Гломерулонефрит, вызванный антителами к гломерулярной базальной мембране

Гломерулонефрит, вызванный ксеногенными анти-ГБМ. Нефротоксический эффект гетерологической антисыворотки против ткани почек был выявлен Lindemann в 1900 г. Он обнаружил у кроликов протеинурию и уремию в результате инъекции антисыворотки морских свинок, которые были сенсибилизированы к почкам кроликов. В 30-е годы Masugi в широких морфологических исследованиях на крысах и кроликах показал, что капилляры клубочков служат местом первичного иммунологического повреждения в результате действия ксеногенной нефротоксической антисыворотки и что нарушение функции почек в этой модели соответствует таковому при гломерулонефрите человека.
 
После того как Kay в 1940 г. объяснил обычное бифазное течение нефротоксического нефрита, Krakower и Greenspon в 1951 г. установили, что ГБМ является источником нефритогенных антигенов. С тех пор обозначение «анти-ГБМ-индуцированный гломерулонефрит» заменило неточное понятие «нефротоксический нефрит».

В течении гломерулонефрита, вызванного ксеногенными анти-ГБМ, различают острую (первую, или ксеногенную) и замедленную (вторую, или аутологичную) фазы повреждения. Ксеногенная фаза развивавается непосредственно после инъекции соответствующей дозы анти-ГБМ от животных ксеногенных видов (например, кроликов или уток), иммунизированных антигенами гломерулярной базальной мембраны животных-реципиентов (например, крыс и кроликов). Антитела проникают через эндотелиальные поры капилляров клубочков к соответствующим антигенным участкам ГБМ и в результате плотного гомогенного распределения выявляются иммуногистологически как равномерные линейные отложения.

Специфическое связывание циркулирующих антител происходит очень быстро, так что уже через 1 ч после внутривенной инъекции ренальное связывание антител достигает максимума. Развитие гломерулонефрита во время ксеногенной фазы и его тяжесть прямо зависят от числа молекул антител, связавшихся с клубочками, и таким образом от концентрации и специфичности введенных антител или распределения и числа соответственных антигенных детерминант на ГБМ. Существуют значимые отличия в восприимчивости разных видов животных, что неоднократно подтверждено экспериментальным путем.

Точная химическая структура и субмикроскопическая локализация нефритогенного ГБМ-антигена еще не известны. Вероятно, речь идет об одном или нескольких неколлагеновых гликопротеинах в lamina densa ГБМ. Вне почек нефритогенные антигены существуют также в других органах, особенно богатых сосудами, например легких и плаценте.

In vitro ксеногенные анти-ГБМ могут реагировать с экстрагломерулярной и экстраренальной базальной мембраной. Свободный контакт между кровотоком и ГБМ через эндотелиальные поры капилляров клубочка, очевидно, является причиной почти исключительной гломерулярной локализации антител in vivo.

Аутологичная фаза зависит от иммунного ответа к гетерологичным антителам животных-реципиентов. Она является следствием специфической реакции между антителами хозяина и ксеногенными анти-ГБМ, имплантированными в почку и выступающими в качестве антигена. Первая фаза развивается обычно после латентного периода продолжительностью 7-10 дней и приводит к возникновению и прогрессированию нефрита. Аутологичная фаза не возникает при отсутствии иммунного ответа у животного-реципиента, замедлена при слабом иммунном ответе или после связывания незначительного количества ксеногенных антител с ГБМ. Эта фаза также может быть индуцирована пассивно при переносе антител к чужеродным иммуноглобулинам или активно при преиммунизации против этих иммуноглобулинов. На базальной мембране клубочков обнаруживают тот же тип равномерного линейного отложения иммуноглобулинов хозяина, что характерно для ксеногенных антител.

Морфологические и функциональные нарушения в клубочках, которые вызываются анти-ГБМ, зависят от ряда факторов: возраст и пол животного, от которого получены антитела, количество и тип антител, интенсивность ксеногенной и аутологичной фаз, продолжительность заболевания. При световой микроскопии обычно наблюдают быстрое внедрение полиморфно-ядерных лейкоцитов в гломерулы через 1-4 ч после инъекции нефротоксических антител. Спустя 12 ч лейкоцитарная инфильтрация исчезает, но появляется мононуклеарная клеточная инфильтрация. В аутологичной фазе развиваются (особенно у овец и кроликов) более тяжелые изменения клубочков с отчетливой гиперцеллюлярностью петель и образованием так называемых экстракапиллярных полулуний. При электронной микроскопии в ранней фазе с проникновением лейкоцитов в капилляры и появлением альбумина и фрагментов ГБМ в моче определяется повреждение эндотелиальных клеток. Лейкоциты вступают в прямой контакт с ГБМ. При выраженной экстракапиллярной пролиферации наблюдают часто также разрывы ГБМ с выходом фибриногена и фибрина, а также клеток из крови.

Гломерулонефрит, вызванный аутологичными анти-ГБМ. В 1962 г. Steblay воспроизвел у овец при активной иммунизации ксеногенной ГБМ с полным адъювантом Фрейнда тяжелый прогрессирующий экстракапиллярный гломерулонефрит. Модель позже была распространена на большое число других видов за счет использования ксеногенного, гомологичного и аутологичного материала базальной мембраны из почек или мочи наряду с ксеногенными и аллогенными иными тканями. Наиболее выраженными нефритогенными свойствами обладает ксеногенный материал. Особенно восприимчивы по отношению к подобной сенсибилизации овцы и козы. У них в течение 4-5 недель после иммунизации ксеногенной ГБМ развивается тяжелый экстракапиллярный гломерулонефрит с протеинурией, гематурией, быстрой прогрессирующей почечной недостаточностью, которая обычно в течение 3 месяцев приводит к гибели животного. Иммуногистологически этот гломерулонефрит также характеризуется равномерным линейным отложением антител класса IgG и компонентов комплемента на ГБМ. Аналогичные иммуногистологические признаки обнаруживаются на базальной мембране канальцев. Аутоантитела против ГБМ можно обнаружить в сыворотке сенсибилизированных животных, особенно после нефрэктомии, или элюировать из почек заболевших животных. При пассивном переносе антител здоровым животным у них развивается нефрит. У овец, иммунизированных тканью легких человека, заболевание всегда ограничено почками.

Бифазное поражение клубочков развивается после подкожных инъекций хлорида ртути определенным линиям крыс и кроликам. Первая фаза характеризуется появлением анти-ГБМ, которые различаются по специфичности от антител, появляющихся после иммунизации ГБМ-антигенами, и вряд ли являются нефритогенными. Во 2-й фазе развиваются гломерулярные изменения с электронно-оптическими и иммунопатологическими признаками иммунокомплексного нефрита: гранулярные отложения, преимущественно на внешней стороне ГБМ. Об антигенах, принимающих участие в этих реакциях, известно мало, очевидно, для крыс и кроликов они не идентичны.

«Спонтанное» образование анти-ГБМ до настоящего времени, помимо человека, отмечается только у лошадей.

Читать далее о лечении гломерулонефрита