Гипофизарный нанизм, симптомы и лечение

Ведущим симптомом этой группы заболеваний является низкий рост, обусловленный выпадением продукции гормона роста или соматомедина. Наличие дополнительной симптоматики зависит от характера и степени выпадения других тропных функций передней доли гипофиза. Выраженность клинической картины заболевания определяется возрастом, в котором началось заболевание, это касается случаев, этиологически связанных с поражением передней доли гипофиза (опухоль и т. п.).

Симптомы. На первый план выступают нарушения роста, однако почти всегда имеют место другие клинические симптомы, связанные с выпадением метаболического действия СТГ.

Нарушение роста. Недостаточность роста в большинстве случаев выявляется только на втором году жизни. Кроме того, длину тела грудного ребенка измеряют довольно редко. Остается невыясненным, почему на 1-м году жизни нарушения роста выражены не столь четко, как в последующие годы. На практике в большинстве случаев только на 3-5-м году жизни детей приводят к врачу по поводу выраженной задержки роста. Длина их тела обычно намного ниже 3-й перцентили и почти всегда меньше средней величины для соответствующего возраста на 3-4 стандартных отклонения. Для более точной оценки, в том числе более поздних результатов лечения, следует рекомендовать точный расчет стандартного отклонения. Особое диагностическое значение имеет определение скорости роста. Близкая к нормальной скорость роста несовместима с гипофизарной карликовостью. Лишь после операций по поводу краниофарингиомы рост больного может увеличиваться, несмотря на отсутствие СТГ. При деструирующих опухолях отклонение размеров тела может быть выше 3-й перцентили; в этих случаях только выраженная редукция скорости роста указывает на дефицит СТГ.

В отдельных наблюдениях длина тела ребенка уже при рождении и в первые месяцы жизни отчетливо снижена. Особая форма гипофизарной карликовости предполагалась у 6 больных, о которых сообщают Иллиг и соавторами; примечательными были быстрая и выровненная продукция антител с развитием резистентности к лечению.

Пропорции. Соотношение длины верхней и нижней половины тела нормально. Этот признак значительно облегчает дифференциацию гипофизарной низкорослости от заболеваний, связанных с патологией развития костно-хрящевой ткани. Характерны также относительно маленькие кисти и стопы, а короткая нижняя челюсть и маленький нос придают лицу взрослого больного детское выражение (так называемое кукольное лицо). Однако эти изменения пропорций имеют диагностическое значение уже у взрослых больных.

Дифференцировка скелета при изолированном выпадении соматотропной функции соответствует таковой у здорового ребенка такого же роста (костный возраст равен возрасту, соответствующему данному росту). В случае выпадения тиреотропной функции наступает еще большая задержка созревания скелета. Если же ограничена или отсутствует секреция гонадотропинов, дифференцировка скелета даже у взрослых больных соответствует 12- 13 годам (т. е. началу пубертатного периода). Эпифизарные зоны роста остаются открытыми. Рост продолжается даже без лечения, но его скорость у нелеченных взрослых больных минимальна. Одновременное введение гормона роста и андрогенов вызывает закрытие эпифизарных зон, в связи с чем дальнейшее благоприятное воздействие на процесс роста исключается. При изолированном дефиците гормона роста соответственно задержке костного возраста намного позднее наступает пубертатный период; течение последнего замедляется.
 
Преимущественное ожирение туловища. У больных гипофизарный нанизмом определяется типичное увеличение толщины жировой ткани на туловище, при этом конечности кажутся тонкими. Возможно, ожирение связано с ограничением липолиза вследствие дефицита СТГ.

Очень вариабельны другие симптомы, появление которых зависит от метаболического действия гормона роста. Так, склонность к гипогликемиям оценивается по-разному. Согласно данным Ларона, гипогликемии особенно часты в раннем детском возрасте. У наших больных этот симптом проявлялся мало.

Неврологические симптомы возникают только при сдавлении или деструкции мозга растущей опухолью. Сообщают, что в отдельных случаях в раннем детском возрасте гипогликемические кризы вызывают повреждение мозга.

Дифференциальная диагностика. Следует указать на трудности выделения парциального дефицита гормона роста. Встречаются больные, у которых имеются симптомы гипофизарного нанизма, хотя провокационные тесты позволяют выявить в крови СТГ. Уровень гормона роста очень низок. Диагноз частичной недостаточности гормона роста следует ставить только в случае, если уменьшение секреции гормона роста доказано по меньшей мере с помощью двух разных провокационных тестов. Этот диагноз должен быть подтвержден выявлением изменения метаболических параметров (эритроцитарные ферменты, концентрация аминокислот или ретенция азота) в ответ на введение гормона роста. Диагноз становится окончательным после того, как в результате лечения увеличивается скорость роста.

Говоря о дифференциальной диагностике, следует подчеркнуть трудности при отграничении конституциональной задержки роста от изолированного дефицита СТГ. Надо также отметить, что у больных с супраселлярной опухолью, несмотря на полное выпадение соматотропной функции, тело может быть нормальных размеров. Если допустить, что рост таких больных до начала болезни превышал средние величины, то следует ожидать, что задержка его проявится позднее. Необходимы повторные измерения, чтобы установить выраженное замедление скорости роста.

Диагностика дефицита СТГ. Диагностика гипофизарного нанизма основывается на факте отсутствия подъема уровня СТГ в плазме в ответ на физическую нагрузку, введение инсулина или инфузию аргинина. Имеется ряд других стимуляционных тестов, которые здесь обсуждать нецелесообразно.

Для амбулаторной диагностики, по нашим наблюдениям, оправдала себя проба с физической нагрузкой. Однако, более надежным является исследование секреции гормона роста в первую фазу сна. Вечером, 60-80 мин спустя после засыпания, у ребенка однократно берут пробу крови. У 82% детей при этом определяется нормальная секреция СТГ.

Если в результате указанных проб не обнаружено убедительного подъема уровня СТГ, показано стационарное обследование, в частности проведение пробы с инсулином. Больному вводят внутривенно простой инсулин в дозе 0,05-0,1 ЕД/кг. До, во время и в течение 2 ч после инъекции инсулина берут 6-8 проб крови для определения содержания гормона роста. Одновременно определяют уровень гликемии. При этом снижение последней должно достигнуть по крайней мере 50% исходного уровня. Вызовет ли это вводимая доза инсулина, можно установить с помощью предварительной пробы, которую, как правило, следует рекомендовать. Во время проведения пробы больные должны находиться под наблюдением.

Если и в результате индуцированной инсулином гипогликемии уровень гормона роста не повышается, рекомендуется провести еще одну функциональную пробу, чтобы избежать ненужного лечения.

Аргинин также вызывает выделение гормона роста. В течение 30 мин проводится инфузия 10% раствора L-аргинина монохлорида из расчета 0,5 г/кг, максимально 30 г. До и в начале инфузии, а также в последующие 2 ч берут 6-8 проб крови для определения гормона роста.

Шонберг рекомендует комбинированную пробу с определением других гипофизарных гормонов. В сомнительных случаях Прадер предлагает проводить исследование ретенции азота под влиянием СТГ: у больных с выпадением соматотропной функции после 5-дневного введения СТГ наступает значительно более высокая задержка азота по сравнению со здоровыми лицами.

Используется также определение изменений активности эритроцитарных ферментов или же концентрации аминокислот.

Эти исследования проводятся прежде всего у больных, у которых в результате провокаций отмечается небольшой подъем уровня СТГ. При таком повышении его уровня можно считать, что имеет место дефицит СТГ, требующий лечения. При выраженном ожирении и первичном гипотиреозе оценка стимуляционных тестов может быть затруднена. При подтвержденном гипотиреозе вначале должна быть проведена полноценная заместительная терапия тироксином.

Только после нормализации клинико-биохимических показателей функционального состояния щитовидной железы показано повторение функционального исследования соматотропной функции организма.

Диагностика выпадения других гипофизарных функций. Дефицит ТТГ. Выпадение тиреотропной функции редко бывает настолько значительным, чтобы возникла четкая клиническая картина гипотиреоза (запор и др.). Определение уровня ТТГ следует проводить после стимуляции тиролиберином. При лечении гормоном роста может проявиться латентный гипотиреоз, в связи с чем показан регулярный контроль уровня тироксина плазмы.

Дефицит АКТГ. При оценке реакции надпочечников на введение инсулина, лизин-вазопрессина или метопирона следует учитывать, что в случае гипотиреоза продукция стероидов может быть ограничена и при нормальной секреции АКТГ. Может оказаться необходимым повторное исследование после заместительной терапии тироксином.

Дефицит гонадотропинов. Выпадение гонадотропной функции диагностируется в большинстве случаев только при констатации выпадения пубертатного развития.

Лечение гипофизарного нанизма. Дефицит СТГ. Инъекции экстрагированного из человеческих гипофизов гормона проводятся 2-3 дня в неделю в дозе 6-20 ИЕ в неделю. 1 мг гормона соответствует 2 ИЕ. В первые 6 месяцев наступает ускорение роста. Поразительно высокая вначале скорость роста в последующие 6 месяцев лечения обычно уменьшается, однако всегда выше, чем без лечения СТГ. Степень увеличения роста зависит также от возраста, в котором начато лечение. Приняты следующие критерии результатов лечения по скорости роста: вначале 7 см в год, затем 5- 6 см и как минимум удвоение этой скорости. Однако, как показывают сводные данные по США, у ряда больных достигнуть таких результатов лечения не удается. По вопросу о том, оправдано ли прекращение лечения гормоном роста, если эффективность его ниже указанных параметров, нет общепринятого мнения. С одной стороны, речь идет о дорогостоящем лечении, с другой - известно, что каждый "добытый" сантиметр роста имеет большое значение для больного нанизмом. Как только наступает закрытие эпифизарных зон роста, всякое воздействие становится невозможным. Карликовый рост влечет за собой значительное ограничение физической активности.

Если лечение соматотропным гормоном не вызывает удвоения скорости роста, имевшей место до лечения, следует предположить также, что у больного нет дефицита СТГ, несмотря на отсутствие повышения уровня гормона при провокационных тестах. Последние могут оказаться несостоятельными. К тому же могут иметь место лабораторные ошибки. В таких случаях показано повторное обследование. При использовании препарата СТГ, образование антител к вводимому гормону не наблюдается. В то же время бывают больные, которые растут под влиянием лечения, несмотря на наличие антител. В случае тщетности попыток выявить антитела к СТГ следует считать, что уровень их повышен, и вначале назначить другой препарат гормона. В соответствии с современными представлениями дополнительное назначение иммунодепрессантов не показано.

Заместительная терапия другими гормонами:

Тиреоидине гормоны. Для того чтобы добиться оптимального роста, необходимо поддерживать по возможности благоприятное соотношение возраста, соответствующего линейному росту (возраста по длине тела - ВДТ), и костного возраста (KB). Если костный возраст опережает линейный рост, прогноз в отношении роста ухудшается. Бутенандт сообщает, что соотношение ВДТ/КВ более благоприятно при лечении только гормоном роста (1,63), чем при дополнительном применении тиреоидных гормонов (1,26). Однако при доказанном дефиците тироксина надо проводить заместительную терапию, чтобы обеспечить пермиссивный эффект тиреоидных гормонов, способствующий действию СТГ.

Глюкокортикоиды. Поскольку глюкокортикоиды могут тормозить не только секрецию гормона роста, но и его периферическое действие, в случаях доказанного частичного выпадения кортикотропной функции надо, насколько возможно, отказываться от длительной заместительной терапии глюкокортикоидами. При выраженном дефиците следует проинструктировать родителей и лечащих врачей (а также сделать запись в паспорте здоровья и завести "кортизоновое свидетельство") о необходимости проведения временной заместительной терапии в случаях инфекционного заболевания, травмы или операции.

На небольшой срок (например, 5 дней) можно назначать препараты типа преднизолона из расчета 1 мг на 1 кг массы тела в сутки, не опасаясь передозировки.

Половые гормоны, или гонадотропины. Заместительную терапию ими надо рекомендовать только в случаях выпадения гонадотропной функции и отсутствия пубертатного развития при костном возрасте 12-14 лет и только тогда, когда дальнейшее лечение гормоном роста не предусматривается. Как только наступает закрытие эпифизарных зон роста, любое лечение становится невозможным. Сказанное относится и к применению анаболических стероидов.

Плохой прогноз в отношении роста у некоторых леченых больных объясняется непропорциональным ускорением созревания скелета вследствие предшествующего лечения анаболическими стероидами.

Прогноз. Прогноз в отношении линейного роста зависит от сроков начала лечения, длительности его, доз СТГ и оптимальной дополнительной заместительной терапии. Одни метаболические нарушения, возникающие вследствие выпадения соматотропной функции, у взрослых сравнимы с нарушениями, которые бывают при выпадении любой гипофизарной функции в момент оптимальной терапии ее. Прогноз в отношении длительности жизни неблагоприятный.

Женский журнал www.BlackPantera.ru:  Вернер Блунк