Лечение иммунодефицитов
Химиотерапия и профилактика. С помощью химиотерапии можно значительно улучшить прогноз гипогаммаглобулинемии. Профилактическое введение антибиотиков назначают только при комбинированных иммунодефицитах. В данном случае преследуют цель предотвратить угрозу инфекционных осложнений и тем самым свести до минимума вероятность необратимых изменений в органах. Кроме того, врач должен вовремя обнаружить грибковые инфекции, а также учитывать резистентность инфекционных возбудителей к проводимой терапии. Обычно рекомендуют использовать высокие дозы антибиотиков узкого спектра действия. При кишечной инфекции, вызванной Giardia lamblia (потеря белка и мальабсорбция со вторичным иммунодефицитом), прежде всего применяют метронидазол и акрихин.
Вопрос об активной иммунизации остается открытым. Следует иметь в виду, что при нарушениях клеточного иммунитета абсолютно исключается использование живых вакцин, так как это может привести к генерализованным процессам.
Заместительная терапия. Переливание крови при Т-клеточном и комбинированном иммунодефиците связано с угрозой РТПХ. Наиболее безопасно переливание свежей крови, которую предварительно облучают для подавления антигенных свойств лимфоцитов.
Терапия глобулином назначается в следующих случаях:
- здоровым детям, которым необходима ускоренная выработка антител в высоком титре (опасность поражения столбняком);
- при тяжелых инфекциях (сепсис, а также состояниях, обусловленных недостаточностью антителообразования);
- при нарушениях В-звена иммунной системы.
Используемые препараты должны иметь высокий титр антител (гипериммунные сыворотки или от реконвалесцентов). При идиопатической тромбопении вводят высокие дозы IgG. В самом прямом смысле заместительная терапия глобулином - это способ лечения гипо- и дисгаммаглобулинемии. Однако не все серии препарата оказываются достаточно активными. Наряду с этим у больных могут отсутствовать клетки иммунологической памяти, что предполагает нарушение вторичного ответа, имеющего важное значение для становления протективного иммунитета. Уже в концентрации 200 мг/100 мл глобулин предотвращает массивную инфекцию. Обычно дозу препарата назначают из расчета 300 мг глобулина 1 кг массы тела (соответственно 1,8 мл глобулина человека на 1 кг массы тела, 3 отдельными дозами). Учитывая средний период полураспада (30 дней), в дальнейшем необходимы ежемесячные инъекции Ig из расчета 0,6 мл/кг (0,1 г/кг). При такой инъекции концентрация Ig в сыворотке повышается до 1-2 г/л. В ряде случаев была описана острая реакция на введение глобулина: повышение температуры тела, задержка дыхания, спазмы, тахикардия, симптомы коллапса, иногда с летальным исходом. Механизм действия вводимого глобулина еще неясен. Наиболее вероятной причиной служит активация комплемента, вызванная агрегатами Ig. Следует учитывать опасность этой реакции при внутривенной инъекции препарата. Предотвратить ее можно при использовании фракции глобулина с пепсином или плазмином. Необходимо иметь в виду, что биологический эффект препарата может быть утрачен. Так, период полураспада фрагментов составляет менее 24 ч. Кроме того, возможны химические модификации, что приводит к необратимым потерям. Сохранение интактной Ig-молекулы достигается удалением агрегированного Ig посредством ПЭГ, очисткой с помощью DEAE-хроматографии и другими средствами. Другой причиной анафилактических проявлений может быть выработка антител анти-IgA или антител к аллотипу Ig. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, необходим контроль за лечением с помощью химических и биологических тестов:
- 90% Ig должен быть в мономерной форме (менее 5% полимеров, 10% фрагментов);
- оценка активности антител (дифтерия) столбняк, вирусы;
- оценка функциональных параметров, основанная на связывании процессов опсонизации и индукции фагоцитоза Fc-фрагмента Ig; - определение 4 субклассов Ig;
- определение биологического периода полураспада Ig после переливания глобулина.
Трансплантация вилочковой железы: применение препаратов, полученных из нее (тимозин). Считается, что восстановление иммунологической компетенции организма возможно с помощью трансплантации лимфоидных органов и тканей. Задача облегчается тем, что иммунодефицитные состояния, как правило, сопровождаются ослаблением реакций трансплантационного иммунитета. В соответствии с этой концепцией больным проводились операции по пересадке вилочковой железы новорожденных, погибших вследствие асфиксии, а также переливания костного мозга и периферической крови. Заместительная терапия в виде переливания лейкомассы в отдельных случаях обусловливала продукцию антител. Однако в дальнейшем состояние больного, как правило, ухудшалось, что рассматривалось как результат РТПХ. Выход из создавшегося положения был найден при использовании в качестве трансплантата эмбриональных тканей, которые еще не обладали иммунологической компетенцией (до 14-й недели развития плода). Исследователи предполагали, что при пересадке эмбриональной печени, вилочковой железы, лимфоидной ткани глоточного кольца или желудочно-кишечного тракта будет сохраняться толерантность к антигенам хозяина. Однако проблема оказалась более сложной, так как было показано, что уже на 8-й неделе эмбрионального развития клетки плода участвуют в реакции MLC. С целью предотвращения РТПХ до трансплантации проводили культивирование или облучение ткани вилочковой железы. Положительные результаты были отмечены, прежде всего при синдроме Ди Георге, синдроме дисплазии волос и хрящей, кожно-слизистом кандидозе и только в единичных случаях синдрома Nezelof или тяжелого комбинированного иммунодефицита. Прогресс в трансплантации костного мозга отодвинул на второй план пересадку эмбриональных тканей. Фактически этот метод выбора при Т-клеточном и комбинированном ИД. Полученные результаты свидетельствуют о возможности восстановления и сохранения иммунологической компетенции в течение продолжительного периода.
Гуморальные факторы. Экстракт из ткани вилочковой железы тимозин (5-я фракция) был использован с известным клиническим эффектом при синдроме Nezelof, атаксии-телеангиэктазии, в отдельных случаях синдрома Вискотта-Олдрича, менее успешно при SCID. Параллельно улучшению клинического статуса нормализовались иммунологические показатели (повышение уровня Е-РОК, ответ лимфоцитов на стимуляцию митогеном ФГА, положительная реакция MLC). Аналогичные данные получены с помощью тимопоэтина.
С открытием трансфер-фактора (фактор переноса, ФП) связывали особые надежды на восстановление иммунологической компетенции организма. При этом полагали, что аналогично терапии при дефиците Ig, возможна передача от донора способности к иммунному ответу. Исходя из этого получали экстракт из лимфоцитов или лейкоцитов периферической крови доноров. Хотя сам факт переноса специфической реактивности к определенным антигенам маловероятен, тем не менее было показано, что подобные препараты стимулируют Т-клеточный иммунитет, усиливая ответ на митогены, синтез IL-2, продукцию интерферона, активность NK-клеток. Поскольку речь идет об антиген специфическом эффекте, то препарат был назван диализованным экстрактом лейкоцитов (DLE).
Для получения ФП из периферической крови донора выделяют лейкоциты, а затем взвесь многократно (около 10 раз) замораживают и оттаивают. Полученный лизат инкубируют с дезоксирибонуклеазой в течение 1 ч при 37 °С, диализируют и хранят в лиофилизированном состоянии. Препарат может сохранять свойства в течение года (при +4°С), это относится к так называемым специфическим и неспецифическим видам ФП. Источником выделения специфического ФП служит кровь доноров с высокой степенью сенсибилизации, например, иммунный ответ на перенесенную инфекцию.
За единицу принимают объем ФП, который можно выделить из 109 лейкоцитов (эквивалентный объем). Обычно для этого необходимо 800 мл донорской крови. Большая часть препаратов, имеющихся в распоряжении клиницистов, обладает гетерогенностью, что может быть продемонстрировано в виде восьми полос преципитации на электрофореграмме. Безусловно, для успешного использования в клинике необходимы дальнейшая очистка и стандартизация. Как показали исследования последних лет, продукция ФП может быть обнаружена в стимулированных культурах лимфоцитов.
Показания: восстановление реакций клеточного иммунитета, что имеет значение не только при лечении первичных иммунодефицитов.
Иммунодефициты: действие заместительной терапии направлено на восстановление реакций, опосредованных главным образом Т-клетками. Для действия ФП, по-видимому, необходима частично сохраняемая в организме способность к иммунному ответу, поэтому эффект менее выражен при тяжелых, чем при селективных иммунодефицитах. С другой стороны, эффективность ФП при лечении комбинированного иммунодефицита свидетельствует о том, что в данном случае дефект на уровне стволовой клетки не был реализован. Иногда курс инъекций продолжают до 6 месяцев, но возможен и более короткий срок. При SCID обычно сочетают введение ФП с пересадкой вилочковой железы. Успешный опыт терапии ФП был описан при синдроме Вискотта-Олдрича, атаксии-телеангиэктазии, а также при хроническом гранулематозном кандидозе (до 50%). При инфекциях главным показателем защитного иммунитета служит функциональная активность Т-звена иммунной системы. Учитывая ингибирующее воздействие циркулирующего антигена или иммунных комплексов, ФП следует вводить в сочетании с химиотерапией. Относительно новые данные свидетельствуют о том, что можно рассчитывать на положительные результаты при ряде заболеваний хронически прогрессирующего характера, при рецидивирующих инфекциях, обусловленных герпесом, при интерстициальной пневмонии.
Другие заболевания: сообщения об успешном лечении опухолей в дальнейшем не подтвердились. В отдельных случаях ФП был использован при лечении аутоиммунных заболеваний. Известно, что при системной красной волчанке, ревматоидном артрите и склеродермии определенную роль играет нарушение иммунной системы на уровне иммунорегуляторных клеток (дефицит Т-клеток-супреесоров). У больных подострым склерозирующий панэнцефалитом, вероятно, также у больных рассеянным склерозом предшествует нарушение противокоревого иммунитета. Все эти моменты следует учитывать при выборе донора. Механизм действия ФП при болезни Бехчета еще не ясен. При лечении аллергического дерматита обычно показана заместительная терапия для восстановления регуляторной функции Т-клеток. При саркоидозе возможно лишь локальное или временное восстановление клеточного баланса, при лимфогранулематозе этого не удалось достигнуть.
Схема введения, дозировка. ФП вводят, как правило, подкожно. В большинстве случаев начинают с пробной дозы. В зависимости от дефекта дозы ФП значительно варьируют. Так, при первичных иммунодефицитах они ниже, чем при инфекциях. Существующие схемы терапии предусматривают разные интервалы между курсами инъекций: от 1 недели до 10 месяцев. Следует помнить о необходимости строгого иммунологического контроля. Это в первую очередь относится к лечению первичных иммунодефицитов, которое проводят в течение длительного периода времени с использованием низких доз ФП.
Побочное действие: обычно переносимость препарата довольно хорошая. Возможны жалобы на местное раздражение (результат гиперосмолярности) и некоторый подъем температуры. Иногда усиливаются клинические проявления, как результат формирования иммунного ответа.
Заместительная терапия при дефиците ферментов и нарушении обмена вещества. Известен опыт лечения больных с дефицитом АДА. Им вводили замороженные и облученные эритроциты (10 мл эритромассы/кг, 1-2 раза в месяц). Успех сопутствовал в 25-30% случаев. При дефиците PNP эффект достигнут с помощью трансплантации костного мозга. У больных с дефицитом транскобаламина-2 применение высоких доз витамина В12 (1-2 мг/сут орально или парентерально) способствовало улучшению гематологических и иммунологических данных, состояния желудочно-кишечного тракта.
Вопрос об активной иммунизации остается открытым. Следует иметь в виду, что при нарушениях клеточного иммунитета абсолютно исключается использование живых вакцин, так как это может привести к генерализованным процессам.
Заместительная терапия. Переливание крови при Т-клеточном и комбинированном иммунодефиците связано с угрозой РТПХ. Наиболее безопасно переливание свежей крови, которую предварительно облучают для подавления антигенных свойств лимфоцитов.
Терапия глобулином назначается в следующих случаях:
- здоровым детям, которым необходима ускоренная выработка антител в высоком титре (опасность поражения столбняком);
- при тяжелых инфекциях (сепсис, а также состояниях, обусловленных недостаточностью антителообразования);
- при нарушениях В-звена иммунной системы.
Используемые препараты должны иметь высокий титр антител (гипериммунные сыворотки или от реконвалесцентов). При идиопатической тромбопении вводят высокие дозы IgG. В самом прямом смысле заместительная терапия глобулином - это способ лечения гипо- и дисгаммаглобулинемии. Однако не все серии препарата оказываются достаточно активными. Наряду с этим у больных могут отсутствовать клетки иммунологической памяти, что предполагает нарушение вторичного ответа, имеющего важное значение для становления протективного иммунитета. Уже в концентрации 200 мг/100 мл глобулин предотвращает массивную инфекцию. Обычно дозу препарата назначают из расчета 300 мг глобулина 1 кг массы тела (соответственно 1,8 мл глобулина человека на 1 кг массы тела, 3 отдельными дозами). Учитывая средний период полураспада (30 дней), в дальнейшем необходимы ежемесячные инъекции Ig из расчета 0,6 мл/кг (0,1 г/кг). При такой инъекции концентрация Ig в сыворотке повышается до 1-2 г/л. В ряде случаев была описана острая реакция на введение глобулина: повышение температуры тела, задержка дыхания, спазмы, тахикардия, симптомы коллапса, иногда с летальным исходом. Механизм действия вводимого глобулина еще неясен. Наиболее вероятной причиной служит активация комплемента, вызванная агрегатами Ig. Следует учитывать опасность этой реакции при внутривенной инъекции препарата. Предотвратить ее можно при использовании фракции глобулина с пепсином или плазмином. Необходимо иметь в виду, что биологический эффект препарата может быть утрачен. Так, период полураспада фрагментов составляет менее 24 ч. Кроме того, возможны химические модификации, что приводит к необратимым потерям. Сохранение интактной Ig-молекулы достигается удалением агрегированного Ig посредством ПЭГ, очисткой с помощью DEAE-хроматографии и другими средствами. Другой причиной анафилактических проявлений может быть выработка антител анти-IgA или антител к аллотипу Ig. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, необходим контроль за лечением с помощью химических и биологических тестов:
- 90% Ig должен быть в мономерной форме (менее 5% полимеров, 10% фрагментов);
- оценка активности антител (дифтерия) столбняк, вирусы;
- оценка функциональных параметров, основанная на связывании процессов опсонизации и индукции фагоцитоза Fc-фрагмента Ig; - определение 4 субклассов Ig;
- определение биологического периода полураспада Ig после переливания глобулина.
Трансплантация вилочковой железы: применение препаратов, полученных из нее (тимозин). Считается, что восстановление иммунологической компетенции организма возможно с помощью трансплантации лимфоидных органов и тканей. Задача облегчается тем, что иммунодефицитные состояния, как правило, сопровождаются ослаблением реакций трансплантационного иммунитета. В соответствии с этой концепцией больным проводились операции по пересадке вилочковой железы новорожденных, погибших вследствие асфиксии, а также переливания костного мозга и периферической крови. Заместительная терапия в виде переливания лейкомассы в отдельных случаях обусловливала продукцию антител. Однако в дальнейшем состояние больного, как правило, ухудшалось, что рассматривалось как результат РТПХ. Выход из создавшегося положения был найден при использовании в качестве трансплантата эмбриональных тканей, которые еще не обладали иммунологической компетенцией (до 14-й недели развития плода). Исследователи предполагали, что при пересадке эмбриональной печени, вилочковой железы, лимфоидной ткани глоточного кольца или желудочно-кишечного тракта будет сохраняться толерантность к антигенам хозяина. Однако проблема оказалась более сложной, так как было показано, что уже на 8-й неделе эмбрионального развития клетки плода участвуют в реакции MLC. С целью предотвращения РТПХ до трансплантации проводили культивирование или облучение ткани вилочковой железы. Положительные результаты были отмечены, прежде всего при синдроме Ди Георге, синдроме дисплазии волос и хрящей, кожно-слизистом кандидозе и только в единичных случаях синдрома Nezelof или тяжелого комбинированного иммунодефицита. Прогресс в трансплантации костного мозга отодвинул на второй план пересадку эмбриональных тканей. Фактически этот метод выбора при Т-клеточном и комбинированном ИД. Полученные результаты свидетельствуют о возможности восстановления и сохранения иммунологической компетенции в течение продолжительного периода.
Гуморальные факторы. Экстракт из ткани вилочковой железы тимозин (5-я фракция) был использован с известным клиническим эффектом при синдроме Nezelof, атаксии-телеангиэктазии, в отдельных случаях синдрома Вискотта-Олдрича, менее успешно при SCID. Параллельно улучшению клинического статуса нормализовались иммунологические показатели (повышение уровня Е-РОК, ответ лимфоцитов на стимуляцию митогеном ФГА, положительная реакция MLC). Аналогичные данные получены с помощью тимопоэтина.
С открытием трансфер-фактора (фактор переноса, ФП) связывали особые надежды на восстановление иммунологической компетенции организма. При этом полагали, что аналогично терапии при дефиците Ig, возможна передача от донора способности к иммунному ответу. Исходя из этого получали экстракт из лимфоцитов или лейкоцитов периферической крови доноров. Хотя сам факт переноса специфической реактивности к определенным антигенам маловероятен, тем не менее было показано, что подобные препараты стимулируют Т-клеточный иммунитет, усиливая ответ на митогены, синтез IL-2, продукцию интерферона, активность NK-клеток. Поскольку речь идет об антиген специфическом эффекте, то препарат был назван диализованным экстрактом лейкоцитов (DLE).
Для получения ФП из периферической крови донора выделяют лейкоциты, а затем взвесь многократно (около 10 раз) замораживают и оттаивают. Полученный лизат инкубируют с дезоксирибонуклеазой в течение 1 ч при 37 °С, диализируют и хранят в лиофилизированном состоянии. Препарат может сохранять свойства в течение года (при +4°С), это относится к так называемым специфическим и неспецифическим видам ФП. Источником выделения специфического ФП служит кровь доноров с высокой степенью сенсибилизации, например, иммунный ответ на перенесенную инфекцию.
За единицу принимают объем ФП, который можно выделить из 109 лейкоцитов (эквивалентный объем). Обычно для этого необходимо 800 мл донорской крови. Большая часть препаратов, имеющихся в распоряжении клиницистов, обладает гетерогенностью, что может быть продемонстрировано в виде восьми полос преципитации на электрофореграмме. Безусловно, для успешного использования в клинике необходимы дальнейшая очистка и стандартизация. Как показали исследования последних лет, продукция ФП может быть обнаружена в стимулированных культурах лимфоцитов.
Показания: восстановление реакций клеточного иммунитета, что имеет значение не только при лечении первичных иммунодефицитов.
Иммунодефициты: действие заместительной терапии направлено на восстановление реакций, опосредованных главным образом Т-клетками. Для действия ФП, по-видимому, необходима частично сохраняемая в организме способность к иммунному ответу, поэтому эффект менее выражен при тяжелых, чем при селективных иммунодефицитах. С другой стороны, эффективность ФП при лечении комбинированного иммунодефицита свидетельствует о том, что в данном случае дефект на уровне стволовой клетки не был реализован. Иногда курс инъекций продолжают до 6 месяцев, но возможен и более короткий срок. При SCID обычно сочетают введение ФП с пересадкой вилочковой железы. Успешный опыт терапии ФП был описан при синдроме Вискотта-Олдрича, атаксии-телеангиэктазии, а также при хроническом гранулематозном кандидозе (до 50%). При инфекциях главным показателем защитного иммунитета служит функциональная активность Т-звена иммунной системы. Учитывая ингибирующее воздействие циркулирующего антигена или иммунных комплексов, ФП следует вводить в сочетании с химиотерапией. Относительно новые данные свидетельствуют о том, что можно рассчитывать на положительные результаты при ряде заболеваний хронически прогрессирующего характера, при рецидивирующих инфекциях, обусловленных герпесом, при интерстициальной пневмонии.
Другие заболевания: сообщения об успешном лечении опухолей в дальнейшем не подтвердились. В отдельных случаях ФП был использован при лечении аутоиммунных заболеваний. Известно, что при системной красной волчанке, ревматоидном артрите и склеродермии определенную роль играет нарушение иммунной системы на уровне иммунорегуляторных клеток (дефицит Т-клеток-супреесоров). У больных подострым склерозирующий панэнцефалитом, вероятно, также у больных рассеянным склерозом предшествует нарушение противокоревого иммунитета. Все эти моменты следует учитывать при выборе донора. Механизм действия ФП при болезни Бехчета еще не ясен. При лечении аллергического дерматита обычно показана заместительная терапия для восстановления регуляторной функции Т-клеток. При саркоидозе возможно лишь локальное или временное восстановление клеточного баланса, при лимфогранулематозе этого не удалось достигнуть.
Схема введения, дозировка. ФП вводят, как правило, подкожно. В большинстве случаев начинают с пробной дозы. В зависимости от дефекта дозы ФП значительно варьируют. Так, при первичных иммунодефицитах они ниже, чем при инфекциях. Существующие схемы терапии предусматривают разные интервалы между курсами инъекций: от 1 недели до 10 месяцев. Следует помнить о необходимости строгого иммунологического контроля. Это в первую очередь относится к лечению первичных иммунодефицитов, которое проводят в течение длительного периода времени с использованием низких доз ФП.
Побочное действие: обычно переносимость препарата довольно хорошая. Возможны жалобы на местное раздражение (результат гиперосмолярности) и некоторый подъем температуры. Иногда усиливаются клинические проявления, как результат формирования иммунного ответа.
Заместительная терапия при дефиците ферментов и нарушении обмена вещества. Известен опыт лечения больных с дефицитом АДА. Им вводили замороженные и облученные эритроциты (10 мл эритромассы/кг, 1-2 раза в месяц). Успех сопутствовал в 25-30% случаев. При дефиците PNP эффект достигнут с помощью трансплантации костного мозга. У больных с дефицитом транскобаламина-2 применение высоких доз витамина В12 (1-2 мг/сут орально или парентерально) способствовало улучшению гематологических и иммунологических данных, состояния желудочно-кишечного тракта.