Тимозин, влияние на иммунитет
К настоящему времени описана биологическая активность нескольких гормонов тимуса, так называемых тимических факторов. Следует подчеркнуть, что в связи с использованием отдельными исследователями неодинаковых источников и способов выделения, получаемые субстраты различаются по биохимическим характеристикам и имеют разные названия - тимизин, тимопоэтин, умбиквитин, тимарин, Т-активин, тимусный гуморальный фактор и т. д.
Наиболее исследованным гормоном вилочковой железы является тимозин, который представляет собой комплекс термостабильных полипептидов с довольно хорошо изученными физико-химическими свойствами. Тимозин получают из вилочковой железы разных животных, чаще из железы телят.
Основной эффект введения тимозина состоит в индукции созревания Т-лимфоцитов и наиболее демонстративно проявляется у молодых тимэктомированных животных, у которых он в значительной мере восстанавливает иммунный гомеостаз: увеличивается число Т-лимфоцитов, восстанавливается их функция, ослабляется тяжесть вастинг-синдрома, организм приобретает способность к отторжению кожного аллотрансплантата, активируется участие спленоцитов в РТПХ.
Сходным образом, хотя и менее ярко, влияет тимозин и на взрослых интактных и тимэктомированных животных, усиливая у них реакции клеточного иммунитета.
Тимусные факторы способствуют восстановлению иммунологического статуса и у старых мышей. На лимфоцитах человека in vitro установлено, что наиболее отчетливая их стимуляция тимозином проявляется при заболеваниях, когда снижена исходная способность лимфоцитов к спонтанному розеткообразованию и реакции бласттрансформации. Однако в зависимости от концентрации и времени обработки тимозин способен подавлять пролиферацию лимфоцитов, индуцированную ФГА, КонА и митогеном лаконокса, и индукцию цитотоксических лимфоцитов, что интерпретируется как следствия созревания клеток-супрессоров под влиянием тимозина, так как ингибиция пролиферативного ответа не связана с задержкой стимуляции или токсичностью препарата. С активацией Т-супрессоров тимозином связывают и угнетение развития экспериментального аллергического энцефаломиелита и аутоиммунной гемоцитопении.
Противоречивы сведения о влиянии тимозина на гуморальный иммунитет. В противоположность данным A. L. Goldstein об отсутствии изменений в продукции гемагглютининов под влиянием тимозина, G. Marshall отмечает увеличение числа АОК при индукции иммунного ответа in vitro. Интересная закономерность прослежена В. Ф. Чеботаревым: у интактных животных на разных этапах иммунного процесса тимозин повышает или снижает число АОК. При этом резкое угнетение образования АОК наблюдается на фоне усиления реакций клеточного иммунитета. У адреналэктомированных животных тимозин повышает содержание АОК одновременно с повышением ПЧЗТ. Существенно, что, усиливая проявление иммунных реакций, тимозин снижает образование аутоантител.
Влияние тимозина на клеточные реакции иммунитета определило сферу его клинического применения: первичные иммунодефицита, опухоли, аутоиммунные нарушения, вирусные инфекции. Критериями для лечения тимозином являются уменьшение числа и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов в периферической крови, а также повышение способности лимфоцитов к Е-розеткообразованию при их инкубации с этим гормоном.
Нормализующее влияние тимозина на Т-систему должно снижать высокую предрасположенность больных с иммунодефицитом к инфекциям, особенно к таким, механизм резистентности к которым определяется преимущественно клеточно-опосредованными реакциями.
Тимэктомированных безмикробных мышей линии B6D2 F. М. Collins и L. К Auclair облучали в дозе 900 Р, после чего животным имплантировали костный мозг. Обработка этих мышей тимозином (от 20 до 100 мг/кг) в 10-100 раз снижала у них обсемененность БЦЖ легких и селезенки.
Включение в химиотерапию больных с иноперабельными опухолями желудочно-кишечного тракта (метилнитрозомочевина + 5-фторурацил + винкристин) экстракта вилочковой железы телят через 4-5 мес привело к увеличению (по тесту розеткообразования) числа и функции Т-лимфоцитов, что выражалось в повышении кожных реакций на ДНХБ. Однако в отношении тяжелой экспериментальной инфекции гриппа у крыс и мышей данные об эффективности тимусного экстракта противоречивы.
Относительная непродолжительность использования тимозина в клинике вызывает пока сдержанную оценку его эффективности. Основной причиной нестабильности клинических результатов D. W. Warа считает различие в степени исходного поражения тимус-зависимой системы иммунитета. По-видимому, имеет значение и сложность дозирования тимозина из-за нестандартности его препаратов. В связи с последним обстоятельством определенные перспективы связывают с возможностью применения синтетических препаратов вилочковой железы.
Важно, что способность стимулировать Т-систему сохраняется у тимозина и в условиях ее ингибиции комбинацией глюкокортикоидов и антиметаболитов у больных с аутоиммунной гемоцитоненией. При этом по силе стимулирующего эффекта тимозин превосходит левамизол.
Все же складывается впечатление, что иммунотропная активность тимозина у взрослого организма в количественном отношении не всегда достаточно выражена. Поэтому предпринимаются попытки повышения чувствительности стволовых и лимфоидных клеток к действию гормона, в частности, путем снижения в организме уровня эндогенных глюкокортикоидов введением хлодитана.
Детальная характеристика действия препаратов вилочковой железы в клинических и экспериментальных условиях дана в книге В. Ф. Чеботарева и обзорах Ю. А. Гриневича и Л. Я. Каменец, Р. В. Петрова, В. Я. Ариона.
Предполагается наличие двойного механизма в действии тимусных гормонов на созревание Т-клеток и функцию клеток-эффекторов: увеличение уровня цАМФ в лимфоцитах-предшественниках и повышение уровня цГМФ в эффекторных клетках. Что касается конкретно тимозина, то показано повышение под его влиянием внутриклеточного уровня цГМФ в лимфоцитах вилочковой железы и селезенки и отсутствие влияния на уровень цАМФ. Установлено, что указанный процесс накопления цГМФ зависит от наличия кальция.
Последние работы содержат обстоятельное описание способов получения и физико-химических характеристик всех основных тимусных факторов (особенно Т-активина), способов иммунологического тестирования их активности и результатов клинического применения.
Большие возможности открывает перспектива использования других иммуномедиаторов, т. е. регуляторов иммунитета, вырабатываемых клетками самой иммунной системы. Трансферфактор (фактор переноса) уже применяется при различных видах иммунодефицита и при опухолевых заболеваниях (в том числе при раке груди). Интенсивно изучается гуморальный фактор костного мозга, стимулирующий антителообразование - САП и другие факторы.
Наиболее исследованным гормоном вилочковой железы является тимозин, который представляет собой комплекс термостабильных полипептидов с довольно хорошо изученными физико-химическими свойствами. Тимозин получают из вилочковой железы разных животных, чаще из железы телят.
Основной эффект введения тимозина состоит в индукции созревания Т-лимфоцитов и наиболее демонстративно проявляется у молодых тимэктомированных животных, у которых он в значительной мере восстанавливает иммунный гомеостаз: увеличивается число Т-лимфоцитов, восстанавливается их функция, ослабляется тяжесть вастинг-синдрома, организм приобретает способность к отторжению кожного аллотрансплантата, активируется участие спленоцитов в РТПХ.
Сходным образом, хотя и менее ярко, влияет тимозин и на взрослых интактных и тимэктомированных животных, усиливая у них реакции клеточного иммунитета.
Тимусные факторы способствуют восстановлению иммунологического статуса и у старых мышей. На лимфоцитах человека in vitro установлено, что наиболее отчетливая их стимуляция тимозином проявляется при заболеваниях, когда снижена исходная способность лимфоцитов к спонтанному розеткообразованию и реакции бласттрансформации. Однако в зависимости от концентрации и времени обработки тимозин способен подавлять пролиферацию лимфоцитов, индуцированную ФГА, КонА и митогеном лаконокса, и индукцию цитотоксических лимфоцитов, что интерпретируется как следствия созревания клеток-супрессоров под влиянием тимозина, так как ингибиция пролиферативного ответа не связана с задержкой стимуляции или токсичностью препарата. С активацией Т-супрессоров тимозином связывают и угнетение развития экспериментального аллергического энцефаломиелита и аутоиммунной гемоцитопении.
Противоречивы сведения о влиянии тимозина на гуморальный иммунитет. В противоположность данным A. L. Goldstein об отсутствии изменений в продукции гемагглютининов под влиянием тимозина, G. Marshall отмечает увеличение числа АОК при индукции иммунного ответа in vitro. Интересная закономерность прослежена В. Ф. Чеботаревым: у интактных животных на разных этапах иммунного процесса тимозин повышает или снижает число АОК. При этом резкое угнетение образования АОК наблюдается на фоне усиления реакций клеточного иммунитета. У адреналэктомированных животных тимозин повышает содержание АОК одновременно с повышением ПЧЗТ. Существенно, что, усиливая проявление иммунных реакций, тимозин снижает образование аутоантител.
Влияние тимозина на клеточные реакции иммунитета определило сферу его клинического применения: первичные иммунодефицита, опухоли, аутоиммунные нарушения, вирусные инфекции. Критериями для лечения тимозином являются уменьшение числа и снижение функциональной активности Т-лимфоцитов в периферической крови, а также повышение способности лимфоцитов к Е-розеткообразованию при их инкубации с этим гормоном.
Нормализующее влияние тимозина на Т-систему должно снижать высокую предрасположенность больных с иммунодефицитом к инфекциям, особенно к таким, механизм резистентности к которым определяется преимущественно клеточно-опосредованными реакциями.
Тимэктомированных безмикробных мышей линии B6D2 F. М. Collins и L. К Auclair облучали в дозе 900 Р, после чего животным имплантировали костный мозг. Обработка этих мышей тимозином (от 20 до 100 мг/кг) в 10-100 раз снижала у них обсемененность БЦЖ легких и селезенки.
Включение в химиотерапию больных с иноперабельными опухолями желудочно-кишечного тракта (метилнитрозомочевина + 5-фторурацил + винкристин) экстракта вилочковой железы телят через 4-5 мес привело к увеличению (по тесту розеткообразования) числа и функции Т-лимфоцитов, что выражалось в повышении кожных реакций на ДНХБ. Однако в отношении тяжелой экспериментальной инфекции гриппа у крыс и мышей данные об эффективности тимусного экстракта противоречивы.
Относительная непродолжительность использования тимозина в клинике вызывает пока сдержанную оценку его эффективности. Основной причиной нестабильности клинических результатов D. W. Warа считает различие в степени исходного поражения тимус-зависимой системы иммунитета. По-видимому, имеет значение и сложность дозирования тимозина из-за нестандартности его препаратов. В связи с последним обстоятельством определенные перспективы связывают с возможностью применения синтетических препаратов вилочковой железы.
Важно, что способность стимулировать Т-систему сохраняется у тимозина и в условиях ее ингибиции комбинацией глюкокортикоидов и антиметаболитов у больных с аутоиммунной гемоцитоненией. При этом по силе стимулирующего эффекта тимозин превосходит левамизол.
Все же складывается впечатление, что иммунотропная активность тимозина у взрослого организма в количественном отношении не всегда достаточно выражена. Поэтому предпринимаются попытки повышения чувствительности стволовых и лимфоидных клеток к действию гормона, в частности, путем снижения в организме уровня эндогенных глюкокортикоидов введением хлодитана.
Детальная характеристика действия препаратов вилочковой железы в клинических и экспериментальных условиях дана в книге В. Ф. Чеботарева и обзорах Ю. А. Гриневича и Л. Я. Каменец, Р. В. Петрова, В. Я. Ариона.
Предполагается наличие двойного механизма в действии тимусных гормонов на созревание Т-клеток и функцию клеток-эффекторов: увеличение уровня цАМФ в лимфоцитах-предшественниках и повышение уровня цГМФ в эффекторных клетках. Что касается конкретно тимозина, то показано повышение под его влиянием внутриклеточного уровня цГМФ в лимфоцитах вилочковой железы и селезенки и отсутствие влияния на уровень цАМФ. Установлено, что указанный процесс накопления цГМФ зависит от наличия кальция.
Последние работы содержат обстоятельное описание способов получения и физико-химических характеристик всех основных тимусных факторов (особенно Т-активина), способов иммунологического тестирования их активности и результатов клинического применения.
Большие возможности открывает перспектива использования других иммуномедиаторов, т. е. регуляторов иммунитета, вырабатываемых клетками самой иммунной системы. Трансферфактор (фактор переноса) уже применяется при различных видах иммунодефицита и при опухолевых заболеваниях (в том числе при раке груди). Интенсивно изучается гуморальный фактор костного мозга, стимулирующий антителообразование - САП и другие факторы.