Снижение способности к иммунному ответу



В этилениминовых соединениях уже содержится кольцо. По своему действию они аналогичны производным иприта. Наиболее широко распространен ТЕМ. Это трифункциональное соединение действует сильнее, чем аналогичные бифункциональные.

Действие алкилсульфонов не выяснено, однозначных доказательств их реакции с нуклеиновыми кислотами пока не получено. Предполагают, что прежде всего они алкилируют тиогруппы (например, у цитидина). Они менее токсичны, чем производные N-ипритной группы, хотя еще не нашли широкого применения в качестве иммуносупрессивных препаратов. Наиболее известным представителем является бисульфан. Вероятно, на гемопоэтические клетки костного мозга он действует сильнее, чем на лимфоциты. В

Особенно сильное влияние алкилирующие соединения оказывают на лимфоидную ткань, вплоть до быстрого развития лимфопении. Гистологически обнаруживают некрозы зародышевых центров лимфатических узлов, уменьшение числа бластных клеток и структурные изменения.

Стандартная доза циклофосфана при длительном лечении составляет 2-3 мг/кг, а для кратковременной терапии можно назначать более высокие дозы как перорально, так и внутривенно. Широкое применение находит и хлорбутин (0,05-0,2 мг/кг/сут), при этом лечебный эффект можно наблюдать в случаях длительного курса (несколько недель) с постепенным снижением дозы. Имеются сообщения о терапии криоглобулинемии.

Показаниями к применению алкилирующих соединений, особенно циклофосфана, являются системная красная волчанка, ревматоидный артрит и аутоиммунные анемии.

7. Антибиотики. Эти препараты действуют на бактерии и грибы, влияя на синтез белков. Аналогичные эффекты выявляют и у особей с более высокой степенью организации. Наряду с этим у антибиотиков были обнаружены цитостатические и иммуносупрессивные свойства. По принципу действия иммуносупрессивные антибиотики представляют собой крайне гетерогенную группу, однако у них удалось обнаружить определенную селективность, что в будущем, после выяснения механизма их действия, может быть использовано для идентификации значения определенных процессов обмена веществ в иммунных реакциях. С химической точки зрения антибиотики могут быть простыми и сложными соединениями, например, актиномицин. До сих пор их применяют лишь при ограниченных показаниях, чаще всего в комбинации с другими иммуносупрессантами.

Puromyzin был выделен из Streptomyces allonoger. На уровне рибосом он действует на тРНК по принципу конкурентного ингибирования, что ведет к выработке неполных аминокислотных цепей. In vivo его использование ограничено, a in vitro он является эффективным ингибитором выработки антител.

Mitomycin выделен из Streptomyces caespitosus. По своему действию он подобен алкилирующим веществам. Препарат имеет аминохининовую структуру, общую для всех антибиотиков с противоопухолевой активностью. Высокая токсичность этого препарата ограничивает его применение в клинике.

Актиномицин получают из разных видов; Streptomyces. Наибольшую известность приобрели актиномицин С, D и F1 первые два препарата широко используются в клинике. Актиномицин D был получен из Str. parvulus, а С - из Str. chrysomallus. Новые исследования показали, что актиномицин D представляет собой наиболее чистое соединение. Биологические эффекты во многом сходны с таковыми алкилирующих веществ. Актиномицин связывается с остатками дезоксигуанозина и взаимодействует с РНК-трансферазой. В высоких концентрациях он ингибирует перенос мРНК из ядра в цитоплазму. В экспериментах эти препараты оказывают разное влияние: от ингибирования первичного ответа (прежде всего выработки IgG) путем подавления клеточного иммунитета до ослабления литического действия сенсибилизированных лимфоцитов. Актиномицин рекомендуется использовать при трансплантации, когда азатиоприн и кортикоиды не могут предотвратить криза отторжения.

Хлорамфеникол первоначально был получен из Streptomyces venezuelae. Он ингибирует синтез белков, препятствуя транспортировке аминокислот к рибосомам и инактивируя мРНК. Таким образом он угнетает как первичный, так и вторичный иммунный ответ. У пациентов, получавших дозу, равную 2 г, вторичная реакция на столбнячный токсоид ингибировалась наполовину, а у получавших 4 г - полностью. На Т-клеточный ответ этот препарат практически не влиял, однако еще нет достоверных клинических результатов. Вероятно, Thioamphenicol более эффективен.

Рубомицина гидрохлорид является цитостатическим антибиотиком, который по химической структуре относится к группе антрациклина. Он подавляет синтез ДНК, образуя с ней комплекс. Ему подобен Mithramyzin, ингибирующий ДНК-зависимую РНК-полимеразу, связывая ее с обогащенной гуанином ДНК.

8. Алкалоиды. Колхицин давно известен как ингибитор митоза. Вместо типичных веретен вырабатываются подобные структуры в результате реакции с микроканальцами. В анафазе хромосомы не могут разъединиться. Если клетка не гибнет, то вырабатываются мутанты. Колхицин оказывает влияние на синтез ДНК и РНК. Иммуносупрессивный эффект проявляется также в подавлении фагоцитоза.

Алкалоиды барвинка (vinca-алкалоиды). Антимитотический эффект дают розевин и винкристин, получаемые из Vinca rosea. Детально механизмы пока не изучены. Митоз останавливается на стадии метафазы. Описано также действие на синтез ДНК, гликолиз. Эти препараты могут выступать в качестве антагонистов глутаминовой кислоты. Винкристин более эффективен, однако и нейротоксичен. Proresid (диэтилгидрацид подофиллиновой кислоты) ингибирует редупликацию ДНК. Митоз прекращается в метафазе, кроме того, препарат оказывает неспецифическое противовоспалительное действие. Его с успехом применяют в клинике, особенно при ревматоидном артрите. Стандартная дневная доза составляет 800 мг.

9. Ферменты и ингибиторы ферментов. L-аспарагиназа - это фермент, вырабатываемый большинством микроорганизмов. В основном его получают из Е. coli и Erwina carotovora. Мол. м. 135 К. Самые чистые препараты содержат 360 Е/мг. Большинство клеток самостоятельно вырабатывает аспарагин, поэтому к действию L-аспарагиназы они нечувствительны. Предполагается, что этот фермент нарушает метаболизм аминокислоты аспарагина, необходимой лейкозным клеткам для их развития. Дефицит аспарагина влияет в первую очередь на клеточные мембраны. Ситуация in vivo осложняется соседствующими клетками, вырабатывающими эту аминокислоту. L-аспарагиназа подавляет переход из G0 в G1-фазу и тем самым трансформацию лимфоцитов под действием митогена ФГА или антигена. L-аспарагиназа влияет сильнее на реакции клеточного типа, чем гуморального.

Первые показания к применению были выработаны при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации. Дозы составляют 100-1000 Е/кг/сут. Нередко наблюдают побочные эффекты, например, функциональные нарушения печени, ЦНС, почек и поджелудочной железы. Аллергические реакции развиваются в 5- 30% случаев.

2-DСР(2-деоксикоформицин) - это ингибитор аденозиндезаминазы (АДА). Его применение связано с наблюдениями за АДА-дефектами, которые в свою очередь приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту. Преимущество 2-DCF состоит в селективном связывании на АДА-лимфоцитах. В эксперименте доказано выраженное супрессивное действие прежде всего для Т-клеток. Клинический опыт показал возможность достижения лечебного эффекта при лимфолейкозе. У больных регистрируют высокую степень лимфопении.

10. Прочие препараты. Метилгидразин (прокарбазин) рекомендуют при болезни Ходжкина и хроническом лимфолейкозе. Наряду с цитостатическими свойствами наблюдают иммуносупрессивное действие (дозы 50-150 мг). Как и циклофосфан, этот препарат наиболее эффективен после введения антигена (группа 3-я). Его действие основано на ингибировании ферментов и фрагментировании ДНК.

D-пеницилламин в прямом смысле не является иммуносупрессантом. Он вызывает деполимеризацию антител типа IgM in vitro (например, ревматоидный фактор). На Т-клетки этот препарат оказывает более сильное действие, чем на В-лимфоциты. Полагают, что, разрывая дисульфидные связи между глобулиновыми цепями, он разрушает циркулирующие иммунные комплексы, уменьшает аутоантигенность IgG, в связи с чем подавляет С-активацию. Наиболее важными показаниями для применения этого препарата являются ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, склеродермия и фиброз легких. Стандартные дозы 0,9-1,8 г/сут. Побочные явления наблюдают в 20- 30% случаев (нефрит, экзантема).

При системной красной волчанке и ревматоидном артрите, аутоиммунной гемолитической анемии имеются показания к назначению Chlorochin.

11. Кортикостероиды. В эту группу входят производные прегнана.

Фармакологическое действие глюкокортикостероидов:

1. Индукция активности ферментов;

1.1. Углеводный обмен;

1.2. Аминокислотный обмен;

2. Стабилизация биологических мембран;

2.1. Защита лизосомных мембран;

2.2. Защита искусственных мембран;

2.3. Торможение диффузии через мембраны;

3. Усиление действия катехоламинов;

4. Торможение синтеза секреции и активности медиаторов.

Противовоспалительные или иммуносупрессивные механизмы изучены недостаточно. Основной интерес представляют, безусловно, клеточные эффекты. Сначала кортикоиды свободно диффундируют через клеточную мембрану, а затем связываются на цитоплазматических стероидных рецепторах. Обусловленные этим конформационные изменения служат, очевидно, сигналом для специфической стимуляции синтеза белков через ядерную ДНК, мРНК и рибосомы. В результате этого возможны повышение активности ферментов, стабилизация внутренней структуры и мембраны.

К этим протеинам относят липокорпин (прежнее название липомодулин или макрокортин). Его влияние имеет особое значение в плане подавления фосфолипазы. Другим эффектом считают воздействие на процесс гликозилирования IgE-связанных факторов.

Характер пострибосомальных механизмов пока неясен. Рецепторы обладают довольно высокой аффинностью: при сильной концентрации они насыщены практически на 50%. Дексаметазон обладает значительно большим аффинитетом, чем кортизол. Количественный анализ показал, что рецепторы к кортикостероидам присутствуют практически на всех клетках. Видовые различия по чувствительности к кортикоидам, очевидно, основаны на разном числе рецепторов.

Для развития биохимической реакции необходимо около 15 мин, поэтому даже при внутривенном введении клинический эффект наблюдают только спустя 20 мин. В целом продолжительность биохимической фазы обусловлена временем полураспада мРНК либо специфических белков. Среди «ненуклеарных» явлений отмечают блокаду секреции PG из эндотелия и АКТГ (в течение нескольких минут).

Описанные эффекты определяют специфическое действие кортикостероидов. Обнаружить эти эффекты можно только в интактных жизнеспособных клетках, они подвержены влиянию конкурентных антагонистов и ингибиторов мРНК или синтеза белка. Неспецифические эффекты наблюдаются при более высоких концентрациях. В клинических условиях достичь их практически невозможно. При пероральном введении 100 мг преднизолона концентрация свободных кортикостероидов в плазме лишь временно повышается. Неспецифические эффекты могут проявляться в действии на липосомы и мембраны.

In vivo наблюдают ряд особых проявлений действия кортикостероидов. Снижение уровня лимфоцитов связано с их миграцией в ткани и уменьшением циркулирующего пула. Отмечено также, что Т-клеток это касается значительно в большей степени, чем В-лимфоцитов, а Т-хелперов больше, чем Т-супрессоров. Уменьшение количества моноцитов заметно выражено. Это связано со снижением миграции клеток из костного мозга (торможение процесса созревания) и привлечением клеток (но, очевидно, не в очаг воспаления).

Количество гранулоцитов, напротив, существенно возрастает. Это обусловлено миграцией зрелых (а частично и незрелых) клеток из костного мозга и увеличением периода их полураспада в процессе циркуляции.

Эозинофилы претерпевают такие же изменения, что и моноциты. Наиболее важным общим механизмом действия являются адгезивные процессы между клеткой и эндотелием. Это влияет и на межклеточную кооперацию, в результате чего некоторые эффекты in vivo выражены сильнее, чем in vitro.

Лимфоциты. У некоторых видов животных (мышь, крыса) кортикостероиды вызывают цитолиз. Лимфоциты человека к действию этих препаратов довольно резистентны. Важную роль играет влияние кортикостероидов на кинетику процессов. Часто описываемые in vivo эффекты носят в основном неспецифический характер, стандартными дозами препаратов их вызвать невозможно.

Макрофаги/моноциты. Данные о влиянии кортикоидов на фагоцитоз довольно противоречивы.

Нейтрофильные гранулоциты. Отмечают снижение экспрессии Fc-рецепторов. Влияние на миграцию клеток, хемотаксис, фагоцитоз и бактерицидность оказывают лишь высокие концентрации препаратов. Описаны подавление механизмов адгезии и процесс высвобождения медиаторов, что служит оценкой противовоспалительного действия кортикоидов.

Продукция и активность медиаторов. Отмечено, что кортикоиды интерферируют с многочисленными не обусловленными иммунологически реакциями. Это приводит к блокаде высвобождения NCF, ECF, PAF, а также IL-2, вероятно, как результат нарушения выхода IL-1 из макрофагов. Кроме того, описано ослабление воздействия указанных медиаторов и гистамина (HI) на соответствующие структуры клеток-мишеней, что объясняют изменением числа и аффинитета рецепторов. При этом не исключают возможность нарушения связывания факторов на других клеточных структурах. При условии подавления распада арахидоновой кислоты происходит недостаточный выброс медиаторов. В свою очередь этот процесс зависит от блокады фосфолипазы через усиление синтеза и секреции липокортина. В разной степени отмечено влияние на тучные клетки и базофилы.

В реакциях I типа основную роль играет действие, реализующееся через вторичные медиаторы и оказывающее влияние на позднюю фазу реакции. Несмотря на это, кортикостероиды относятся к наиболее надежным препаратам. Механизмы реакций II типа пока неясны (повышенная сопротивляемость клеток-мишеней, снижение элиминации через макрофагально-моноцитарную систему). Эффекты реакций III типа проявляются в биохимической фазе. Для IV типа реакций характерно снижение миграции макрофагов, нарушение их функциональной активности и способности к межклеточной кооперации.

В зависимости от дозы кортикостероидов можно вызвать либо ингибирование (низкие дозы), либо стимулирование (высокие дозы) процесса. Подробно эти механизмы еще не изучены. Подавление процесса переработки антигена макрофагами, очевидно, существенного значения не имеет; гораздо важнее предотвращение контакта с антигеном, что обусловлено влиянием препаратов на кинетику процесса. Кроме того, большую роль играет их воздействие на механизмы межклеточной кооперации.

Кортикоиды применяют при иммунопатологии, атопических заболеваниях (бронхиальная астма), ревматоидном артрите, иммунной гемолитической анемии, нефрите, колите, а также при трансплантации. В основном препараты влияют на эффекторную фазу иммунного ответа.

Новыми иммуносупрессивными препаратами, обладающими, возможно, более высокой селективностью, являются следующие вещества.

Cyclosporin A (CS-A) был открыт в рамках скрининга активных факторов грибов. Поиск привел к разработке препарата в качестве цитостатического соединения. Однако позже, в 1976 г. Borel установил, что это вещество вызывает необычно сильную иммуносупрессию у экспериментальных животных при условии хорошей переносимости. CS-A присутствует в Tolypocladium inflantum и Cylindrocarpum lucidum наряду с целым рядом соединений менее выраженного действия. Речь идет о циклическом пептиде с необычной С9-аминокислотой. Это белое кристаллическое и к тому же синтезированное вещество. Низкая степень растворимости в воде требует специальных форм введения (масляные капсулы). При инъекции добавляют активные, влияющие на вводимую поверхность препараты.

Механизм действия CS-A связан с подавлением в MLG как пролиферации, так и индукции цитотоксических Т-клеток. Снижается ответ на Т-клеточные митогены. После элиминации медикамента клетки остаются полностью способными к участию в иммунологической реакции. Токсический эффект не отмечен.

Клиническое применение. Основное показание - трансплантация. Ее результаты существенно улучшаются, а пересадка блока сердце - легкие практически оказалась возможной лишь с помощью применения этого препарата. Судя по предполагаемому механизму действия, CS-A может оказаться полезным при лечении аутоиммунных расстройств, при которых значительную роль играет как эффект цитотоксических Т-лимфоцитов, так и дефект клеток-супрессоров.

Фармакокинетика. Максимум концентрации в крови при пероральном приеме лекарства регистрируют через 2-4 ч. Обычно резорбируется 20-50% вводимого объема, однако в течение курса терапии способность к резорбции усиливается. Установлено, что CS-A связывается на клетках, прежде всего на эритроцитах, его определяют также в плазме и тканях (жировая ткань, почки, надпочечники, печень, где концентрация в 10 раз превышает таковую в крови). В незначительном количестве препарат обнаружен в ЦНС. Для процесса распада важную роль играет печень. Метаболиты не проявляют иммуносупрессивных свойств. Экскреция осуществляется с желчью. Учитывая эти обстоятельства, назначать препарат больным с поражением печени следует с большой предосторожностью.

Страница 2 - 2 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: