Плазмоцитома, симптомы и лечение


Плазмоцитома вызывает особый интерес в плане иммунологических исследований, так как при ней вырабатывается колоссальное количество однородных по структуре моноклональных «иммуноглобулинов», доступных химическому анализу. Современные фундаментальные знания о структуре Ig и целый ряд достижений в области иммунологии появились благодаря исследованию миеломной болезни.

Общая характеристика. В последние годы плазмоцитому наблюдают довольно часто. У мужчин заболеваемость несколько выше. Как правило, болезнь регистрируют у лиц старше 25 лет, пик приходится на возраст после 60 лет. Частота заболевания составляет 1-3 на 100 000 населения.

Клиническая картина. После латентного периода, который может длиться более 10 лет, случайно обнаруженные изменения (протеинурия, увеличенная СОЭ) позволяют предположить наличие плазмоцитомы.

Симптомы болезни определяются главным образом двумя факторами: процессом непосредственного заселения ткани быстрорастущими плазматическими клетками и свойствами вырабатываемых веществ белковой природы. Для определения типа плазмоцитомы используют известные клинические критерии. Процесс миграции клеток особенно заметен в костной системе. Замещение клеточного состава в костном мозге сопровождается нарушением функционального характера (анемия), а в ряде случаев - уменьшением содержания миелогенных клеток периферической крови. Анемия редко достигает угрожающих пределов, обычно она бывает нормохромной, гиперхромные развиваются в результате кровотечений и других осложнений. Гематологический анализ мазков крови позволяет определить относительный лимфоцитоз.

Примерно в 2/3 случаев в периферической крови обнаруживают плазматические клетки (плазмоклеточный лейкоз). По мере развития процесса происходит рарефикация коры головного мозга с последующими явлениями остеопороза. Довольно часто в результате этих нарушений возникают спонтанные переломы (позвоночник, ребра, конечности). Гиперкальциемия также может быть связана с пролиферацией плазматических клеток. Опасность отложения калия в тканях возникает в том случае, если заболевание сопровождается почечной недостаточностью. К неврологическим осложнениям можно отнести компрессию вследствие деформации костей или отложений амилоида. Указанные нарушения часто служат причиной развития иммунологической недостаточности.

Внекостные очаги заболевания обнаруживают в 40-80% случаев, прежде всего в тех органах, которые богаты лимфоидной тканью, к примеру в респираторном и пищеварительном трактах, а также в почках, надпочечниках, печени, селезенке, поджелудочной железе и т. д.

Нарушение процесса синтеза белка влечет за собой целый ряд клинических симптомов, таких как протеинурия (белок Бенс-Джонса), снижение функции почек, нарушение коагуляции крови и отложение амилоидных структур.

Классификация стадий заболевания основана на разработок Durie и Salmon. Средняя продолжительность жизни для трех стадий соответствует 64, 32 и 6 мес. Химиотерапия является необходимой мерой до стадии IB или II.

Течение заболевания может варьировать. Наблюдают такие формы, при которых изменения показателей на электрофореграмме остаются свыше года единственным симптомом. Возможны случаи, когда на фоне прогрессирования процесса развивается солитарная плазмоцитома. Наконец, заболевание может принимать генерализованный характер, в исключительных случаях - в лейкемической форме.

Клеточный состав плазмоцитомы. Уже при анализе типичных плазматических клеток с разной стадией клеточной активности отмечают значительные морфологические различия. Еще в более выраженной форме их наблюдают при плазмоцитоме.

Попытка определить четкие соотношения между гистологическими данными и классом синтезирующих белковых структур иногда приводит к противоречивым результатам. У больных с гиперглобулинемией, как правило, выявляют многочисленные клеточные формы, богатые цитоплазмой, с эксцентрично расположенным ядром, содержащим значительное количество хроматина, а также с выраженным аппаратом Гольджи (А-клетки). У больных с плазмоцитомой и протеинурией (белок Бенс-Джонса) главным образом обнаруживают незрелые клеточные формы с крупным ядром, содержащим незначительное количество хроматина, и равномерным распределением цитоплазматической РНК (В-клетки). Эти многократно подтвержденные наблюдения означают, что продукция нормальных глобулинов возможна только при участии высокодифференцированных клеток. В отличие от этого клетки, синтезирующие низкомолекулярные белки Бенс-Джонса, оказались менее дифференцированными. Было показано, что между цитологическими данными и результатами определения классов секретируемых иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM нет четкой взаимосвязи. При электронной микроскопии они демонстрируют сильно растянутые эндоплазматические цистерны. Ретенция белка объясняется тем, что IgA в особой мере склонен к агрегации. Внутриклеточные включения иногда находят в форме кристаллов.

Лимфоциты периферической крови. В большинстве случаев их содержание в норме. Уровень mlg, определяемый общепринятым методом, обычно снижен. Однако с помощью антисыворотки против идиотипического компонента М-протеинов удалось идентифицировать значительное количество Ig-несущих клональных пролиферирующих В-клеток; содержание В-клеток с другими Ig-детерминантами и количество этих детерминант на клеточной поверхности сравнительно снижены. При доброкачественных формах такие различия менее заметны. Другим интересным наблюдением следует считать наличие двух различных Ig-детерминант на клеточных мембранах при некоторых моноклональных пролиферативных процессах. Наиболее часто отмечают биклональные пролиферации. Содержание клеток с С3-рецепторами находится в пределах от 20-40 (норма) до 40-65%. Плазматические клетки обнаруживают в 10-30% случаев, их число значительно возрастает при плазмоклеточном лейкозе.

POEMS-синдром. Этот относительно редкий синдром характеризуется полиневропатией, органомегалией (печень, селезенка, лимфатические узлы), эндокринными расстройствами (гинекомастия, гиперпролактинемия, гиперэстрогенемия и диабет), наличием М-компонента и поражением кожи (отек, гиперпигментация, уплотнения, гипертрихоз). В лимфатических узлах обнаруживают фолликулярную гиперплазию и инфильтрацию плазматическими клетками. Среди парапротеинов главным образом выявляют IgG и IgA. Их роль неясна. Предполагают, что парапротеин направлен против общего антигена нервной и ткани эндокринных органов.

Иммунные дефекты при плазмоцитоме. Продукция парапротеина приводит к более или менее выраженному нарушению секреции нормальных иммуноглобулинов. Ответственны за это следующие механизмы:

- феномен «замещения» клетками плазмоцитомы;

- выработка факторов, угнетающих клеточную пролиферацию (кейлон, мРНК);

- клетки-супрессоры (моноциты)

В то время как преобладание плазматических клеток приводит к снижению уровня В-клеток, повышение супрессорной активности способствует нарушению процессов пролиферации и клеточного созревания. При известных обстоятельствах уменьшается содержание mlg-положительных клеток, что указывает на снижение уровня В-клеток. При IgG-плазмоцитозе усиливается катаболизм. Эти данные соответствуют наблюдениям: антителообразование нарушается при различной антигенной стимуляции (вакцины, изогемагглютинины и др.).

В отличие от этого у больных не изменяются реакции клеточно-опосредованного типа. Правда, в отдельных случаях отмечают дефект реакций клеточного иммунитета, особенно на стадиях прогрессирования болезни.

Нарушение выработки антител проявляется главным образом при бактериальной инфекции. Были описаны частые случаи пневмонии, пиелонефрита, абсцесса и сепсиса. По-сравнению с этим туберкулез, грибковая и вирусная инфекции характеризуются нормальным течением, только иногда ветряная оспа и инфекция, обусловленная герпесом, принимают злокачественную форму.

Заслуживает внимание факт, что у больных плазмоцитомой часто выявляют другие злокачественные новообразования, особенно в желудочно-кишечном тракте, включая желчные пути, а также в грудной области. Причина этого еще не установлена. Следует подчеркнуть, что наиболее часто М-протеины обнаруживают при первичных иммунодефицитах, к примеру при атаксии - телеангиэктазии, синдроме Вискотта - Олдрича, первичной приобретенной гипогаммаглобулинемии, а также при тимоме. Во всех этих случаях предполагают, что нарушение механизмов иммунорегуляции способствует пролиферации клона плазматических клеток.

Прогноз. Важными прогностическими факторами служат функция почек, уровень кальция в сыворотке, гемоглобин, инфекционные осложнения, содержание лейко- и тромбоцитов, концентрация альбумина, экскреция с мочой других белковых структур, отличных от L-цепей. На основании опытов in vitro по определению клеточного соотношения при миеломе исследователи вывели формулу, по которой можно рассчитать размер опухолевой массы, исходя из показателей костной деструкции, содержания гемоглобина, концентраций кальция и М-протеина в сыворотке крови.

Особые формы плазмоцитомы. 1. В ряде случаев плазмоцитому рассматривают в качестве солитарной опухоли. При этом имеет место генерализация процесса, о чем свидетельствуют данные исследования костного мозга. Нередко признаки заболевания проявляются на более поздних стадиях, в частности, после экстирпации или облучения первичной опухоли.

2. Плазмоклеточный лейкоз - крайне редкое заболевание. На 250 случаев лимфо- или миелолейкоза приходится один случай плазмоклеточного лейкоза. При гематологическом анализе в периферической крови обнаруживают атипичные плазматические клетки, лейкоциты могут составлять до 50% и более. В 90% случаев на электрофореграмме выявляют М-протеин. Течение болезни носит острый или подострый характер. Среди клинических симптомов наблюдают увеличивающуюся слабость, анемию, предрасположенность к кровотечениям и инфекциям. 2-6% плазмоцитом переходят в терминальной стадии в плазмоклеточный лейкоз с последующим сроком жизни около 5 месяцев.

3. Плазмоцитома без наличия М-протеина наблюдается приблизительно в 2(0,5-6)% всех клинических форм заболевания. Гистологический анализ позволил выявить особые атипичные плазматические клетки, в которых в значительной мере отсутствовал эндоплазматический ретикулум. Клиническая классификация заболевания еще не вполне разработана. С одной стороны, встречается плазмоцитома с особым типом незрелых плазматических клеток, с другой - описаны «опухоли», состоящие из ретикулярных клеток с наличием «плазмоцитоидных» элементов.

4. IgD-плазмоцитома: до 1977 г. было известно о 250 случаях этого заболевания. Частота выявления IgD-компонентов (с учетом региональных различий) составляет 0,3-4,5% (Япония), а среднем 0,8% всех М-компонентов (или 2,1% всех плазмоцитом). Относительно часто развиваются хроническая почечная недостаточность (67%), внекостные нарушения, а также инфильтрация кожи, поражение глаз и амилоидоз (44%). Доказательства могут быть получены только с помощью антисыворотки против бета цепей. Прогноз заболевания относительно неблагоприятный, средняя продолжительность жизни больного от момента постановки диагноза 9 мес.

5. IgE-плазмоцитома встречается исключительно редко. До 1978 г. было описано 12 случаев заболевания. Концентрация IgE находится в пределах 0,8-75 (в основном 20-40) г/л. Положительные результаты лечения IgE-плазмоцитомы были получены при использовании цитостатиков.

Диагноз. Решающим критерием при диагностике миеломной болезни служит продукция М-протеина, которую можно продемонстрировать на электрофореграмме. Сочетание техники изоэлектрофокусирования с иммуноэлектрофорезом позволяет снизить границу выявления концентрации М-компонентов до 0,1-0,2 г/л. Идентификацию типа плазмоцитомы проводят с помощью иммуноэлектрофореза при использовании моноспецифических антисывороток против L- или Н-цепей Ig. Диагноз ставят и на основании рентгенологического исследования, которое позволяет обнаружить костные деструктивные процессы (диффузный остеопороз или/и локальные дефекты). С помощью пункции костного мозга выявляют гиперплазию плазматических клеток с выраженными атипичными формами. Определенную информативность имеет и техника «иммунофиксации»: сыворотка больного вносится в 1% раствор агарозы и контактно покрывается бумажным фильтром, пропитанным моноспецифической сывороткой. Моноклональный протеин выявляется при окрашивании по Coomasie в виде резко обозначенной полосы. Более четким и чувствительным может оказаться и тест определения микроглобулина. Особое место, как полагают, принадлежит методу, основанному на использовании антиидиопатических антител.

Этиология плазмоцитомы еще неясна. Дискутируются две наиболее вероятные точки зрения.

1. Плазмоцитома развивается как типичная клеточная пролиферация в ответ на антигенный стимул. Логически данную теорию может подтвердить выявление специфического антигена. Между тем удалось доказать, что М-белки обладают активностью антител. Исследователи исходили из того факта, что наличие около 10е видов специфичностей с активностью антител исключает случайность полученных данных. Поэтому было высказано предположение, что антигенный стимул может служить своеобразным индуктором для запуска процесса пролиферации. Подобный механизм действует к примеру при рецидивирующем полиартрите, когда выявляют М-белок с активностью антител к стрептолизину, а также при столбнячной инфекции, когда компонент реагирует с макроглобулином лошади.

Против концепции, основанной на существовании антигенной стимуляции, говорят следующие факты:

- пролиферативные процессы, обусловленные антигенным стимулом, происходят преимущественно в периферических органах лимфатической системы: пролиферацию клеток миеломы наблюдают прежде всего в костном мозге;

- антигенная стимуляция, как правило, приводит к продукции разных классов Ig, при этом каждый класс Ig обладает активностью антител, которые отличаются гетерогенностью по физико-химическим и иммунологическим свойствам.

Тем не менее клинические наблюдения и экспериментальные.данные свидетельствуют о том, что определенная роль принадле--жит специфическому или неспецифическому стимулу. Так, до некоторой степени типичная картина заболевания может развиваться при хронических инфекциях: остеомиелите, пиелонефрите, туберкулезе, гепатите, холецистите, а также при желчнокаменной болезни. Скорее закономерным, чем случайным, следует назвать факт сочетания плазмоцитомы или сходных явлений с другими опухолями. При анализе значительного клинического материала М-протеин обнаружен в 15-19% новообразований, прежде всего в прямой и сигмовидной кишках, предстательной и молочных железах.

2. Плазмоцитома рассматривается как новообразование. В этом случае должна существовать конкретная причина превращения лимфоцита в плазматическую клетку, а это в свою очередь означает, что определенные клетки выходят из-под контроля нормальной клеточной регуляции и вовлекаются в процесс аномальной пролиферации. Иммунологический анализ с помощью В-клеточных маркеров выявляет ситуацию,  сходную с хроническим лимфолейкозом. Наряду с этим среди клеток плазмоцитомы обнаружены переходные формы - от секретирующих плазматических клеток (включая продукцию М-фракции) до пролиферации преимущественно В-клеточного типа (с низким уровнем М-фракции). G неопластической пролиферации свидетельствуют первые сообщения об антигене, специфичном для миеломы.

Хотя из экспериментальных данных следует, что особую роль могут играть генетические факторы, относительно плазмоцитомы человека этот факт еще не доказан. Наиболее вероятно, что это процесс новообразования. Имеются отдельные указания на частоту семейных случаев заболевания и связь с другими лимфо- или миелопролиферативными процессами, а также аномалиями хромосом.

Участие вирусов было показано лишь в единичных случаях. Существенное значение может иметь хроническая антигенная стимуляция. Seligmann объединил все существующие знания в гипотезу «двойного стимула». Первый стимул исходит от антигена и приводит к соответствующей моноклинальной В-клеточной пролиферации, которая в виде исключения может оказаться доброкачественной моноклональной гаммапатией. Второй онкогенный или мутагенный стимул через месяцы или годы путем трансформации субклона клеток приводит к опухолевому росту. В то время как эндогенная клональная пролиферация остается основой патогенетической теории, стали известны данные об активности гуморального фактора у экспериментальных животных: фактор повышал число клеток с идиотипом плазмоцитомы и индуцировал появление моноклональных mlg у интактных животных. Одновременно снижалась продукция антител при первичном ответе. Полагают, что указанный фактор мог бы играть подобную роль и в организме человека.

Лечение. Пролиферирующая плазматическая клетка в определенной мере чувствительна к действию лучевой терапии. Существует зависимость от степени зрелости клеток, кроме того, - выявлены индивидуальные различия. Учитывая эти факторы, следует исходить из индивидуальной дозы лучевой терапии. В целом она составляет 2000-3500 рад.

Среди лечебных мероприятий первое место занимает химиотерапия. При лечении цитостатиками наиболее выраженный клинический эффект был получен с помощью сарколизина и мельфалана. В первые 4 дня назначают 0,25 мг/кг мельфалана+2 мг/кг преднизолона, в последующие 4 дня - только преднизолон в постепенно снижающихся дозах (1,5-1,0-0,5-0,25 мг/кг). Второй цикл проводят с перерывом примерно в 6 недель. По мере необходимости используют мельфалан с постепенным повышением дозы на 0,05 мг/кг. Лечение проводят под контролем клинического анализа крови, вносят коррективы при уменьшении содержания лейкоцитов до 3000/мкл.

Менее эффективен циклофосфамид. На фоне этой терапии течение болезни может значительно варьировать. При использовании двух указанных алкилирующих средств иногда спустя 4 года возникает эффект истечения, когда опухоль все меньше проявляет свои свойства, что отчасти связывают с угнетением процессов дифференцировки и пролиферации. Четкой корреляции между типом плазмоцитомы и действием цитотоксической терапии не установлено. Ремиссии наступают в 60-70% случаев и могут продолжаться несколько лет. Лечение цитостатиками позволяет продлить срок жизни больного с 17 до 31-50 мес. Однако оно сопряжено с реальной опасностью развития лейкоза (2-6%). Факт развития резистентности к препаратам послужил причиной поиска оптимальной комбинированной терапии. В рамках этой проблемы, актуальной для клиники других лимфопролиферативных заболеваний были разработаны программы, состоящие из циклофосфамида, кармустина, ломустина и преднизолона. С известным успехом используют Doxorubicin, Vinkristin и другие препараты и их комплексы. Примерно у 60% больных комбинированная терапия приводит к снижению на 75% размеров опухолевой массы с соответствующим клиническим улучшением. С помощью интерферона в отдельных случаях была достигнута временная ремиссия.

Признаком терапевтического эффекта служит снижение концентрации М-протеина. Важно также определение содержания румикроглобулина и белка Бенс-Джонса, а также В-лимфоцитов периферической крови. Первый параметр в связи с коротким периодом полураспада (8-12 час) значительно изменяется уже через несколько дней, а парапротеин (период полураспада 15- 20 час) лишь через несколько недель. Особый интерес среди В-клеток периферической крови представляют моноклональные пролиферирующие клетки. Регулярный контроль за этими показателями служит условием оптимальной терапии. В качестве критериев ремиссии предлагают следующее:

- уменьшение опухолевой массы более чем на 75%,

- снижение концентрации парапротеина до 25%,

- снижение уровня протеинурии  Бенс-Джонса  более чем на 90%.

Читать далее Белки, ассоциированные с плазмоцитомой


Еще по теме:


Гость Олеся, 20.04.2013 15:50:55
СПАСИБО ЗА ИНФОРМАЦИЮ.  ПОЯВИЛАСЬ НАДЕЖДА.
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: