 16,5% случаев у пациентов без язвы) и у 2,7% пищевую аллергию (в отличие от 5,5%, случаев в контрольной группе).
Диагностика проводится по традиционным принципам. Кроме того, можно применить провокационные пробы. К менее чем за 1 неделю перед их постановкой следует исключить аллерген. Практическое значение имеют следующие методы.
1. Провокационные пробы с рентгенологическим контролем. После оценки рельефа и моторики желудка пациенту вводят предполагаемый аллерген в соответствующей форме (выжимка, экстракт), а затем опять проверяют эти показатели. Нецелесообразно использовать смесь из аллергена и рентгеноконтрастных средств, так как в связи с адсорбцией аллергена контрастным веществом ухудшается его усвоение. При положительной реакции через несколько минут после провокации наблюдают явления, связанные с сокращением мышечного слоя слизистой оболочки. В области привратника отмечают огрубление рельефа желудка вследствие отека слизистой оболочки. Наряду с увеличением секреции в некоторых случаях возможно ее уменьшение. Нарушения моторики могут быть разделены на три основные формы:
- пилороспазм, иногда с обратной перистальтикой; нередко одновременно возникают колики и обильная рвота;
- гипо- и атония с задержкой опорожнения желудка до 24 ч, иногда в сочетании с атонией желчного пузыря;
- гиперперистальтика с сокращением времени пребывания пищи в желудке и ускоренным прохождением через кишечник.
2. Исследование секреции. Аллерген может нарушать секрецию, что в свою очередь благоприятствует его резорбции, и в результате этого усиливается симптоматика. К настоящему времени тщательно изучены только процессы, протекающие в желудке. Werner предложил две модификации общепринятых методов:
- фракционированное исследование желудочного сока после введения аллергена через дуоденальный зонд. В качестве контроля служит реакция на эквивалентное количество воды или неаллергического продукта питания. В отдельных фракциях, аналогично методу Ламблена, определяют свободные кислоты, количество секрета и кислотность;
- определения рН содержимого желудка (при помощи эндорадиозонда и электрода). Вначале определяют то время, за которое значение рН возвращается к исходному после введения 5 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Как правило, такое же время необходимо для нейтрализации 50 мл молока. У лиц, страдающих аллергией, оно может быть увеличено.
Проблематичность этих методов, интересных и с патогенетической точки зрения, состоит в том, что до сих пор отсутствуют точные данные о реакции здоровых лиц на разные пищевые продукты. В связи с этим очень трудно установить границы физиологических отклонений.
Хронический гастрит и пернициозная анемия. Предпосылкой для иммунологических исследований при пернициозной анемии послужил тот факт, что некоторые больные, которым вводили внутренний фактор париетальных клеток слизистой оболочки желудка свиньи, становились резистентными к терапии вследствие выработки соответствующих антител. Включив в обследуемые группы пациентов, не получавших внутренне-то фактора, Taylor и Schwartz независимо друг от друга установили, что и сыворотки этих лиц частично нейтрализуют действие названного фактора. Авторы вводили смесь из внутреннего фактора свиньи, сыворотки и меченого витамина B12, в результате чего усвоение последнего значительно снижалось. Исследователи предположили, что причиной этого явления может быть выработка определенных аутоантител. Выдвинутая ими гипотеза была опровергнута, когда Jeffries и соавт. выделили нейтрализующий фактор в глобулиновой фракции сыворотки крови больных пернициозной анемией. Интерес иммунологов к заболеванию еще более возрос, когда были обнаружены комплемент связывающие антитела к антигенам слизистой оболочки желудка. Исследования последних 15 лет значительно обогатили наши знания о свойствах и происхождении этих аутоантител. Изучались и другие формы гастритов. Пернициозную анемию обусловливает недостаточность витамина B12. Наиболее важными ее симптомами являются следующие:
- мегалобластная, гиперхромная анемия;
- ахлоргидрия, резистентная к действию гистамина;
- неврологические расстройства.
Несмотря на единый патогенез, этиология указанных процессов, по-видимому, различна. У больных диагностируют, как правило, хронический гастрит. Гистологический анализ демонстрирует картину атрофического гастрита с активным замещением секретирующих клеток менее дифференцированными или вырабатывающими слизь (кишечная метаплазия). В слизистой оболочке обнаруживают инфильтраты лимфоцитами и плазматическими клетками, в меньшей степени - эозинофильными гранулоцитами. В конечной стадии желудок атрофирован, основные и обкладочные клетки практически отсутствуют. Переход от поверхностного гастрита к конечной стадии происходит по-разному. При прогрессирующем процессе вначале уменьшается продукция кислоты, затем пепсина и, наконец, внутреннего фактора. Отмечена корреляция между гистологическими изменениями и функциональным состоянием, но примерно у 10% пациентов с ахлоргидрией данные биопсии были в пределах нормы, а в 20% случаев выявлен только поверхностный гастрит. Более тесная взаимосвязь наблюдается между гистологической картиной и секрецией внутреннего фактора.
Морфологические исследования свидетельствуют о том, что инфильтрирующие лимфоциты представляют собой В-клетки. Особенное значение гуморального иммунитета подтверждается и иными методами. Существуют данные и о вовлечении Т-клеток. Среди гуморальных факторов наибольшее значение имеют антитела против внутреннего фактора и обкладочных клеток.
Антитела к внутреннему фактору. Внутренний фактор представляет собой термолабильный мукопротеид. Он вырабатывается в обкладочных клетках слизистой оболочки желудка. Всасывание витамина В12 обусловлено способностью связывания внутреннего фактора с витамином, а также на рецепторах клеток слизистой оболочки нижнего отдела тонкой кишки. Обычно фактора вырабатывается во много раз больше, чем это необходимо для всасывания витамина В12.
К внутреннему фактору образуются по крайней мере два типа антител. Антитела II типа можно выявить при помощи комплекса внутренний фактор - витамин B12, при этом участок связывания для внутреннего фактора не идентичен таковому для витамина В12. Антитела I типа с указанным комплексом не взаимодействуют. В результате контакта исключительно с внутренним фактором блокируется способность к связыванию молекулы витамина B12. Эти антитела ответственны за нарушения усвоения данного витамина. Не исключено также, что среди антител, связывающих комплекс, существуют и такие, которые реагируют с факторами, ответственными за связывание на рецепторах клеток тонкой кишки. Таким образом, резорбция также может быть снижена. Для обнаружения антител, связывающих комплекс, используют метод электрофореза в крахмальном геле. Меченый витамин В12 после присоединения к внутреннему фактору перемещается в сторону анода. Скорость перемещения значительно снижается за счет реакции с антителами II типа. После добавления сыворотки, содержащей эти антитела, часть меченого витамина В12 остается в точке нанесения. Аналогичным образом этот эффект может быть выявлен при помощи электрофореза на бумаге. При радиоиммунной диффузии в центральное углубление вносят антисыворотку к глобулину человека, а в периферические - комплекс внутренний фактор - витамин В12, меченный, с добавлением разведений исследуемой сыворотки. Если в ней присутствуют антитела II типа, то происходит преципитация в агаровом геле с соответствующим увеличением радиоактивности. Решающее значение имеет разделение комплексов внутренний фактор - витамин В-2 и антитело - внутренний фактор - витамин B12 (электрофорез, копреципитация при помощи антиглобулина и др.).
Блокирующие свойства антител впервые обнаружили Abels и соавт. Сыворотку больных инкубировали с желудочным соком здоровых лиц, затем добавляли меченый витамин B12. Несвязанный витамин определяли при помощи гель-фильтрации или диализа. В присутствии блокирующих антител часть меченого витамина элюируется. Вместо диализа можно использовать частицы древесного угля, обогащенные альбумином, на которых откладывается несвязанный витамин. После центрифугирования оценивают его радиоактивность. Результаты обоих методов хорошо коррелируют друг с другом, но последний вариант более прост в техническом отношении. При использовании иммунной сыворотки с известным титром антител можно проводить количественный анализ внутреннего фактора. Для одновременного выявления обоих типов антител разработаны модификации радиоиммунного метода.
Обычно антитела к внутреннему фактору - это иммуноглобулины класса IgG. Они могут проходить через плацентарный барьер. Антитела, присутствующие в желудочном соке, относятся к классу IgA. У нелеченых больных антитела строго специфичны к внутреннему фактору человека, у тех, кто получал препараты, приготовленные из ткани привратника, чаще присутствуют антитела, реагирующие с внутренним фактором свиньи. Блокирующие антитела встречают у 60-74% больных пернициозной анемией, антитела II типа - у 30-48%. Частота положительных реакций в значительной мере зависит от чувствительности метода. При использовании чувствительных модификаций блокирующие антитела были обнаружены у 80% больных пернициозной анемией. С другой стороны, повышение чувствительности метода влечет за собой снижение специфичности (связывание витамина В12 другими компонентами сыворотки). Между титрами антител обоих типов не наблюдается какой-либо корреляции. Обычно в сыворотке присутствуют антитела обоих типов либо только I. Наличие в сыворотке исключительно антител II типа отмечают крайне редко. Это свидетельствует о более выраженной иммуногенности витамина В12 с учетом высокого уровня его связывания, У кроликов, сенсибилизированных внутренним фактором человека, вырабатываются преимущественно блокирующие антитела. При сенсибилизации комплексом внутренний фактор - витамин В12, напротив, синтезируются антитела обоих типов. В желудочном соке их можно обнаружить только после отщепления внутреннего фактора (кислотная диссоциация), как правило, в 57- 83% проб (в среднем в 65%).
Антитела к компонентам слизистой оболочки желудка. Антитела II типа, взаимодействующие с антигенами слизистой оболочки желудка, впервые были выделены Irvine, а также Markson и соавт. при использовании гомогената слизистой оболочки дна желудка. Более чувствителен метод выявления этих антител в замороженных срезах с помощью флюоресцентной микроскопии. Названный способ позволяет одновременно установить клеточную и внеклеточную локализацию антигена. Различия в группах крови доноров сыворотки и ткани дают обычно диффузную картину иммунофлюоресценции, которую следует отличать от таковой, вызванной аутоантителами. Это может быть проблематичным у больных с билиарным циррозом, так как в сыворотке присутствуют антимитохондриальные антитела. Поскольку антиген не обладает видовой специфичностью, можно применять слизистую оболочку желудка других млекопитающих. Количественные исследования проводят, как правило, с помощью РСК. При хроническом атрофическом гастрите антитела встречают чаще, чем при поверхностном. Еще чаще их выявляют при злокачественных заболеваниях. С помощью иммунофлюоресцентного метода они были обнаружены в 70-90% случаев. Титр этих антител у больных обычно постоянный и не коррелирует с продолжительностью заболевания. Такие антитела в небольших количествах определяют и в желудочном соке. Их антиген, по-видимому, локализован в обкладочных клетках желудка. Он обладает строгой органоспецифичностью и не подобен другим антигенам желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем отмечают антигенное подобие с обкладочными клетками желудка других млекопитающих. Спирт и фиксирующие средства его инактивируют, поэтому для иммунофлюоресценции пригодны только нефиксированные среды. Антиген разрушается также трипсином, папаином, детергентами, кроме того, он термолабилен. При помощи антител, меченных пероксидазой, может быть определена локализация антигена на микроворсинчатой мембране секреторных канальцев. Вероятно, этот антиген представляет собой липопротеид. Особенно много этих антигенов в слизистой оболочке дна желудка у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, у больных с язвой и карциномой желудка их меньше. Особенно мало антигенов у лиц со злокачественными заболеваниями.
Почти в 90% случаев выявляются аутоантитела, которые реагируют, очевидно, с антигенами клеточной мембраны. Их обнаруживают на живых изолированных обкладочных клетках. Эти антитела при активации комплемента оказывают цитотоксическое действие на обкладочные клетки в экспериментах на собаках. Среди гетерогенной популяции антител выявляются антитела против гастриновых рецепторов. У 6 из 20 больных со злокачественными новообразованиями были обнаружены IgG, которые блокируют рецептор для связывания гастрина. Еще у 6 больных была заторможена гастрин-индуцированная инкорпорация 14С-аминопирина. Последствием этого является нарушение продукции кислоты и, возможно, торможение пролиферации и созревания обкладочных клеток.
Антитела к клеткам, вырабатывающим пепсин, до сих пор не «обнаружены, несмотря на то что при хроническом гастрите эти клетки претерпевают значительные изменения.
Иммунные реакции клеточного типа. Как указание на существование Т-клеточного иммунного ответа рассматривается мононуклеарная инфильтрация. В последние годы многим авторам удалось выявить клеточный тип сенсибилизации при помощи антигенов слизистой оболочки желудка (40%), посредством микросом (50%) и внутреннего фактора (до 86%). Взаимосвязи с реакциями гуморальных антител не обнаружено.
Частое развитие злокачественных форм болезни при гипогаммаглобулинемии также могут быть обусловлено тем, что рецидивирующие инфекции приводят к угнетению продукции интерферона.
Результаты проводимых исследований позволяют наряду с функциональной и гистологической оценкой гастрита разработать его иммунологическую классификацию. На основании иммунологических и клинических критериев были выделены два типа гастрита А и В. Частота положительных реакций при пернициозных анемиях и подобных состояниях зависит от возраста: у пациентов в возрасте 30-60 лет 93% реакций были положительными, а у более пожилых - только 76%.
При ювенильных формах этих злокачественных заболеваний, как правило, отсутствуют антитела к обкладочным клеткам. В отличие от пациентов более старшего возраста в этой группе больных практически в 100% случаев можно выявить антитела к внутреннему фактору. Половые различия в выработке этих антител роли не играют. Вероятно, продукция антител зависит от продолжительности заболевания и предшествовавшего лечения витамином В12.
Титр комплементсвязывающих антител редко превышает значения 1:32, а к внутреннему фактору - 1:128. Максимум синтеза антител, очевидно, приходится на период перед атрофической стадией, когда в слизистой оболочке практически больше не содержится антигенов. Вместе с тем имеются данные о том, что антитела могут быть обнаружены за несколько лет до проявления анемии, хотя у определенной группы больных пернициозной анемией антитела к внутреннему фактору отсутствуют. В принципе нельзя исключить возможность участия в процессе антител к другим антигенам или реакций клеточного типа. Антитела к обкладочным клеткам значительно чаще встречаются при пернициозной анемии, чем при атрофическом гастрите со сходными гистологическими параметрами. Таким образом, можно утверждать, что в принципе нет строгого соответствия между серологическими и гистологическими или клиническими данными (нарушение секреции, тест Шиллинга, степень анемии или неврологические расстройства).
Другие виды антител и другие иммунные факторы нередко обнаруживают у больных пернициозной анемией. Более чем в 50% случаев выявляют антитела к антигенам щитовидной и поджелудочной желез, а также коры надпочечников. Кроме того, примерно у 40% больных определяют холодовые антилимфоцитарные антитела. Ряд авторов отмечают взаимосвязь между пернициозной анемией и заболеваниями щитовидной железы, У 11,5% пациентов с микседемой была обнаружена пернициозная анемия. У еще большего количества больных было выявлено нарушение резорбции витамина B12. У пациентов с тиреотоксикозом в 2-3% случаев диагностировали скрытую форму пернициозной анемии. С другой стороны, примерно у 5-15% больных пернициозной анемией наблюдают признаки гипертиреоза или других заболеваний щитовидной железы. Антитела к обкладочным клеткам желудка обнаруживают у 23-35% пациентов с гипо- и гипертиреозом. Антитела к внутреннему фактору встречают не так часто. Аналогичная взаимосвязь отмечена и в отношении реакций клеточного типа. Общие иммунологические особенности наблюдают не только у больных - у их родственников выявляют повышенную выработку аутоантител. Эти факты свидетельствуют о том, что при обоих заболеваниях важную роль играет генетически детерминированная предрасположенность к сенсибилизации. Гистологическое подобие этих заболеваний заключается в том, что наиболее важные изменения связаны с поражением специфических клеток и с мононуклеарной инфильтрацией. Кроме того, в обоих случаях вырабатываются антитела как к секретирующим клеткам, так и к самому секрету. Примечательно, что антинуклеарные факторы встречаются редко. При системной красной волчанке, напротив, относительно редко выявляют антитела к антигенам щитовидной железы и слизистой оболочки желудка.
Антитела к обкладочным клеткам желудка часто обнаруживают при идиопатических формах атрофического гастрита, т. е, в тех случаях, когда заболевание протекает без признаков пернициозной анемии. Данные разных авторов варьируют, при этом частота антител при использовании РСК составляет 20-40%, а метода иммунофлюоресценции - 20-60%. Отмечена корреляция между их количеством и тяжестью заболевания (гистологические изменения). Так, например, при поверхностном гастрите антитела выявляли в 20% случаев, при атрофическом - в 44%, а при атрофии желудка - в 67%. Возможно, тяжелые воспалительные процессы обусловливают усиленный ход антигенов, служащих стимулом для выработки этих антител, либо высокий титр последних вызывает обширные морфологические изменения. Примечательно, что у женщин такие антитела встречают в 3,5 раза чаще, чем у мужчин с аналогичными изменениями слизистой оболочки желудка. Поскольку при пернициозной анемии такой зависимости от пола не установлено, предполагают, что у мужчин значительную роль в этиологии гастрита играют неиммунные механизмы. Некоторые авторы считают, что сероположительная форма гастрита является предшествующей стадией пернициозной анемии.
При гастритах, сопутствующих язве или карциноме желудка, антитела к антигенам слизистой оболочки вырабатываются редко, аналогичная ситуация наблюдается при мегалобластных анемиях после резекции желудка. При язве двенадцатиперстной кишки аутоантитела обнаруживают даже реже, чем в среднем у населения.
Антитела к обкладочным клеткам могут быть выявлены и у здоровых детей: в группе моложе 20 лет - в 2% случаев, в возрасте 30-60 лет - в 6-7%, а у лиц старше 70 лет - в 12% (мужчины) - 19% (женщины). Эти данные не удивляют, если учесть, что при биопсии также была отмечена зависимость частоты гистологических изменений слизистой оболочки желудка от возраста: у 22,2% лиц - в возрасте до 20 лет и 86,5% - старше 70. У пациентов с положительной реакцией на сывороточные аутоантитела регулярно наблюдали уменьшение выделения желудочного сока и/или морфологические изменения слизистой оболочки желудка. У родственников больных пернициозной анемией выработка антител к обкладочным клеткам желудка повышена (45% случаев).
Тесная взаимосвязь между хроническим гастритом и заболеваниями щитовидной железы уже была отмечена, однако повышенное содержание в сыворотке аутоантител к антигенам слизистой оболочки желудка было выявлено и при других эндокринопатиях.
При IgA-плазмоцитоме был обнаружен парапротеин, обладающий свойствами антител к обкладочным клеткам.
В отличие от аутоантител к обкладочным клеткам антитела к внутреннему фактору встречаются у больных пернициозной анемией. При заболеваниях, вызванных дисфункцией щитовидной железы, они определяются только в 2-3% случаев (вместе с атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка при нормальной секреции желудочного сока). Аутоантитела к внутреннему фактору были выявлены также у родственников больных с пернициозной анемией, а также в отдельных случаях при заболеваниях, сопровождаемых повышенным синтезом аутоантител к антигенам слизистой оболочки желудка. Не исключено, что эти исследования были проведены в латентный период пернициозной анемии.
Патогенетическое значение иммунных факторов. По-видимому, целесообразно различать два патогенетических механизма:
- влияние антител к внутреннему фактору на развитие пернициозной анемии;
- роль аутоантител к антигенам слизистой оболочки желудка или других иммунных механизмов в развитии хронического гастрита.
1. Антитела к внутреннему фактору. Уже 20 лет назад было доказано, что блокирующие антитела снижают резорбцию витамина B12. Были сделаны попытки выявить корреляцию между титром сывороточных антител и тяжестью пернициозной анемии, однако полученные результаты вызвали сомнение в патогенетическом значении антител. С этой позиции пытались также интерпретировать тот факт, что трансплацентарный перенос антител не обусловливал у новорожденных симптомов заболевания. Если патогенетическое значение циркулирующих антител оспаривается (не доказано их влияние на снижение синтеза внутреннего фактора), то решающим фактором является присутствие антител в желудочном соке. Описаны случаи, когда они выявлялись в желудочном соке и отсутствовали в сыворотке. Кроме того, было доказано, что отрицательная реакция на антитела в желудочном соке может быть обусловлена их нейтрализацией внутренним фактором. Только после его отщепления результаты тестов в 1/3 случаев стали положительными. Этот факт одновременно свидетельствует о том, что реакция антител к внутреннему фактору со специфическим антигеном реализуется и in vivo. С другой стороны, при кислых значениях рН происходит диссоциация комплекса антиген-антитело, поэтому ахлоргидрия у больных пернициозной анемией является фактором, обусловливающим патогенность антител. Поскольку у довольно большой группы больных они не определялись в желудочном соке, но присутствовали в крови, было высказано предположение, что выработка антител к внутреннему фактору может осуществляться и в верхнем участке тонкой кишки, где обычно резорбируется витамин В12. Примечательно также, что эти антитела были обнаружены в щеточной кайме эпителиальных клеток в нижнем участке подвздошной кишки.
Антитела к внутреннему фактору человека и свиньи подобны, но не идентичны. В связи с этим становится понятным, почему используемый для лечения внутренний фактор свиньи более эффективен, чем таковой человека.
Как правило, в желудочном соке внутренний фактор находится в избытке, поэтому выработка антител к нему не всегда провоцирует клинические проявления. Они наблюдаются только в тех случаях, когда титр антител соответствующим образом возрастает или когда вследствие прогрессирующей атрофии слизистой оболочки желудка снижается продукция внутреннего фактора. Латентный период между появлением антител и симптомов пернициозной анемии довольно продолжителен. Несмотря на ряд нерешенных вопросов, можно с уверенностью говорить о том, что антитела к внутреннему фактору имеют патогенетическое значение.
2. Антитела к обкладочным клеткам. Значительно сложнее ответить на вопрос о патогенетической роли этих антител. Они отсутствуют при химических, термических или механических повреждениях слизистой оболочки желудка, что опровергает предположение о вторичной реакции вследствие изменений в данном органе. После инъекции животным в течение нескольких недель антител к обкладочным клеткам количество последних и выработка кислоты уменьшались, однако признаки воспаления при этом отсутствовали. С другой стороны, в опытах in vitro цитотоксические эффекты не проявлялись. Вероятно, более важное значение имеют реакции клеточного типа.
Часто в качестве аргумента иммунопатогенетической роли этих антител приводят данные о терапевтическом эффекте кортикостероидов. Они активируют процессы регенерации в слизистой оболочке и улучшают секреторную функцию, однако этого недостаточно для обоснования патогенности указанных антител.
Попытки вызвать у животных гастрит иммунологическим путем дали противоречивые результаты. По-видимому, только у собак можно получить воспроизводимые результаты путем сенсибилизации желудочным соком или слизистой оболочкой в сочетании с адъювантом Фрейнда. При такой постановке эксперимента выявляют также органоспецифические антитела. Считают, что более важное значение имеют реакции клеточного типа.
При критической оценке известных данных становится ясно, что антитела, обладающие патогенностью к внутреннему фактору, играют решающую роль в развитии пернициозной анемии. Об иммунопатогенезе первичного гастрита свидетельствуют косвенные признаки. Наблюдаемые серологические реакции, по-видимому, надо считать следствием, а не причиной изменений в слизистой оболочке желудка. Более вероятный механизм нарушений связан с реакциями клеточного типа, однако это еще требует доказательств.
Результаты иммунологических исследований свидетельствуют о том, что атрофический гастрит и пернициозная анемия тесно связаны друг с другом. Формы гастрита, характеризующиеся выработкой иммунных факторов, составляют 20-25% всех гастритов. Они развиваются в тех случаях, когда экзогенные факторы влияют на организм, способный к иммунному ответу. Пока еще сложно объяснить факт продукции аутоантител к внутреннему фактору. При гастритах, преимущественно локализованных в привратнике, не удалось подтвердить участие в процессе иммунных механизмов, за исключением довольно часто встречающегося дефицита IgA.