Симпатомиметические средства в терапии астмы
Фармакология. Механизм действия. Фармакологические свойства симпатомиметических веществ обусловлены их способностью связываться с бета-адренергическими рецепторами и стимулировать внутриклеточное накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). У человека существует, по крайней мере, два типа бета-адренергических рецепторов: бета1- и бета2-адренорецепторы. Стимуляция бета1-рецепторов вызывает липолиз, стимуляцию сердечной деятельности и торможение кишечника. Стимуляция бета2-рецепторов ведет к бронходилатации, вазодилатации, стимуляции скелетной мускулатуры и снижению тонуса матки. Такое разделение важно, поскольку некоторые вещества, стимулирующие рецепторы, более избирательны по отношению к одному или другому типу рецепторов и, следовательно, имеют различные эффекты.
Симпатомиметические вещества, которые использовались раньше, такие как изопреналин, действуют одновременно на оба типа рецепторов, но вещества, созданные за последние два десятилетия для лечения астмы, имеют более избирательное действие на бета2-адренорецепторы. Разделение между бета2-адренорецепторами на уровне гладкой мускулатуры бронхов и кровеносных сосудов, мускулатуры матки и скелетной в настоящее время не может быть проведено фармакологическими методами.
Действие симпатомиметических веществ не ограничивается только простым расслаблением гладкой мускулатуры. В очень низких концентрациях они подавляют высвобождение медиаторов из тучных клеток. При ингаляционном введении больному с аллергической астмой сразу перед вдыханием аллергена они подавляют развитие немедленной бронхоконстрикции, но не предупреждают замедленную астматическую реакцию даже при введении очень высоких доз. Не совсем ясно, связано ли это отсутствие эффекта на реакцию замедленного типа с отсутствием фармакологической активности или с недостаточным количеством лекарства в бронхиальной стенке в период развития поздней реакции.
Бета2-адренергические вещества стимулируют также мукоцилиарную функцию дыхательных путей и восстанавливают нормальный бронхиальный секреторный клиренс при бронхиальной астме. Кроме того, симпатомиметики уменьшают повышенную микрососудистую проницаемость дыхательных путей и, таким образом, могут снижать отек их слизистой. Неизвестно, какой из различных видов действия симпатомиметических веществ связан с длительным терапевтическим эффектом при бронхиальной астме, но немедленный симптоматический эффект объясняют в основном их бронхорасширяющей активностью.
Проведено много исследований с целью определения соответствия наблюдений in vitro и клинической ситуации. Повторная ингаляция симпатомиметических лекарств у здоровых испытуемых снижает реактивность бета-адренорецепторов их дыхательных путей, но этот феномен не наблюдается у больных астмой. Дыхательные пути больных астмой, регулярно получающих ингаляционным путем или внутрь симпатомиметические лекарства, сохраняют реактивность к бета-адренергической стимуляции даже через недели или месяцы лечения. Чтобы доказать, что после продолжительного лечения реактивность к ингалируемым симпатомиметикам становится ниже, чем в начале лечения, необходимо еще провести тщательные клинические исследования. Клиническая значимость такой пониженной чувствительности пока остается неясной. Пониженная чувствительность, вызванная систематической терапией, должна быть дифференцирована от сниженной эффективности применения симпатомиметических веществ, которая наблюдается при обострении заболевания и особенно при острой тяжелой форме астмы.
Побочные эффекты. Побочные эффекты симпатомиметических средств связаны с их стимулирующим действием на бета-адренергические рецепторы тканей и органов помимо бронхиальных. Симпатомиметические вещества могут вызывать мышечный тремор и беспокойство путем стимуляции бета-адренергических рецепторов скелетных мышц. Они также могут вызывать тахикардию за счет стимуляции сердечных бета-рецепторов. Этот побочный эффект чаще наблюдается при назначении неселективных бета-адренергических агонистов, хотя некоторое количество бета2-рецепторов имеется также и в сердечной мышце. Бета2-адренергические вещества могут вызывать гипокалиемию, особенно когда их назначают парентерально или внутрь в высоких дозах.
В целом же, побочные эффекты ингаляционных селективных симпатомиметических веществ отсутствуют или незначительны. Существуют индивидуальные отличия в чувствительности к системным эффектам этих лекарств, поэтому изредка пациенты могут жаловаться на выраженный тремор и/или тахикардию даже после обычных доз симпатомиметиков. Побочные эффекты уменьшаются при последующем использовании, однако в отдельных случаях лечение симпатомиметическими средствами может оказаться принципиально невозможным.
Терапевтическое применение. Симпатомиметические вещества применяются как для неотложной терапии приступов, так и для лечения астмы легкой и средней степени тяжести. При лечении хронической астмы их используют в тех случаях, когда небронходилатирующие антиастматические средства оказываются недостаточными или неадекватными.
Выбор симпатомиметического средства определяется несколькими критериями - эффективностью лекарства, продолжительностью его действия, селективностью в отношении бета-адренергических рецепторов, его побочными эффектами, способом применения и стоимостью. Ингаляционные симпатомиметики короткого действия (фенотерол, сальбутамол, тербуталин) рекомендуется использовать эпизодически для купирования нетяжелых приступов удушья и затруднений дыхания. Примерные дозы этих лекарств, оказывающие равный эффект следующие:
- 400 мкг фенотерола;
- 400 мкг сальбутамола;
- 750 мкг тербуталина.
Пациенты должны быть предупреждены, что увеличение дозы симпатомиметика - неподходящий и иногда рискованный способ справиться с ухудшением течения болезни. Больным следует ограничивать использование симпатомиметиков короткого действия до 3-4 раз в сутки (6-8 ингаляций). Они должны осознавать, что, если им требуется большее количество ингаляций, следует обратиться к врачу.
Острое астматическое состояние может сопровождаться снижением реактивности к обычным дозам симпатомиметиков. Это почти наверняка обусловлено сочетанием механических и воспалительных факторов, затрудняющих доступ лекарства к месту действия. Когда эти лекарства вводят в высоких дозах ингаляционным способом или парентерально, отмечается быстрая бронходилатация. Это указывает на то, что снижение чувствительности является лишь частичным и может быть обусловлено резкой обструкцией дыхательных путей, препятствующей поступлению лекарства к ткани-мишени.
Ингаляции симпатомиметиков являются эффективным способом предупреждения астмы физического напряжения, и пациентам с подобной симптоматикой следует рекомендовать сделать две ингаляции симпатомиметика непосредственно перед физической нагрузкой.
Создание лекарственных форм сальбутамола и тербуталина с медленным высвобождением действующего начала позволило сделать внутреннее применение удобным при ночных приступах и ввести их в схемы длительного лечения астмы. Более того, длительно действующие таблетированные препараты, принятые перед сном, позволяют лучше контролировать утреннее ухудшение пик-флоу, столь часто отмечаемое у больных бронхиальной астмой.
Введение симпатомиметических средств с помощью распылителя стало стандартом неотложной помощи и последующего лечения тяжелых приступов астмы в больничных условиях. Этот способ может применяться при длительном лечении в домашних условиях больных с тяжелыми формами астмы, но непременно при тщательном медицинском наблюдении. При использовании распылителей обычно применяются значительно более высокие дозы этих лекарств по сравнению с дозирующими ингаляторами, например, 5-10 мг фенотерола, сальбутамола или тербуталина. Как правило, они хорошо переносятся и оказываются эффективными, но такие побочные эффекты, как тремор, тахикардия и потливость отмечаются чаще, чем при стандартных дозировках.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Ричард Пауелс
Симпатомиметические вещества, которые использовались раньше, такие как изопреналин, действуют одновременно на оба типа рецепторов, но вещества, созданные за последние два десятилетия для лечения астмы, имеют более избирательное действие на бета2-адренорецепторы. Разделение между бета2-адренорецепторами на уровне гладкой мускулатуры бронхов и кровеносных сосудов, мускулатуры матки и скелетной в настоящее время не может быть проведено фармакологическими методами.
Действие симпатомиметических веществ не ограничивается только простым расслаблением гладкой мускулатуры. В очень низких концентрациях они подавляют высвобождение медиаторов из тучных клеток. При ингаляционном введении больному с аллергической астмой сразу перед вдыханием аллергена они подавляют развитие немедленной бронхоконстрикции, но не предупреждают замедленную астматическую реакцию даже при введении очень высоких доз. Не совсем ясно, связано ли это отсутствие эффекта на реакцию замедленного типа с отсутствием фармакологической активности или с недостаточным количеством лекарства в бронхиальной стенке в период развития поздней реакции.
Бета2-адренергические вещества стимулируют также мукоцилиарную функцию дыхательных путей и восстанавливают нормальный бронхиальный секреторный клиренс при бронхиальной астме. Кроме того, симпатомиметики уменьшают повышенную микрососудистую проницаемость дыхательных путей и, таким образом, могут снижать отек их слизистой. Неизвестно, какой из различных видов действия симпатомиметических веществ связан с длительным терапевтическим эффектом при бронхиальной астме, но немедленный симптоматический эффект объясняют в основном их бронхорасширяющей активностью.
Проведено много исследований с целью определения соответствия наблюдений in vitro и клинической ситуации. Повторная ингаляция симпатомиметических лекарств у здоровых испытуемых снижает реактивность бета-адренорецепторов их дыхательных путей, но этот феномен не наблюдается у больных астмой. Дыхательные пути больных астмой, регулярно получающих ингаляционным путем или внутрь симпатомиметические лекарства, сохраняют реактивность к бета-адренергической стимуляции даже через недели или месяцы лечения. Чтобы доказать, что после продолжительного лечения реактивность к ингалируемым симпатомиметикам становится ниже, чем в начале лечения, необходимо еще провести тщательные клинические исследования. Клиническая значимость такой пониженной чувствительности пока остается неясной. Пониженная чувствительность, вызванная систематической терапией, должна быть дифференцирована от сниженной эффективности применения симпатомиметических веществ, которая наблюдается при обострении заболевания и особенно при острой тяжелой форме астмы.
Побочные эффекты. Побочные эффекты симпатомиметических средств связаны с их стимулирующим действием на бета-адренергические рецепторы тканей и органов помимо бронхиальных. Симпатомиметические вещества могут вызывать мышечный тремор и беспокойство путем стимуляции бета-адренергических рецепторов скелетных мышц. Они также могут вызывать тахикардию за счет стимуляции сердечных бета-рецепторов. Этот побочный эффект чаще наблюдается при назначении неселективных бета-адренергических агонистов, хотя некоторое количество бета2-рецепторов имеется также и в сердечной мышце. Бета2-адренергические вещества могут вызывать гипокалиемию, особенно когда их назначают парентерально или внутрь в высоких дозах.
В целом же, побочные эффекты ингаляционных селективных симпатомиметических веществ отсутствуют или незначительны. Существуют индивидуальные отличия в чувствительности к системным эффектам этих лекарств, поэтому изредка пациенты могут жаловаться на выраженный тремор и/или тахикардию даже после обычных доз симпатомиметиков. Побочные эффекты уменьшаются при последующем использовании, однако в отдельных случаях лечение симпатомиметическими средствами может оказаться принципиально невозможным.
Терапевтическое применение. Симпатомиметические вещества применяются как для неотложной терапии приступов, так и для лечения астмы легкой и средней степени тяжести. При лечении хронической астмы их используют в тех случаях, когда небронходилатирующие антиастматические средства оказываются недостаточными или неадекватными.
Выбор симпатомиметического средства определяется несколькими критериями - эффективностью лекарства, продолжительностью его действия, селективностью в отношении бета-адренергических рецепторов, его побочными эффектами, способом применения и стоимостью. Ингаляционные симпатомиметики короткого действия (фенотерол, сальбутамол, тербуталин) рекомендуется использовать эпизодически для купирования нетяжелых приступов удушья и затруднений дыхания. Примерные дозы этих лекарств, оказывающие равный эффект следующие:
- 400 мкг фенотерола;
- 400 мкг сальбутамола;
- 750 мкг тербуталина.
Пациенты должны быть предупреждены, что увеличение дозы симпатомиметика - неподходящий и иногда рискованный способ справиться с ухудшением течения болезни. Больным следует ограничивать использование симпатомиметиков короткого действия до 3-4 раз в сутки (6-8 ингаляций). Они должны осознавать, что, если им требуется большее количество ингаляций, следует обратиться к врачу.
Острое астматическое состояние может сопровождаться снижением реактивности к обычным дозам симпатомиметиков. Это почти наверняка обусловлено сочетанием механических и воспалительных факторов, затрудняющих доступ лекарства к месту действия. Когда эти лекарства вводят в высоких дозах ингаляционным способом или парентерально, отмечается быстрая бронходилатация. Это указывает на то, что снижение чувствительности является лишь частичным и может быть обусловлено резкой обструкцией дыхательных путей, препятствующей поступлению лекарства к ткани-мишени.
Ингаляции симпатомиметиков являются эффективным способом предупреждения астмы физического напряжения, и пациентам с подобной симптоматикой следует рекомендовать сделать две ингаляции симпатомиметика непосредственно перед физической нагрузкой.
Создание лекарственных форм сальбутамола и тербуталина с медленным высвобождением действующего начала позволило сделать внутреннее применение удобным при ночных приступах и ввести их в схемы длительного лечения астмы. Более того, длительно действующие таблетированные препараты, принятые перед сном, позволяют лучше контролировать утреннее ухудшение пик-флоу, столь часто отмечаемое у больных бронхиальной астмой.
Введение симпатомиметических средств с помощью распылителя стало стандартом неотложной помощи и последующего лечения тяжелых приступов астмы в больничных условиях. Этот способ может применяться при длительном лечении в домашних условиях больных с тяжелыми формами астмы, но непременно при тщательном медицинском наблюдении. При использовании распылителей обычно применяются значительно более высокие дозы этих лекарств по сравнению с дозирующими ингаляторами, например, 5-10 мг фенотерола, сальбутамола или тербуталина. Как правило, они хорошо переносятся и оказываются эффективными, но такие побочные эффекты, как тремор, тахикардия и потливость отмечаются чаще, чем при стандартных дозировках.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Ричард Пауелс