Нуклеиновые кислоты, влияние на иммунитет

Имеется опыт успешного применения противогриппозных вакцин с адъювантом С-65 и комплексами полиИЦ и полиАУ. Синтетические гоморибополинуклеотиды усиливают резистентность животных к бактериям и паразитам и выработку IgM и IgE. Более высокий вторичный ответ обеспечивается при повторной инъекции антигена.

Эффект полиИЦ и других полинуклеотидов во многом зависит от времени их введения. Имеются данные о том, что в зависимости от дозы и схемы введения полинуклеотиды могут оказывать и супрессивный эффект, связанный с активацией Т-супрессоров. Наибольший стимулирующий эффект для полиАУ наблюдается при одновременном его введении с антигеном, а введение полинуклеотида через 12-24 ч после иммунизации угнетает синтез антител.

Различие во влиянии полирибонуклеотидов на гуморальный ответ, видимо, связано в основном с их молекулярной  массой,  а характер влияния на антителообразование in vivo и in vitro зависит от их дозы. ПолиИЦ повышает резистентность организма при введении за 4 ч перед инфицированием вирулентными микроорганизмами. Усиление устойчивости организма к инфекции возникает как в интактном, так и в иммунном организме уже через 4 ч после введения препарата и продолжается 2-4 суток.

Механизм действия полинуклеотидов сложен и недостаточно выяснен. Двунитевые РНК включаются в систему регуляции синтеза белка в клетке, активно взаимодействуя с клеточными мембранами.

Для взаимодействия их с рецепторами на мембранах клетки и внутри ее необходимо наличие в синтетических полинуклеотидах 2-гидроксильных групп.

Имеются данные о значении рецепторов для Fc-фрагмента IgG в проявлении действия полиИЦ на активность естественных киллеров.

Ряд эффектов синтетических полинуклеотидов, связанных с их влиянием на иммунобиологические свойства организма, опосредуются через индукцию интерферона. Индуктор связывает или блокирует рецептор, после чего начинает функционировать структурный цистрон. Считается, что полинуклеотиды могут заменить Т-клетки, так как у тимусэктомированных мышей полиАУ восстанавливает число розеткообразующих клеток в селезенке.

Кроме того, они стимулируют макрофаги, чему некоторые исследователи придают большое значение; полиИЦ усиливает фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов и хелперную функцию этих клеток в антителогенезе.

М. Douglas показал, что развитие резистентности к первичной инфекции вирусом простого герпеса под влиянием комплекса полиИЦ в большей степени зависит от активности макрофагов, чем лимфоцитов: мыши с дефицитом макрофагов вырабатывали меньше интерферона, и их резистентность была слабее. Макрофаги необходимы не только для выработки интерферона, но и для формирования защиты от инфекции и после выработки интерферона. Макрофаги вырабатывают интерферон, который стимулирует естественную цитотоксичность клеток селезенки при введении полиИЦ. О стимуляции функции макрофагов синтетическими полинуклеотидами свидетельствует активация ими синтеза РНК в макрофагах. Полинуклеотиды увеличивают число Т- и В-клеток и число эндогенных колоний в селезенке сублетально облученных мышей вследствие генерализованного влияния на их пролиферацию.

Комплекс полиАУ in vitro стимулирует синтез IgG и киллерную активность в культурах лейкоцитов периферической крови человека, усиливает различные проявления клеточного иммунитета - бласттрансформацию на АГ in vitro, кожные реакции ПЧЗТ, отторжение кожных аллотрансплантатов, индукцию цитотоксичности по отношению к аллогенным клеткам. Эти явления отмечены у животных и у человека.

Комплекс полиАУ стимулирует синтез ДНК в клетках вилочковой железы и значительно усиливает эффект взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в процессе первичного иммунного ответа.

ПолиИЦ и ее аналоги ингибируют рост опухоли вследствие усиления активности естественных цитотоксических клеток человека, что является результатом стимуляции биосинтеза интерферона. Метилированные же аналоги этого полирибонуклеотида, не повышающие синтез интерферона, не повышают и активность клеток-киллеров. Двухцепочечные полирибонуклеотиды более активны как индукторы интерферона при относительной молекулярной массе составляющих их комплементарных нуклеотидов.

Интерфероногенные свойства, терапевтическое и профилактическое применение полирибонуклеотидов подробно описаны в монографии В. Д. Соловьева и Т. А. Бектемирова.

Хотя препараты в применяемых дозах нетоксичны, в отдельных случаях наблюдаются побочные явления в виде повышения температуры, тошноты, рвоты, нарушения функции печени, лимфопении, частого снижения АД в результате прямого литического воздействия на клетки. Синтетические полинуклеотиды обладают и эмбриотоксичностью. Обычно полинуклеотиды, высокоактивные в опытах на грызунах и кроликах, малоэффективны при применении их у человека и обезьян, что связано с присутствием в крови человека и других приматов нуклеазного барьера (определенная концентрация сывороточных нуклеаз), который инактивируется полиИЦ. Наиболее выражена интерфероногенная активность у тех полинуклеотидов, которые более устойчивы к нуклеазам, поэтому полиИЦ активнее полиАУ.

В 1974 г. предложен метод защиты или экранирования полинуклеотидов поли-L-лизином в присутствии карбоксиметилцеллюлозы. Испытания на обезьянах показали, что комплекс эффективен при геморрагической и желтой лихорадке у обезьян, бешенстве, гепатите, герпетическом кератоконъюнктивите и осповакцинальной инфекции обезьян.

Модификация полиИЦ поли-L-лизином повышает интерфероногенность комплекса в 10 раз и антивирусную активность при экспериментальном клещевом энцефалите. Стабилизированный комплекс полиИЦ с поли-L-лизином в карбоксиметилцеллюлозе является мощным стимулятором Т-клеток и макрофагов, повышает активность ЕКК и не влияет непосредственно на функцию В-клеток.

ПолиИЦ дает профилактический и лечебный эффект при поражении глаз экспериментальных животных вирусом герпеса или осповакцины (в особенности при местном воздействии). ПолиГЦ и полиАУ в форме аэрозоля и интраназально эффективны при экспериментальной респираторной гриппозной инфекции. При внутривенном введении больным лейкозом и раком груди полиИЦ приводит к появлению интерферона в крови максимально через 12-48 ч, однако стимуляция эндогенного интерферона менее эффективна по сравнению с введением экзогенного.

ПолиАУ как стимулятор эндогенного интерферона снижает заболеваемость гриппом, но наилучший эффект наблюдается при комбинации с мидантаном. Местное применение полирибонуклеотидов более эффективно, например при различных герпетических болезнях глаз.

Подробный обзор экспериментальных и клинических данных по изучению двухнитиевых РНК- полиИЦ, полиГЦ И полиАУ дали Ф. И. Ершов и Л. А. Бухатга.

Высокая стоимость препаратов, недостаточная их эффективность, наличие побочных явлений и отсутствие стандартных схем доклинических испытаний ограничивают применение полирибонуклеотидов.
Страница 2 - 2 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец