Криоглобулинемии


Первое сообщение о том, что охлаждение сыворотки может привести к преципитации сывороточных белков, датировано 1933 г. Речь шла о продукции парапротеинов у больных плазмоцитомой.

Термин криоглобулин был предложен Lerner и Watson, которым удалось доказать, что решающее значение для этого феномена имеют глобулины. В особую группу были выделены компоненты плазмы, преципитирующие при низкой температуре, которые по электрофоретической подвижности не вполне соответствовали глобулиновой фракции (например, ассоциированный с альбумином С-реактивный белок, особая фракция фибриногена, компонент фракции I).

Криоглобулины могут быть выявлены при ряде заболеваний, однако они встречаются и в идиопатической первичной форме.

Различают моноклональные формы, представленные однородными по структуре криоглобулинами, и смешанные, при которых выявляют Ig разных классов. Этот принцип классификации довольно проблематичен, поскольку при, казалось бы, моноклональных IgG-формах обнаруживали разные субклассы Ig. Тем не менее есть основания сохранить эту классификацию, так как существует определенная корреляция с клиническим статусом больного. Моноклональные формы характерны для лимфопролиферативных заболеваний, смешанные - главным образом для состояний, не связанных с опухолевым процессом. Механизм, приводящий к холодовой преципитации, еще не вполне ясен и, вероятно, неоднозначен. С одной стороны, имеют место клинические проявления, в основе которых лежит реакция антиген - антитело, при других ситуациях за холодовую преципитацию ответственны определенные изменения первичной структуры белка.

Температурный интервал, при котором происходит реакция, зависит от концентрации антител. При низких концентрациях преципитация возможна лишь при 4°С и только при длительной холодовой экспозиции, иногда спустя несколько дней, при повышении температуры преципитат полностью растворяется. При комбинированных формах клинические проявления регистрируют чаще, чем при моноклональных. Моноклональные криоглобулины объединяют в I тип, смешанные - во II и III. Криоглобулины I типа обычно присутствуют в сыворотке больных лимфопролиферативными заболеваниями. Тип II относительно часто обнаруживают при заболеваниях соединительной ткани при гломерулонефрите, тип III - прежде всего при хронических инфекциях и болезни печени.

Моноклональная криоглобулинемия. При этой форме заболевания общепринятый анализ позволяет выявить однородный по структуре криоглобулин. Как правило, моноклональная криоглобулинемия возникает в результате других перенесенных болезней. При плазмоцитоме были обнаружены IgG- и IgA-криоглобулины, а также криопротеин Бенс-Джонса, при макроглобулинемии, хроническом лимфолейкозе и лимфосаркоме - IgM-криоглобулин. Предположение о существовании первичной или идиопатической формы довольно сомнительно.

Клиника. В ряде случаев (до 1/3) криоглобулинемия протекает бессимптомно, у большинства больных преобладают признаки основного заболевания. Среди симптомов криоглобулинемии в первую очередь следует отметить реакции тех участков кожи, на которые непосредственно воздействовал холод: обычно определяют акроцианоз, ощущение онемения и синдром Рейно, реже мраморность кожи или холодовую   аллергическую сыпь. Хроническая форма заболевания может сопровождаться гиперпигментацией. Наряду с этим описаны пурпура, язвы, некрозы и гангрена нижних конечностей, кроме того, известны случаи рецидивирующего стоматита. При моноклональной криоглобулинемии часто наблюдают реакции общего характера в виде озноба, повышения температуры тела, одышки, желудочно-кишечных расстройств. Отмечают также тромбозы и геморрагии крупных артерий и вен (легкие, почки, головной мозг, желудочно-кишечный тракт), поэтому больные жалуются на постоянные носовые кровотечения, кровохарканье, мелену и гематурию. Признаками вовлечения в патологический процесс ЦНС являются головокружение, расстройство ориентации, а также апоплексический инсульт.

Степень тяжести заболевания определяется климатическими факторами, концентрацией криоглобулина, а также в особой мере их физико-химическими свойствами. Как и при холодовых гемолизинах, температурный интервал играет решающую роль. Были описаны случаи, когда криоглобулины выявлялись при температуре 36 °С.

Лабораторные данные. Картина крови демонстрирует анемию, в исключительных случаях панцитопению. Псевдоанемия бывает обусловлена увеличением объемов плазмы при повышении концентрации криоглобулинов. Диагностическим критерием служит доказательство криопреципитации. Охлаждение сыворотки больного до 4°С (на ночь) приводит к образованию преципитата в виде хлопьев или геля, который при нагревании до 37 °С вновь переходит в растворимое состояние. Концентрация криоглобулинов в исключительных случаях может достигать 50- 80 г/л, при моноклональных формах она выше, чем при смешанных. Электрофореграмма при моноклональных формах демонстрирует М-градиент, который отсутствует, если сыворотку предварительно охлаждали и центрифугировали. По сравнению со смешанным типом криоглобулинемии нагревание сыворотки больного до 56°С в течение 30 мин не оказывает влияния на способность к криопреципитации.

Дифференциальная диагностика проводится между криофибриногенемией и синдромом холодовых агглютининов. В первом случае выявляемый с помощью холодовой преципитации протеин содержится в гепаринизированной плазме, но не в сыворотке больного. В другом случае уровень сывороточного глобулина при низких температурах оказывается выше, чем при температуре тела.

Патогенез. В отдельных случаях за склонность организма к холодовой преципитации ответственны нарушения первичной структуры белка (изменение аминокислотной последовательности, уменьшение содержания сиаловых кислот). Иногда обнаруживают L-цепи, обладающие свойствами криопреципитинов. Эти данные согласуются с представлением, что феномен парапротеинемии обусловливается   дефектом   Ig-продуцирующих клеток.
 
Остается неясным вопрос о причине образования преципитата во внутренних органах, в которых едва ли возможна соответствующая низкая температура. По всей вероятности, определенную роль играют и такие факторы, как изменения поверхности эндотелия и механизма свертывания крови.

Морфология. При гистологическом исследовании обнаруживают тромбозы кагилляров, скопления эозинофилов, а также в ряде случаев закупорку артерий и вен.

Терапия. Для лечения криопатии рекомендовались такие лекарственные средства, как АКЛТ, кортикоиды и пеницилламин. Однако они не дают стойкого клинического эффекта. Самое главное - это избегать воздействия холода. Назначение антикоагулянтов в период тромбоэмболического криза сопряжено с нежелательными реакциями. Курс плазмафереза может привести к улучшению клинического состояния больного. При этом необходимо проследить за тем, чтобы сепарация проводилась при температуре тела. При нарушении вязкости плазмы больным вводят гепарин, что недопустимо при геморрагическом диатезе.

При успешном лечении основного заболевания можно восстановить нормальную чувствительность организма к воздействию холода (цитостатики при иммунопролиферативных заболеваниях). При идиопатической форме иммуносупрессанты практически неэффективны.

Смешанные формы. Эти формы были впервые описаны в 1963 г. Они характеризуются относительно низкой концентрацией криоглобулина и продолжительным временем экспозиции, необходимым для проявления клинических симптомов. При смешанных формах в образовании преципитата принимают участие разные классы иммуноглобулинов. Их определяют чаще (72% случаев), чем при моноклональном типе криоглобулинов. В зависимости от присутствия моноклонального компонента различают два типа смешанных криоглобулинов (II и III).

Самым распространенным сочетанием при II типе криоглобулинов является комплекс моноклональный IgM+поликлональный IgG. При довольно часто встречающемся III типе, по всей вероятности, происходит усиление нормального физиологического потенциала до патологического уровня. У 40% здоровых лиц обнаруживают до 80 мг/л криоглобулинов этого типа, обычно в связи с гипериммунизацией, что позволяет объяснить частые инфекционные осложнения при криоглобулинемии. Предельная концентрация криоглобулинов редко превышает 1 г/л. Очевидно, в основе этих процессов лежит реакция антиген - антитело. Детальный анализ позволил установить, что наряду с Ig преципитат содержит также компоненты комплемента и другие вещества. Так, в криопреципитате были обнаружены ДНК. и микробные антигены. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что основным механизмом в развитии криоглобулинемии является активность анти-IgG. Фактор анти-IgG реагирует с IgG, ассоциированном с иммунными комплексами, а другие вещества играют роль вторичных компонентов при образовании преципитата. С помощью метода неспецифической копреципитации удалось выявить бета липопротеин, альфа 2 макроглобулин, фибриноген и другие вещества, входящие в состав преципитата. Подобно анти-IgG, антиглобулиновыми свойствами может обладать и ревматоидный фактор, титр которого при данном заболевании достигает высоких значений. В целом это касается положительных результатов в тесте фиксации частиц латекса, преципитации с фракцией II, реакции с Fc-фрагментом молекулы IgG. Различие состоит в недостаточной стабильности образования криоглобулина и отсутствии в ряде случаев реакции с игрек глобулином барана. Точные механизмы холодовой преципитации неизвестны. Очевидно, в результате реакции антиген - антитело происходит изменение полярности, что под влиянием холода дает дополнительный эффект, проявляющийся в виде преципитации.

Для объяснения патогенеза заболевания важен тот факт, что комплекс антиген - антитело приводит к активации комплемента. Наряду с вышеописанными симптомами эти процессы сопровождаются васкулитами и нефритом. Гистологическое исследование при смешанных формах криоглобулинемии позволяет выявить изменения кожных артериол с инфильтрацией нейтрофилами, лимфоцитами и плазматическими клетками. С помощью иммунологических методов в некоторых тканях и на стенках сосудов были идентифицированы IgG, IgM, компоненты комплемента и фибриноген.

Методы эффективной терапии еще не разработаны. Лечебные мероприятия направляют главным образом против симптомов основного заболевания. При нарушении функции почек следует назначать комбинированную терапию кортикоидами и азатиоприном. Определенные успехи были достигнуты при лечении плазмаферезом.

Криопреципитации при синдроме Peetom-Meltzer. Клиническая картина этого редкого синдрома представлена артралгией, пурпурой, прогрессирующей слабостью и гломерулонефритом. Уремия может спустя несколько месяцев привести к летальному исходу. Нередко причиной нарастающих болей в суставах служит васкулит. Деструктивные изменения, отмечаемые при ревматоидном артрите, как правило, отсутствуют. Очень часто обнаруживают гепатоспленомегалию, сопровождаемую увеличением лимфатических узлов. Иногда выявляют нарушения, которые встречаются при болезни Шегрена и тиреоидите. Уровень игрек глобулинов обычно значительно превышает норму. Характерен высокий титр ревматоидного фактора. Криопреципитаты содержат IgG и IgM. Преципитация наступает лишь после продолжительной экспозиции (в отдельных случаях через 72 ч при 4°С). Концентрация криопреципитинов редко превышает 1 г/л, при этом не отмечают четких корреляций с характером течения заболевания. Наряду с Холодовыми преципитинами иногда при/низкой температуре выявляют растворимые комплексы IgM-IgG. Были получены доказательства выработки антител к ДНК. Активность комплемента (особенно С2) в большинстве случаев значительно снижена. При оценке функции почек выявляют классическую картину нефрита, обусловленную иммунными комплексами. У большинства больных обнаруживают сосудистые изменения: воспалительные процессы, в ряде случаев некротический васкулит. В 3/4 клинических случаев больным был поставлен диагноз вирусного гепатита В.

Криопреципитины при болезнях соединительной ткани. При системной красной волчанке криопатии проявляются главным образом на стадиях прогрессирования процесса, связанного с нарушением функции почек и снижением уровня комплемента (60% случаев). Наряду с IgG и IgM криопреципитаты содержат фактор Clq, иногда также СЗ и С4. Компонент Clq принимает непосредственное участие в реакции холодовой преципитации. Нагревание до 56°С в течение 30 мин подавляет способность к холодовой преципитации. Преципитат обладает антикомплементарными свойствами, его aHTH-IgG-активность направлена исключительно против IgG больного. Иммунные комплексы, сопровождаемые активацией комплемента, играют важную роль в патогенезе сосудистых нарушений и заболевания почек. Криопреципитаты могут содержать также ДНК и антитела к ней. Привлекает внимание тот факт, что у 25% мышей линии NZB обнаружены криоглобулины, главным образом в моноклональной форме.

При ревматоидном артрите криоглобулины выявляют в 19- 33% случаев, их концентрация редко превышает 250 мг/л. Обычно отмечают также поражения кожи, васкулиты и нарушения периферической нервной системы. Довольно часто криоглобулины обнаруживают в синовиальной жидкости.

Смешанные криоглобулины при плазмоцитозе. При плазмоцитозе криоглобулины встречаются, как правило, в моноклональной форме. Прежде всего следует обратить внимание на активность анти-IgG, а также на тот факт, что в иммунных комплексах идентифицируют структуры субклассов IgG.

Прочие формы. При идиопатической форме у большинства больных обнаруживают комплекс IgM-IgG, реже IgG-IgA. Значительно выражена антиглобулиновая активность. Холодовые преципитины, состоящие из смеси иммуноглобулинов IgG- IgM, были выявлены при опухолях околоушной слюнной железы, при язвенном колите, сифилисе, ревматоидном артрите и инфекционном мононуклеозе.

Криопреципитины типа IgG-IgA были описаны у больных с латентной стадией сифилиса (наряду с холодовой аллергической сыпью и синдромом Рейно), при хроническом токсоплазмозе, а также в ряде клинических случаев с целым комплексом проявлений: пурпурой, холодовой аллергической сыпью, болезнью Рейна, гематурией.

Пироглобулины - это Ig, которые при нагревании до 56 °С из растворимого состояния переходят в гель (необратимый процесс). Так как необходимая температура не может быть достигнута in vivo, то клинические проявления полностью отсутствуют. Пироглобулины часто принимают за белок Бенс-Джонса, однако при дальнейшем повышении температуры они не переходят в растворимое состояние. Их обнаруживают исключительно при лимфопролиферативных заболеваниях, в 50% случаев плазмоцитомы.


Еще по теме:


Гость, 11.10.2011 20:40:42
Дополню информацией о криофибриногенемии, она вроде в тему:

Криофибриногенемия вызывает интерес с точки зрения дифференциальной диагностики. Установлено, что это состояние не связано с иммунными нарушениями, криофибриноген иногда выявляют у здоровых лиц (около 4% случаев). Как правило, наблюдают вторичную форму заболевания. Были описаны случаи криофибриногенемии при опухолях (карцинома легких и предстательной железы, плазмоцитома, лимфолейкоз, болезнь Ходжкина, миелопролиферативные заболевания), реже при инфекциях, болезнях соединительной ткани, а также при нормальной и патологической беременности.

Для выявления криофибриногена плазму больного оставляют на 24 ч при 0-4°С. При более высокой температуре преципитат переходит в растворимое состояние. Добавление тромбина приводит к образованию фибринового сгустка.

Этиология заболевания неясна. До сих пор не получен ответ на вопрос, в какой форме криофибриноген участвует в механизме свертывания крови. В ряде случаев он присутствовал в комплексе с другими криоглобулинами.

Гепарин является средством выбора при лечении тромбозов. В целом терапия направлена на устранение основного заболевания.
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: