Клинические формы лейкозов
Пролимфоцитарный лейкоз был описан в 1974 г. в качестве особой формы хронического лимфолейкоза. Наиболее часто болезнь поражает лиц преклонного возраста. Как правило, заметно проявляются общие симптомы (слабость, потеря массы тела, повышение температуры). При гепатоспленомегалии лимфатические узлы часто не увеличены. В большинстве случаев уровень лейкоцитов значительно повышен. Клетки преимущественно лимфоидного типа, с крупным в форме пузырька ядрышком, относительно грубой сетью хроматина и широким ободком протоплазмы. Следует отметить, что по сравнению с классической формой хронического лимфолейкоза клетки пролимфоцитарного лейкоза характеризуются достаточной плотностью поверхностных иммуноглобулинов, но значительно сниженной реакцией розеткообразования. Большинство Т-клеточных форм - это CD4+, иногда CD8+ (супрессорный), еще реже клетки несут оба маркера.
Данное заболевание отличается от хронического лимфолейкоза резистентностью к терапии как алкилирующими соединениями, так и алкалоидами барвинка и кортикостероидами. Известны случаи успешного лечения больных с помощью спленэктомии и лейкофереза. Прогноз неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет около 11 мес.
Синдром Сезари. В 1938 г. A. Sezary впервые описал этот синдром как сочетание кожного зуда с эксфолиативной эритродермией, процессом инфильтрации кожи лимфоидными клетками и лейкемизацией периферической крови аналогичными клетками. До 90% клеток белой крови могут составлять клетки Сезари, их размер 14-20 мкм, они обладают крупным нередко дольчатым ядром; в отдельных случаях были описаны мелкие клетки с компактным ядром. Для мелких клеток характерны структурные аномалии в ядре (трещины, образование складок). Абсолютный уровень нормальных Т- и В-клеточных форм часто снижен. Клиническая картина хронического лимфолейкоза с десквамативной эритродермией не исключает возможности развития мелкоклеточного варианта синдрома Сезари. В цитоплазме этих клеток чаще всего определяют положительную ШИК-реакцию (гранулярная форма), данные клетки выявлялись также в кожных инфильтратах. Пролиферация клеток Сезари происходит в лимфатических узлах. Между скоплениями лимфоидных элементов в коже и их содержанием в периферической крови существуют определенные динамические соотношения. При лечении кожных поражений терапевтический эффект дают лейкоферез и лучевая терапия. УФ-облучение после курса терапии (для снятия кожного зуда) также приводит к снижению лейкоцитоза и в целом - к положительным результатам. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы; поражение костного мозга в отличие от хронического лимфолейкоза встречают относительно редко. Миграция клеточной массы приводит к инфильтрации внутренних органов (печень, почки, сердечная мышца), вилочковая железа остается, как правило, непораженной. Средняя продолжительность жизни больного от момента постановки диагноза составляет примерно 5 лет. Данное заболевание встречается довольно редко.
На основании ультраструктурного анализа и обнаружения иммунологических маркеров установлено, что клетки Сезари не являются гистио- или моноцитами, а происходят от лимфоцитов, на них в 70-90% случаев обнаружен Т-клеточный антиген. Положительный тест спонтанного розеткообразования отмечен у 30-80% больных. Ответ на стимуляцию митогенами у этих клеток снижен по сравнению с Т-клетками здоровых доноров. Показатели MLC также снижены.
Многие исследователи относят к грибовидному микозу все виды злокачественных лимфом, связанных с поражением кожи, а синдром Сезари рассматривают только как лейкемическую форму грибовидного микоза. Этиология синдрома еще неясна: с одной стороны, предполагают особую форму хронического Т-клеточного лейкоза, с другой - атипичную Т-клеточную пролиферацию кожи в результате аутоиммунизации лимфоидными клеточными элементами. Примерно половина больных с Т-клеточной лимфомой кожи реагируют на интерферон, в исключительных случаях была достигнута полная ремиссия.
Волосато-клеточный лейкоз - это опухолевый процесс лимфоидной системы, который раньше был описан как «лейкемический ретикулоэндотелиоз», «хронический ретикулолимфоцитарный лейкоз» и «ретикулоклеточный лейкоз». Первое сообщение сделал Ewald в 1923 г. Наиболее часто заболевают мужчины 40-60 лет. Клинические симптомы проявляются постепенно, с признаками спленомегалии; лимфатические узлы увеличены в меньшей мере. В отличие от ХЛЛ в селезенке обнаруживают выраженную инфильтрацию красной пульпы. В рамках синдрома гиперспленизма нередко развивается цитопения. В картине костного мозга (исключительно сухая пункция) наряду с фиброзом выявляют разное содержание так называемых «волосатых» или «ворсинчатых» клеток. Течение заболевания хроническое, с прогрессированием процесса; его продолжительность составляет от нескольких месяцев до 16 (чаще всего 6- 8) лет. Характерным признаком данного заболевания следует считать особый тип клеток с многочисленными выростами протоплазмы различной длины, определяемые в периферической крови и костном мозге. Долгое время их рассматривали как атипичные ретикулярные клетки или гистиоциты, однако современные исследования достаточно убедительно доказали, что речь идет об атипичных В-лимфоцитах. Ранний маркер CD21, как правило, отсутствует, кроме того, клетки положительны по антигену плазматических клеток РСА-1, а РС-1 отсутствует. Обычно выявляют антиген la (-DR). Клетки несут большей частью С3b-R (моноклональные), Ig-детерминанты, с относительно меньшей плотностью, чем зрелые В-клетки. На клетках определяют также рецептор для IL-2 (Тас+), однако с меньшим успехом, чем на Т-клетках (около 10%). Лишь в исключительных случаях речь идет о пролиферирующих Т-клетках, в том числе при выявлении HTLV II. При длительном культивировании иммуноглобулиновые рецепторы могут ресинтезироваться. Обычно характерным, но не специфическим признаком служит активность изофермента 5 кислой фосфатазы (устойчивого к действию производных винной кислоты, тартрат-резистентность). Этот фермент в более низкой концентрации выявляют также в клетках лимфосаркомы и в пораженных вирусом клетках больных инфекционным мононуклеозом. С помощью общепринятой техники электронной микроскопии были продемонстрированы отростки цитоплазмы и пластинчатые образования на рибосомах. Другая особенность - это своеобразное расположение Ig-детерминант на клеточной поверхности в виде «шапочки». Этот феномен наблюдают после добавления флюоресцентной сыворотки к анти-Н- или aHTH-L-цепям иммуноглобулинов. При хроническом лимфолейкозе феномен локальной концентрации рецепторов менее выражен. Происхождение «волосатых» клеток неясно. В их культуре часто выявляют EBV. Частота волосато-клеточного лейкоза составляет 2% всех клинических случаев. Наиболее опасные осложнения это инфекции, обусловленные стафилококком, псевдомонас и другими возбудителями, анемия и кровотечения. Примерно в 30% случаев развивается узелковый полиартрит близкий к васкулиту. Терапия цитостатиками обычно ограничена из-за риска развития цитопении. Спленэктомия у 75% больных дает положительный эффект, сохраняющийся в течение нескольких месяцев. С помощью интерферона можно достигнуть в 5-10% случаев полной ремиссии и в 70-80% частичной. Положительные результаты были получены при терапии Desoxycoformicin.
Лимфосаркомоклеточный лейкоз. Эту форму иногда выделяют в связи с появлением атипичных лимфоцитов и поражением лимфоидной ткани, которое относят к лимфосаркоме (по более ранней терминологии). Как правило, речь идет о лейкемической фазе фолликулярной или диффузной лимфомы клеток зародышевого центра с малым cleaved-ядром, реже крупноклеточной или лимфомы Беркитта. Клетки часто полиморфны, с малыми ядрышками, рецепторы для эритроцитов мыши обычно отсутствуют, a mlg многочисленны. По сравнению с хроническим лимфолейкозом отсутствует CD5, кроме того, часто выявляют сОЛЛ. Принятый прежде термин «лимфосаркомоклеточный лейкоз» следует заменить на новый «лимфома с лейкемизацией».
Острый миелолейкоз (AML, ОМЛ). Классификация этого заболевания составлена на основании морфологических или цитохимических данных.
При остром миелолейкозе группа экспертов FAB выделила 6 форм: Ml-недифференцированная миелоидная, М2 - миелоидная, М3 - програнулоцитарная, М4 - миеломоноцитарная, М5 - моноцитарная, Мб - эритролейкемическая.
С помощью данной классификации еще довольно сложно прогнозировать течение заболевания. Так, для типа М6 характерны исключительно редкие ремиссии, для М5 - короткие ремиссии. Обычно обнаруживают la-антиген, В-клеточные антигены (CD20, CD21), а также сОЛЛ, как правило, отсутствуют. Менее 5% клеток ТДТ-положительны. Тем не менее эти маркеры имеют существенное значение для дифференциальной диагностики ОМЛ от ОЛЛ. Специфичности ОКМ 1 и МС-1 реагируют прежде всего с клетками моноцитарной формы (М4 и М5) ОМЛ, Leu Ml или ВМ 0200 - с клетками миелоидного типа, FcR обнаруживают на клетках промиеломо- и моноцитарной форм.
Хронический миелолейкоз (CML, ХМЛ) - это пролиферация относительно зрелых гранулоцитов с участием клеток других рядов (эритроциты, тромбоциты). В большинстве случаев обнаруживают характерную аномалию хромосом - филадельфийскую хромосому, возникшую в результате транслокации хромосомы 22 на 9. Ph-хромосома была выявлена в нейтрофилах, моноцитах, нормобластах, мегакариоцитах, базофилах и эозинофилах больных ХМЛ. Это свидетельствует о том, что исходной точкой пролиферации служит полипотентная стволовая клетка. Анализ содержания изофермента Г-6-ФД позволил определить моноклональный характер пролиферации.
До 1975 г. три группы исследователей сообщили всего о 100 случаях ангиоиммунобластной лимфаденопатии. В последующих работах клинические случаи заболевания были обозначены как болезнь кошачьих царапин, псевдовариант болезни Ходжкина и хронический плюрипотентный иммунопролиферативный синдром. Заболевание встречается преимущественно в зрелом возрасте, примерно с равной частотой выявления у мужчин и женщин. В клинической картине преобладает генерализованное увеличение лимфатических узлов (100%), нередко с гепато- и спленомегалией (60% случаев). Заболевание сопровождается повышением температуры тела (70%), потливостью, потерей массы тела (45%), кожным зудом (65%) и макулопапулезными поражениями кожи (40%). Эозинофилию регистрируют в периферической крови (около 20%), а еще чаще в костном мозге. Обычно относительное и абсолютное содержание Т-клеток уменьшено, а В-клеток - увеличено. В отличие от лимфогранулематоза повышен уровень поликлонального глобулина (65%). Часто наблюдают аутоиммунные реакции как нежелательное последствие лекарственной терапии (20-30%). Средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 15 месяцев, но могут быть и спонтанные ремиссии. Терапия состоит главным образом в назначении кортикоидов и только при недостаточном эффекте с определенной мерой осторожности добавляют цитостатики (циклофосфан, алкалоиды барвинка). В отдельных случаях был достигнут успех с помощью левамизола.
В соответствии с классификацией Lukes, данное заболевание обусловлено пролиферацией В-клеток с особым характером клеточного роста, определяемым как пограничный между реактивным и автономным. Тот факт, что лекарственная терапия, как правило, вызывает аллергические реакции, означает, что аномальная пролиферация В-клеток может стимулироваться подобными или схожими факторами. Не исключено значение инфекции и/или аутоиммунных процессов. Определенную роль могут играть и иммунные комплексы (васкулит, снижение уровня сывороточного комплемента). В 3-10% случаев наблюдают переход данного процесса в иммунобластную лимфому. Наиболее часто к летальному исходу приводят инфекционные осложнения.
Крупнофолликулярная лимфобластома (болезнь Брилла-Симмерса). Морфологические изменения в лимфатическом узле представлены в первую очередь гигантскими фолликулами, которые отчетливо видны уже при макроскопическом исследовании. Они локализуются не только на периферии, но также в центре лимфатического узла, в котором значительно разрушены основные структуры. При цитологическом анализе можно выделить как крупно-, так и мелкоклеточные формы. В первом случае идентифицируют крупные базофильные, во втором - мелкие лимфоидные клетки, напоминающие нормальные малые лимфоциты, от которых они отличаются нестабильной формой и интенсивно окрашенным ядром.
Это относительно редкое заболевание (5-10% от всех случаев злокачественных лимфом) поражает лиц разного возраста. Главным клиническим признаком служит генерализованное или локальное увеличение лимфатических узлов; этот процесс развивается постепенно, часто обнаруживается случайно, поскольку в течение длительного времени общие симптомы болезни не проявляются. У 26-60% больных регистрируют увеличение селезенки, относительно часто поражается слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, значительно реже - урогенитальный тракт, органы дыхания и кожа. Летальный исход наступает через несколько лет. Это болезнь с неясной этиологией. Некоторые авторы выражают сомнение по поводу самодеятельной Нозологической формы данного заболевания и рассматривают его исключительно как нодулярную форму уже известного типа лимфомы.
Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Этот термин отражает результаты первых морфологических исследований, с помощью современных методов клеточного фенотипирования, удалось установить, что данная пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя при этом вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляют клетки плазматического ряда. Только в исключительных случаях пролиферирующие клетки несут Т-маркер. Клиническая картина этого злокачественного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема и при других видах фолликулярных лимфом.
Прежнее представление о клеточном составе данной опухоли было связано с гистиоцитами. Однако они встречаются крайне редко: например, при злокачественном гистиоцитозе, процессе дегенерации синусоидальных гистиоцитов. При данном типе лимфомы клетки сохраняют способность к фагоцитозу (эритрофагоцитоз), а также FcR. Получены данные о наличии сетчатых (ретикулярных) волокон. По своему размеру клетки значительно крупнее иммунобластов. Цитоплазма не обладает базофильностью и не содержит вакуолей.
Детальный анализ позволил определить, что из 49 случаев ранее классифицированной гистиоцитарной лимфомы 39 оказались В-клеточными, 6 - Т-клеточными и только 4 - гистиоцитарными лимфомами.
Периферическая Т-клеточная лимфома была впервые описана как вариант диффузной лимфомы с присутствием эпителиальных гистиоцитов. Клинические симптомы: генерализованная лимфаденопатия, потеря массы тела и довольно часто встречающийся патологический процесс в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес. Аналогичную картину болезни часто наблюдают у жителей Японии. Клинические и морфологические особенности лимфомы позволяют отличить ее от грибовидного микоза и синдрома Сезари. Спектр морфологических изменений довольно широк: атипичные опухолевые лимфоциты, гистиоциты, плазматические клетки, эозинофилы, характерные сосудистые нарушения с гиперплазией в разветвленных венулах и эндотелии. Опухолевые клетки представлены как атипичными малыми лимфоцитами, так и крупными плеоморфными клеточными элементами, несущими Т-маркер. Встречаются также крупные трансформированные клетки с выраженными вакуолями и двумя или несколькими ядрами, сходными а клетками, характерными для болезни Ходжкина.
Лимфома Т-зависимой зоны (полиморфная Т-клеточная лимфома). Речь идет о новообразовании относительно зрелых Т-клеток, происходящих от клеток тимусзависимой зоны лимфатических узлов. В определенном смысле это аналог фолликулярной лимфомы тимуснезависимой, или В-зоны. Клетки несут Е-рецептор, а также CD4 или CD8 (в отдельных случаях оба маркера). Иногда обнаруживают также крупные недифференцированные опухолевые клетки. Их расценивают как признак перехода в злокачественную Т-иммунобластную лимфому. Заболевание встречается относительно редко, составляя 1% неходжкинских лимфом. Морфологически его относят к низкой степени злокачественного роста. Течение все же неблагоприятное. Из-за быстрой генерализации процесса у 80% больных диагноз устанавливают на стадии III или IV. Средняя продолжительность жизни составляет около 12 мес.
Трудноклассифицируемые заболевания. Лимфома Lennert (лимфоэпителиальная лимфома). При этой форме речь идет о лимфопролиферативном заболевании еще невыясненного генеза. Первоначально Lennert обозначил ее как вариант лимфогранулематоза, однако в настоящее время это заболевание относят к неходжкинским лимфомам. Клеточный состав включает значительное количество макрофагов эпителия, а также гигантские формы, подобные клеткам Штернберга. Вероятно, это гетерогенная группа заболеваний, среди которых особую роль играет Т-клеточная пролиферация: клетки несут типичные Т-маркеры (CD3, С02-Е-рецептор, а также преимущественно CD-4). Исходной точкой пролиферации являются исключительно зоны лимфатических узлов. Относительно часто происходит трансформация в «гистиоцитарную лимфому».
Иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника, болезнь альфа цепей. С этим названием ассоциирует ряд заболеваний с общей симптоматикой: диарея, потеря массы тела, боли в животе с наличием диффузной выраженной лимфоплазмоклеточной пролиферации проксимальной части тонкой кишки и брыжеечных лимфатических узлов. Пролиферирующие клетки синтезируют аномальный IgA и происходят от первоначальной энтеромезентериальной лимфомы. Она встречается прежде всего в развивающихся странах и к тому же в малонаселенных районах.
Макроскопически видны диффузные уплотненные складки слизистой оболочки, иногда рисунок напоминает «булыжную мостовую». При микроскопическом исследовании видна картина трансформации слизистой эпителия кишечника, трансэпителиальная миграция лимфоцитов, микроязвы. Особенно характерны плотные, лимфоплазмоцитарные инфильтрации слизистой оболочки. Зрелые плазматические клетки обнаруживают прежде всего на Lamina propria, частично в слизистой. Наряду с нормальными плазматическими клетками встречаются и атипичные формы (крупные клетки, подобные иммунобластам, отчасти двуядерные). Эти клетки образуют «лимфогистиоцитарные узлы» в глубоких слоях слизистой оболочки. Незрелые клетки локализуются главным образом в глубоких слоях. Аналогичные изменения демонстрируют брыжеечные узлы. Подобная картина наблюдается при болезни альфа цепей, в отдельных случаях при плазмоцитоме и болезни Вальденстрема. IPSID - это пролиферация В-клеток, синтезирующих IgA. Продукция альфа цепей служит важным диагностическим маркером. Они относятся главным к альфа-один субклассу, с частичным или полным отсутствием Vh и Сн-участков. У группы больных (в том числе в ранней фазе) описаны нарушения клеточного иммунитета.
Ответственными за развитие IPSID могут быть как факторы собственного организма, так и факторы внешней среды. В пользу второй концепции свидетельствует факт заболеваемости среди бедных слоев населения Среднего Востока, Южной и Центральной Африки, Юго-Восточной Азии и Южной и Центральной Америки. Однако все попытки установить причину поражения путем анализа диеты или идентификации инфекционного агента оказались безуспешными. Что касается эндогенных факторов, то в пользу этой концепции говорят данные ассоциации болезни с антигенами: HL-A: А19, В12 и А9. Транслокации на хромосому 14 были описаны в качестве генетического маркера. Имеются и другие указания на роль генетических факторов: случаи заболевания у живущих в отдалении друг от друга близких родственников и повышение уровня интестинального изоэнзима щелочной фосфатазы у здоровых членов семьи.
Стадия предлимфомы развивается, очевидно, как результат длительной стимуляции энтеромезентериальной иммунной системы. Разрушение нормальных структур кишечника приводит к вторичному воздействию патогенного возбудителя, при определенных условиях даже нормальной флоры кишечника. Стадию лимфомы распознают по неуправляемой пролиферации. Диагноз устанавливают на основании соответствующей клинической картины, анализа биоптата и выявления парапротеина в слизи кишечника, сыворотке и моче.
В большинстве работ сообщают об эффекте тетрациклина, однако результативность терапии снижается при прогрессировании заболевания. В этой стадии дополнительно назначают преднизолон или циклофосфамид. При явно прогрессирующих состояниях применяют химиотерапию в сочетании с облучением.
Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. Она представлена отчасти атипичными лимфоцитами и плазматическими клетками; гранулематозные изменения отмечают в областях, прилегающих к сосудам. У больных регистрируют поражение легких, кожи, почек, ЦНС и печени. Этиология заболевания не выяснена. В названии этой формы пытались отразить признаки как лимфопролиферации, так и воспалительной грануляции. Анализ течения заболевания показал, что фактически примерно в 13% случаев развивается типичная лимфома (описаны иммунобластная саркома, Т-клеточная лимфома, а также крупноклеточная лимфома и смешанно-клеточный вариант). Дискутируется вопрос о возможности постепенного перехода от доброкачественного лимфоцитарного ангиита через стадию лимфоматоидного гранулематоза к лимфоме. Прогноз неблагоприятный: летальность составляет около 65-90%. При переходе в лимфому назначают облучение с цитостатиками (циклофосфамид 2 мг/кг/сут). Другие авторы используют лучевую терапию только на стадии, когда диагноз лимфомы очевиден.
Гистиоцитоз X. Этот термин объединяет очень редкую группу заболеваний: болезнь Леттера-Сиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и эозинофильную гранулему. Речь идет о разных клинических проявлениях, которые морфологически характеризуются общими признаками (образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией).
Диагностически определенное значение имеют данные электронной микроскопии: выявление пенталаминарных цитоплазматических структур. Они локализуются в клетках Лангерганса, в эпидермисе и активированных лимфатических узлах. Согласно современному представлению, при гистиоцитозе X развивается пролиферация клеток Лангерганса, что ограничивает заболевание от других форм гистиоцитарной пролиферации. Течение и прогноз могут коррелировать с различными стадиями клеточной зрелости. Клиническая картина зависит от локализации процесса и может принимать различную форму: от солитарной эозинофильной гранулемы костного мозга до скоротечной диссеминированной болезни. Исследователи полагают, что данный процесс связан с комбинированным иммунодефицитом и РТПХ. Однако в большинстве случаев обнаруживают лишь отдельные иммунные сдвиги, к примеру спонтанную цитотоксичную активность лимфоцитов против фибробластов, аутоантитела к эритроцитам, дефект клеток-супрессоров. В участках гранулематозных поражений присутствуют многочисленные клетки Лангерганса. Общепринятые лечебные мероприятия включают химиотерапию и облучение. В отдельных случаях были получены обнадеживающие результаты при использовании экстрактов из вилочковой железы.
Синдром Кастлемена (ангиофолликулярная лимфома). В 1956 году Castleman впервые описал гиперплазию лимфатических узлов, после чего был опубликован целый ряд подобных наблюдений. Примерно в 10% случаев процессу предшествует плазматизация клеток, прежде всего в межфолликулярном пространстве, отчасти с вовлечением разного количества иммунобластов. Гораздо чаще встречаются гиалин-васкулярная или комбинированные формы. Пролиферация может быть локализованной (медиастинальная, экстрамедиастинальная), но в дальнейшем перейти в стадию генерализации. По сравнению с классическими лимфопролиферативными заболеваниями, речь идет о поликлональной пролиферации. Заболевание считается доброкачественным, но может сопровождаться подъемом температуры, уменьшением массы тела, гепатоспленомегалией, нарушением функции почек, анемией, увеличением уровня поликлонального гаммаглобулина и периферической невропатией. Локализованные формы отличаются обычно меньшей прогредиентностью. После экстирпации лимфатических узлов возможны рецидивы. В отдельных случаях был описан переход в плазмоцитому или злокачественную лимфому. При генерализованных формах процесс, как правило, прогрессирует и заканчивается летальным исходом. Причина заболевания не установлена (стимуляция нераспознанным антигеном; нарушение иммунорегуляции, в особенности, механизма супрессии).
Данное заболевание отличается от хронического лимфолейкоза резистентностью к терапии как алкилирующими соединениями, так и алкалоидами барвинка и кортикостероидами. Известны случаи успешного лечения больных с помощью спленэктомии и лейкофереза. Прогноз неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет около 11 мес.
Синдром Сезари. В 1938 г. A. Sezary впервые описал этот синдром как сочетание кожного зуда с эксфолиативной эритродермией, процессом инфильтрации кожи лимфоидными клетками и лейкемизацией периферической крови аналогичными клетками. До 90% клеток белой крови могут составлять клетки Сезари, их размер 14-20 мкм, они обладают крупным нередко дольчатым ядром; в отдельных случаях были описаны мелкие клетки с компактным ядром. Для мелких клеток характерны структурные аномалии в ядре (трещины, образование складок). Абсолютный уровень нормальных Т- и В-клеточных форм часто снижен. Клиническая картина хронического лимфолейкоза с десквамативной эритродермией не исключает возможности развития мелкоклеточного варианта синдрома Сезари. В цитоплазме этих клеток чаще всего определяют положительную ШИК-реакцию (гранулярная форма), данные клетки выявлялись также в кожных инфильтратах. Пролиферация клеток Сезари происходит в лимфатических узлах. Между скоплениями лимфоидных элементов в коже и их содержанием в периферической крови существуют определенные динамические соотношения. При лечении кожных поражений терапевтический эффект дают лейкоферез и лучевая терапия. УФ-облучение после курса терапии (для снятия кожного зуда) также приводит к снижению лейкоцитоза и в целом - к положительным результатам. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы; поражение костного мозга в отличие от хронического лимфолейкоза встречают относительно редко. Миграция клеточной массы приводит к инфильтрации внутренних органов (печень, почки, сердечная мышца), вилочковая железа остается, как правило, непораженной. Средняя продолжительность жизни больного от момента постановки диагноза составляет примерно 5 лет. Данное заболевание встречается довольно редко.
На основании ультраструктурного анализа и обнаружения иммунологических маркеров установлено, что клетки Сезари не являются гистио- или моноцитами, а происходят от лимфоцитов, на них в 70-90% случаев обнаружен Т-клеточный антиген. Положительный тест спонтанного розеткообразования отмечен у 30-80% больных. Ответ на стимуляцию митогенами у этих клеток снижен по сравнению с Т-клетками здоровых доноров. Показатели MLC также снижены.
Многие исследователи относят к грибовидному микозу все виды злокачественных лимфом, связанных с поражением кожи, а синдром Сезари рассматривают только как лейкемическую форму грибовидного микоза. Этиология синдрома еще неясна: с одной стороны, предполагают особую форму хронического Т-клеточного лейкоза, с другой - атипичную Т-клеточную пролиферацию кожи в результате аутоиммунизации лимфоидными клеточными элементами. Примерно половина больных с Т-клеточной лимфомой кожи реагируют на интерферон, в исключительных случаях была достигнута полная ремиссия.
Волосато-клеточный лейкоз - это опухолевый процесс лимфоидной системы, который раньше был описан как «лейкемический ретикулоэндотелиоз», «хронический ретикулолимфоцитарный лейкоз» и «ретикулоклеточный лейкоз». Первое сообщение сделал Ewald в 1923 г. Наиболее часто заболевают мужчины 40-60 лет. Клинические симптомы проявляются постепенно, с признаками спленомегалии; лимфатические узлы увеличены в меньшей мере. В отличие от ХЛЛ в селезенке обнаруживают выраженную инфильтрацию красной пульпы. В рамках синдрома гиперспленизма нередко развивается цитопения. В картине костного мозга (исключительно сухая пункция) наряду с фиброзом выявляют разное содержание так называемых «волосатых» или «ворсинчатых» клеток. Течение заболевания хроническое, с прогрессированием процесса; его продолжительность составляет от нескольких месяцев до 16 (чаще всего 6- 8) лет. Характерным признаком данного заболевания следует считать особый тип клеток с многочисленными выростами протоплазмы различной длины, определяемые в периферической крови и костном мозге. Долгое время их рассматривали как атипичные ретикулярные клетки или гистиоциты, однако современные исследования достаточно убедительно доказали, что речь идет об атипичных В-лимфоцитах. Ранний маркер CD21, как правило, отсутствует, кроме того, клетки положительны по антигену плазматических клеток РСА-1, а РС-1 отсутствует. Обычно выявляют антиген la (-DR). Клетки несут большей частью С3b-R (моноклональные), Ig-детерминанты, с относительно меньшей плотностью, чем зрелые В-клетки. На клетках определяют также рецептор для IL-2 (Тас+), однако с меньшим успехом, чем на Т-клетках (около 10%). Лишь в исключительных случаях речь идет о пролиферирующих Т-клетках, в том числе при выявлении HTLV II. При длительном культивировании иммуноглобулиновые рецепторы могут ресинтезироваться. Обычно характерным, но не специфическим признаком служит активность изофермента 5 кислой фосфатазы (устойчивого к действию производных винной кислоты, тартрат-резистентность). Этот фермент в более низкой концентрации выявляют также в клетках лимфосаркомы и в пораженных вирусом клетках больных инфекционным мононуклеозом. С помощью общепринятой техники электронной микроскопии были продемонстрированы отростки цитоплазмы и пластинчатые образования на рибосомах. Другая особенность - это своеобразное расположение Ig-детерминант на клеточной поверхности в виде «шапочки». Этот феномен наблюдают после добавления флюоресцентной сыворотки к анти-Н- или aHTH-L-цепям иммуноглобулинов. При хроническом лимфолейкозе феномен локальной концентрации рецепторов менее выражен. Происхождение «волосатых» клеток неясно. В их культуре часто выявляют EBV. Частота волосато-клеточного лейкоза составляет 2% всех клинических случаев. Наиболее опасные осложнения это инфекции, обусловленные стафилококком, псевдомонас и другими возбудителями, анемия и кровотечения. Примерно в 30% случаев развивается узелковый полиартрит близкий к васкулиту. Терапия цитостатиками обычно ограничена из-за риска развития цитопении. Спленэктомия у 75% больных дает положительный эффект, сохраняющийся в течение нескольких месяцев. С помощью интерферона можно достигнуть в 5-10% случаев полной ремиссии и в 70-80% частичной. Положительные результаты были получены при терапии Desoxycoformicin.
Лимфосаркомоклеточный лейкоз. Эту форму иногда выделяют в связи с появлением атипичных лимфоцитов и поражением лимфоидной ткани, которое относят к лимфосаркоме (по более ранней терминологии). Как правило, речь идет о лейкемической фазе фолликулярной или диффузной лимфомы клеток зародышевого центра с малым cleaved-ядром, реже крупноклеточной или лимфомы Беркитта. Клетки часто полиморфны, с малыми ядрышками, рецепторы для эритроцитов мыши обычно отсутствуют, a mlg многочисленны. По сравнению с хроническим лимфолейкозом отсутствует CD5, кроме того, часто выявляют сОЛЛ. Принятый прежде термин «лимфосаркомоклеточный лейкоз» следует заменить на новый «лимфома с лейкемизацией».
Острый миелолейкоз (AML, ОМЛ). Классификация этого заболевания составлена на основании морфологических или цитохимических данных.
При остром миелолейкозе группа экспертов FAB выделила 6 форм: Ml-недифференцированная миелоидная, М2 - миелоидная, М3 - програнулоцитарная, М4 - миеломоноцитарная, М5 - моноцитарная, Мб - эритролейкемическая.
С помощью данной классификации еще довольно сложно прогнозировать течение заболевания. Так, для типа М6 характерны исключительно редкие ремиссии, для М5 - короткие ремиссии. Обычно обнаруживают la-антиген, В-клеточные антигены (CD20, CD21), а также сОЛЛ, как правило, отсутствуют. Менее 5% клеток ТДТ-положительны. Тем не менее эти маркеры имеют существенное значение для дифференциальной диагностики ОМЛ от ОЛЛ. Специфичности ОКМ 1 и МС-1 реагируют прежде всего с клетками моноцитарной формы (М4 и М5) ОМЛ, Leu Ml или ВМ 0200 - с клетками миелоидного типа, FcR обнаруживают на клетках промиеломо- и моноцитарной форм.
Хронический миелолейкоз (CML, ХМЛ) - это пролиферация относительно зрелых гранулоцитов с участием клеток других рядов (эритроциты, тромбоциты). В большинстве случаев обнаруживают характерную аномалию хромосом - филадельфийскую хромосому, возникшую в результате транслокации хромосомы 22 на 9. Ph-хромосома была выявлена в нейтрофилах, моноцитах, нормобластах, мегакариоцитах, базофилах и эозинофилах больных ХМЛ. Это свидетельствует о том, что исходной точкой пролиферации служит полипотентная стволовая клетка. Анализ содержания изофермента Г-6-ФД позволил определить моноклональный характер пролиферации.
До 1975 г. три группы исследователей сообщили всего о 100 случаях ангиоиммунобластной лимфаденопатии. В последующих работах клинические случаи заболевания были обозначены как болезнь кошачьих царапин, псевдовариант болезни Ходжкина и хронический плюрипотентный иммунопролиферативный синдром. Заболевание встречается преимущественно в зрелом возрасте, примерно с равной частотой выявления у мужчин и женщин. В клинической картине преобладает генерализованное увеличение лимфатических узлов (100%), нередко с гепато- и спленомегалией (60% случаев). Заболевание сопровождается повышением температуры тела (70%), потливостью, потерей массы тела (45%), кожным зудом (65%) и макулопапулезными поражениями кожи (40%). Эозинофилию регистрируют в периферической крови (около 20%), а еще чаще в костном мозге. Обычно относительное и абсолютное содержание Т-клеток уменьшено, а В-клеток - увеличено. В отличие от лимфогранулематоза повышен уровень поликлонального глобулина (65%). Часто наблюдают аутоиммунные реакции как нежелательное последствие лекарственной терапии (20-30%). Средняя продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет 15 месяцев, но могут быть и спонтанные ремиссии. Терапия состоит главным образом в назначении кортикоидов и только при недостаточном эффекте с определенной мерой осторожности добавляют цитостатики (циклофосфан, алкалоиды барвинка). В отдельных случаях был достигнут успех с помощью левамизола.
В соответствии с классификацией Lukes, данное заболевание обусловлено пролиферацией В-клеток с особым характером клеточного роста, определяемым как пограничный между реактивным и автономным. Тот факт, что лекарственная терапия, как правило, вызывает аллергические реакции, означает, что аномальная пролиферация В-клеток может стимулироваться подобными или схожими факторами. Не исключено значение инфекции и/или аутоиммунных процессов. Определенную роль могут играть и иммунные комплексы (васкулит, снижение уровня сывороточного комплемента). В 3-10% случаев наблюдают переход данного процесса в иммунобластную лимфому. Наиболее часто к летальному исходу приводят инфекционные осложнения.
Крупнофолликулярная лимфобластома (болезнь Брилла-Симмерса). Морфологические изменения в лимфатическом узле представлены в первую очередь гигантскими фолликулами, которые отчетливо видны уже при макроскопическом исследовании. Они локализуются не только на периферии, но также в центре лимфатического узла, в котором значительно разрушены основные структуры. При цитологическом анализе можно выделить как крупно-, так и мелкоклеточные формы. В первом случае идентифицируют крупные базофильные, во втором - мелкие лимфоидные клетки, напоминающие нормальные малые лимфоциты, от которых они отличаются нестабильной формой и интенсивно окрашенным ядром.
Это относительно редкое заболевание (5-10% от всех случаев злокачественных лимфом) поражает лиц разного возраста. Главным клиническим признаком служит генерализованное или локальное увеличение лимфатических узлов; этот процесс развивается постепенно, часто обнаруживается случайно, поскольку в течение длительного времени общие симптомы болезни не проявляются. У 26-60% больных регистрируют увеличение селезенки, относительно часто поражается слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, значительно реже - урогенитальный тракт, органы дыхания и кожа. Летальный исход наступает через несколько лет. Это болезнь с неясной этиологией. Некоторые авторы выражают сомнение по поводу самодеятельной Нозологической формы данного заболевания и рассматривают его исключительно как нодулярную форму уже известного типа лимфомы.
Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Этот термин отражает результаты первых морфологических исследований, с помощью современных методов клеточного фенотипирования, удалось установить, что данная пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя при этом вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляют клетки плазматического ряда. Только в исключительных случаях пролиферирующие клетки несут Т-маркер. Клиническая картина этого злокачественного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема и при других видах фолликулярных лимфом.
Прежнее представление о клеточном составе данной опухоли было связано с гистиоцитами. Однако они встречаются крайне редко: например, при злокачественном гистиоцитозе, процессе дегенерации синусоидальных гистиоцитов. При данном типе лимфомы клетки сохраняют способность к фагоцитозу (эритрофагоцитоз), а также FcR. Получены данные о наличии сетчатых (ретикулярных) волокон. По своему размеру клетки значительно крупнее иммунобластов. Цитоплазма не обладает базофильностью и не содержит вакуолей.
Детальный анализ позволил определить, что из 49 случаев ранее классифицированной гистиоцитарной лимфомы 39 оказались В-клеточными, 6 - Т-клеточными и только 4 - гистиоцитарными лимфомами.
Периферическая Т-клеточная лимфома была впервые описана как вариант диффузной лимфомы с присутствием эпителиальных гистиоцитов. Клинические симптомы: генерализованная лимфаденопатия, потеря массы тела и довольно часто встречающийся патологический процесс в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес. Аналогичную картину болезни часто наблюдают у жителей Японии. Клинические и морфологические особенности лимфомы позволяют отличить ее от грибовидного микоза и синдрома Сезари. Спектр морфологических изменений довольно широк: атипичные опухолевые лимфоциты, гистиоциты, плазматические клетки, эозинофилы, характерные сосудистые нарушения с гиперплазией в разветвленных венулах и эндотелии. Опухолевые клетки представлены как атипичными малыми лимфоцитами, так и крупными плеоморфными клеточными элементами, несущими Т-маркер. Встречаются также крупные трансформированные клетки с выраженными вакуолями и двумя или несколькими ядрами, сходными а клетками, характерными для болезни Ходжкина.
Лимфома Т-зависимой зоны (полиморфная Т-клеточная лимфома). Речь идет о новообразовании относительно зрелых Т-клеток, происходящих от клеток тимусзависимой зоны лимфатических узлов. В определенном смысле это аналог фолликулярной лимфомы тимуснезависимой, или В-зоны. Клетки несут Е-рецептор, а также CD4 или CD8 (в отдельных случаях оба маркера). Иногда обнаруживают также крупные недифференцированные опухолевые клетки. Их расценивают как признак перехода в злокачественную Т-иммунобластную лимфому. Заболевание встречается относительно редко, составляя 1% неходжкинских лимфом. Морфологически его относят к низкой степени злокачественного роста. Течение все же неблагоприятное. Из-за быстрой генерализации процесса у 80% больных диагноз устанавливают на стадии III или IV. Средняя продолжительность жизни составляет около 12 мес.
Трудноклассифицируемые заболевания. Лимфома Lennert (лимфоэпителиальная лимфома). При этой форме речь идет о лимфопролиферативном заболевании еще невыясненного генеза. Первоначально Lennert обозначил ее как вариант лимфогранулематоза, однако в настоящее время это заболевание относят к неходжкинским лимфомам. Клеточный состав включает значительное количество макрофагов эпителия, а также гигантские формы, подобные клеткам Штернберга. Вероятно, это гетерогенная группа заболеваний, среди которых особую роль играет Т-клеточная пролиферация: клетки несут типичные Т-маркеры (CD3, С02-Е-рецептор, а также преимущественно CD-4). Исходной точкой пролиферации являются исключительно зоны лимфатических узлов. Относительно часто происходит трансформация в «гистиоцитарную лимфому».
Иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника, болезнь альфа цепей. С этим названием ассоциирует ряд заболеваний с общей симптоматикой: диарея, потеря массы тела, боли в животе с наличием диффузной выраженной лимфоплазмоклеточной пролиферации проксимальной части тонкой кишки и брыжеечных лимфатических узлов. Пролиферирующие клетки синтезируют аномальный IgA и происходят от первоначальной энтеромезентериальной лимфомы. Она встречается прежде всего в развивающихся странах и к тому же в малонаселенных районах.
Макроскопически видны диффузные уплотненные складки слизистой оболочки, иногда рисунок напоминает «булыжную мостовую». При микроскопическом исследовании видна картина трансформации слизистой эпителия кишечника, трансэпителиальная миграция лимфоцитов, микроязвы. Особенно характерны плотные, лимфоплазмоцитарные инфильтрации слизистой оболочки. Зрелые плазматические клетки обнаруживают прежде всего на Lamina propria, частично в слизистой. Наряду с нормальными плазматическими клетками встречаются и атипичные формы (крупные клетки, подобные иммунобластам, отчасти двуядерные). Эти клетки образуют «лимфогистиоцитарные узлы» в глубоких слоях слизистой оболочки. Незрелые клетки локализуются главным образом в глубоких слоях. Аналогичные изменения демонстрируют брыжеечные узлы. Подобная картина наблюдается при болезни альфа цепей, в отдельных случаях при плазмоцитоме и болезни Вальденстрема. IPSID - это пролиферация В-клеток, синтезирующих IgA. Продукция альфа цепей служит важным диагностическим маркером. Они относятся главным к альфа-один субклассу, с частичным или полным отсутствием Vh и Сн-участков. У группы больных (в том числе в ранней фазе) описаны нарушения клеточного иммунитета.
Ответственными за развитие IPSID могут быть как факторы собственного организма, так и факторы внешней среды. В пользу второй концепции свидетельствует факт заболеваемости среди бедных слоев населения Среднего Востока, Южной и Центральной Африки, Юго-Восточной Азии и Южной и Центральной Америки. Однако все попытки установить причину поражения путем анализа диеты или идентификации инфекционного агента оказались безуспешными. Что касается эндогенных факторов, то в пользу этой концепции говорят данные ассоциации болезни с антигенами: HL-A: А19, В12 и А9. Транслокации на хромосому 14 были описаны в качестве генетического маркера. Имеются и другие указания на роль генетических факторов: случаи заболевания у живущих в отдалении друг от друга близких родственников и повышение уровня интестинального изоэнзима щелочной фосфатазы у здоровых членов семьи.
Стадия предлимфомы развивается, очевидно, как результат длительной стимуляции энтеромезентериальной иммунной системы. Разрушение нормальных структур кишечника приводит к вторичному воздействию патогенного возбудителя, при определенных условиях даже нормальной флоры кишечника. Стадию лимфомы распознают по неуправляемой пролиферации. Диагноз устанавливают на основании соответствующей клинической картины, анализа биоптата и выявления парапротеина в слизи кишечника, сыворотке и моче.
В большинстве работ сообщают об эффекте тетрациклина, однако результативность терапии снижается при прогрессировании заболевания. В этой стадии дополнительно назначают преднизолон или циклофосфамид. При явно прогрессирующих состояниях применяют химиотерапию в сочетании с облучением.
Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. Она представлена отчасти атипичными лимфоцитами и плазматическими клетками; гранулематозные изменения отмечают в областях, прилегающих к сосудам. У больных регистрируют поражение легких, кожи, почек, ЦНС и печени. Этиология заболевания не выяснена. В названии этой формы пытались отразить признаки как лимфопролиферации, так и воспалительной грануляции. Анализ течения заболевания показал, что фактически примерно в 13% случаев развивается типичная лимфома (описаны иммунобластная саркома, Т-клеточная лимфома, а также крупноклеточная лимфома и смешанно-клеточный вариант). Дискутируется вопрос о возможности постепенного перехода от доброкачественного лимфоцитарного ангиита через стадию лимфоматоидного гранулематоза к лимфоме. Прогноз неблагоприятный: летальность составляет около 65-90%. При переходе в лимфому назначают облучение с цитостатиками (циклофосфамид 2 мг/кг/сут). Другие авторы используют лучевую терапию только на стадии, когда диагноз лимфомы очевиден.
Гистиоцитоз X. Этот термин объединяет очень редкую группу заболеваний: болезнь Леттера-Сиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и эозинофильную гранулему. Речь идет о разных клинических проявлениях, которые морфологически характеризуются общими признаками (образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией).
Диагностически определенное значение имеют данные электронной микроскопии: выявление пенталаминарных цитоплазматических структур. Они локализуются в клетках Лангерганса, в эпидермисе и активированных лимфатических узлах. Согласно современному представлению, при гистиоцитозе X развивается пролиферация клеток Лангерганса, что ограничивает заболевание от других форм гистиоцитарной пролиферации. Течение и прогноз могут коррелировать с различными стадиями клеточной зрелости. Клиническая картина зависит от локализации процесса и может принимать различную форму: от солитарной эозинофильной гранулемы костного мозга до скоротечной диссеминированной болезни. Исследователи полагают, что данный процесс связан с комбинированным иммунодефицитом и РТПХ. Однако в большинстве случаев обнаруживают лишь отдельные иммунные сдвиги, к примеру спонтанную цитотоксичную активность лимфоцитов против фибробластов, аутоантитела к эритроцитам, дефект клеток-супрессоров. В участках гранулематозных поражений присутствуют многочисленные клетки Лангерганса. Общепринятые лечебные мероприятия включают химиотерапию и облучение. В отдельных случаях были получены обнадеживающие результаты при использовании экстрактов из вилочковой железы.
Синдром Кастлемена (ангиофолликулярная лимфома). В 1956 году Castleman впервые описал гиперплазию лимфатических узлов, после чего был опубликован целый ряд подобных наблюдений. Примерно в 10% случаев процессу предшествует плазматизация клеток, прежде всего в межфолликулярном пространстве, отчасти с вовлечением разного количества иммунобластов. Гораздо чаще встречаются гиалин-васкулярная или комбинированные формы. Пролиферация может быть локализованной (медиастинальная, экстрамедиастинальная), но в дальнейшем перейти в стадию генерализации. По сравнению с классическими лимфопролиферативными заболеваниями, речь идет о поликлональной пролиферации. Заболевание считается доброкачественным, но может сопровождаться подъемом температуры, уменьшением массы тела, гепатоспленомегалией, нарушением функции почек, анемией, увеличением уровня поликлонального гаммаглобулина и периферической невропатией. Локализованные формы отличаются обычно меньшей прогредиентностью. После экстирпации лимфатических узлов возможны рецидивы. В отдельных случаях был описан переход в плазмоцитому или злокачественную лимфому. При генерализованных формах процесс, как правило, прогрессирует и заканчивается летальным исходом. Причина заболевания не установлена (стимуляция нераспознанным антигеном; нарушение иммунорегуляции, в особенности, механизма супрессии).