Клинические проблемы трансплантации


Цель трансплантации - компенсировать нарушенную функцию органа. Поражение ткани или органа может быть обусловлено воспалением, опухолью, травмой или нарушением кровообращения (инфаркт миокарда). Вначале определяют вид трансплантата: клеточная суспензия (например, при пересадке костного мозга), ткань или целый орган. Трансплантация жизненно важных органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, костный мозг, остается серьезной проблемой в клинике. Хотя речь идет, казалось бы, об одном из видов заместительной операции, в каждом конкретном случае приходится решать целый ряд иммунологических и чисто клинических вопросов.

Клинический опыт пересадки органов и тканей

Трансплантация почки. Основным показанием для трансплантации почки служит терминальная стадия уремии (вследствие гломерулонефрита, пиелонефрита и др.). Абсолютными показаниями являются состояния, при которых гемодиализ неэффективен и обусловливает вторичные нарушения, в частности невропатию, гиперпаратиреоз. В остальных случаях необходимо тщательно взвесить все «за» и против». Противопоказаниями могут быть тяжелые сопутствующие заболевания, а также в определенной мере возраст больного. Обычно в соответствии с выбранными критериями трансплантацию почки назначают 7-30% больных уремией.

По данным статистики, до 1985 г. во всем мире сделано 100000 операций по пересадке почки, причем 20% из них - от живого донора. Ежегодно производят примерно 5000 таких операций. При пересадке почки от трупа на фоне терапии циклоспорином А спустя год регистрируют 80-85 % функционирующих трансплантатов, при пересадке органа между сибсами этот показатель повышается. Самый продолжительный срок выживаемости трансплантата отмечен при пересадке почки между однояйцовыми близнецами (20 лет), при пересадке почки от трупа этот срок составляет 17 лет.

При трансплантации почки, как и других органов, возникает ряд серьезных осложнений. Они связаны с характером оперативного вмешательства, побочным действием иммуносупрессантов, иммунным статусом реципиента, сопутствующими инфекциями, но главным образом с развитием криза отторжения. Сразу после операции, в течение нескольких часов, он может быть сверхострым, в 1-ю послеоперационную неделю - острым, а в дальнейшем - хроническим, при этом могут наблюдаться признаки острых кризов.

Кроме того, состояние больного зависит от степени гистосовместимости, выявленной при подборе донора. Функциональные нарушения при отторжении трансплантата почки проявляются в уменьшении количества выделяемой мочи и в протеинурии. При анализе осадка мочи обнаруживают цилиндры с клеточными включениями, а также продукты распада фибрина как результат нарушения свертывающей системы крови. У больного повышаются уровни сывороточного креатинина и мочевины. Решающую роль в развитии этих патологических изменений играют процессы, связанные с нарушением почечного кровообращения. Прогрессирующая ишемия приводит к поражению канальцев и повышению концентрации натрия.

Морфологическая картина сверхострых кризов отторжения почки представлена значительным количеством гранулоцитов на поверхности эндотелия малых сосудов вплоть до образования диффузного васкулита с тромбозами и геморрагиями. Быстро развивается некроз. При острых кризах обращают на себя внимание инфильтрация мононуклеарными клетками, реакция трансформации лимфоцитов в бласты, тромбоз капилляров, уплотнение базальной мембраны с отложениями IgG и С3. Поражение сосудистого эпителия ассоциирует с присутствием малых лимфоцитов и плазматических клеток, при этом отмечают характерное уплотнение интимы и разрушение Elastica interna.

Трансплантация сердца. Сообщение о первой трансплантации сердца вызвало огромный интерес. В 1964 г. была сделана попытка пересадить сердце шимпанзе и лишь спустя три года в Кейптауне осуществили трансплантацию сердца человека больному, страдавшему сердечно-сосудистой недостаточностью. К декабрю 1970 г. было зарегистрировано 165 подобных операций на сердце у 162 больных (с учетом повторных пересадок). Ежегодно производят 15-30 трансплантаций сердца. Их общее число к концу 1985 г. превысило 1000. К этому времени число лиц с функционирующим трансплантатом составило 180. Показатели выживаемости трансплантатов: спустя один год после операции от 20% до примерно 80% в разных Центрах, через 5 лет - примерно 60-65%.

Показания к операции - многократные инфаркты, дегенеративные процессы в миокарде, аневризме сердца, кардиомиопатии и неоперабельные врожденные пороки сердца.

Криз отторжения характеризуется рядом общих симптомов. На функциональные нарушения указывают боли в области сердца, изменения ЭКГ и аритмия. У больного повышаются уровни ферментов: аминотрансфераз, креатининфосфокиназы, ЛДГ-1. Усиливаются признаки декомпенсации. Часто отторжение трансплантата трудно дифференцировать с инфекционными осложнениями или последствиями хирургического вмешательства.

При морфологическом анализе выявляют отек и инфильтрацию мышечных волокон мононуклеарными клетками. При сверхостром отторжении отмечают обширное поражение эндотелия с точечными кровоизлияниями, при хроническом - сосудистые нарушения облитерирующего характера, атрофию с интерстициальным фиброзом; несколько позднее появляется инфильтрация мононуклеарами.

Неудачные результаты операций по пересадке сердца объясняются рядом причин. К ним следует отнести необратимые функциональные изменения у реципиента, тяжелые последствия кризов отторжения, отсутствие совместимого донора. Не следует также исключать возможность заболевания сердца самого донора.

Внедрение в клиническую практику операций по восстановлению клапанов сердца следует считать важным достижением сердечно-сосудистой хирургии. Обычно используют аутотрансплантаты фасций или искусственные протезы. Преимущество метода состоит в том, что у больного очень редко наблюдают тромбозы сосудов, а также относительно снижена иммуногенность применяемых при операции материалов.

Трансплантация легкого. Особую проблему при подобных операциях представляют инфекционные осложнения, расстройства; дыхательной функции, обструктивные процессы (компрессия). Последние могут обусловить ателектаз пересаженной доли легкого. Эти нарушения наблюдают и в оставшейся доле легкого. В таких случаях трансплантируют обе доли. Таковы основные причины не вполне удовлетворительных результатов пересадки легкого или блока сердце-легкое в клинике. Терапия циклоспорином А способствовала улучшению этих результатов. Срок наблюдения за больными ограничен 20 мес.

Трансплантация печени, кишечника. До 1985 г. произведено 1200 операций по трансплантации печени. Число больных с 5-летним сроком выживаемости трансплантата составляет 60-70 %, самый продолжительный период функции пересаженного органа - 13 лет. Особую проблему при пересадке печени представляет токсичность используемых иммуносупрессивных средств, наиболее благоприятный исход отмечают при назначении циклоспорина А.

Показания к операции - злокачественные опухоли, неоперабельные случаи механической желтухи, обширные некрозы, печеночная кома (цирроз печени, хронический гепатит), болезнь Вильсона.

Техника операции. Различают орто- и гетеротопическую пересадку печени. В первом случае трансплантат начинает немедленно функционировать. При выборе другого типа операции исходят из того, что необходимо сохранить остаточную функцию печени больного.

При кризах отторжения возникают общие и местные симптомы. Усиливается желтуха, повышаются уровни щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Гистологический анализ позволяет обнаружить при раннем кризе отек, сопровождаемый круглоклеточной инфильтрацией, особенно в области воротной вены. При хроническом отторжении преобладают фиброзные изменения, а также облитерирующие процессы в области центральных вен. Кроме того, развивается внутрипеченочный холестаз.

Трансплантация эндокринных органов. Поджелудочную железу трансплантируют прежде всего в комплексе с почкой (диабетическая нефропатия). До 1985 г. проведено около 250 таких операций. Результаты пересадок были значительно улучшены при совершенствовании оперативной техники и использовании циклоспорина А. Спустя один год примерно 40 % трансплантатов были функционирующими, спустя два года - около 30%.

В последние годы усилия исследователей сосредоточены на проблеме трансплантации островков Лангерганса (В-клетки) в связи с тем, что был разработан ферментный способ их выделения. В эксперименте было установлено, что пересадки крысам 600-1200 островков достаточно, чтобы компенсировать нарушения, вызванные аллоксановым диабетом. Известны положительные результаты их клинической подкожной имплантации и внутрипортальной инъекции.

Среди других операций следует отметить пересадку яичников и надпочечников.

Пересадка кожи. Обычно производят аутотрансплантацию кожи. Аллотрансплантаты используют для пересадки больным с обширными ожогами. Снижение защитной функции организма вследствие ожоговой болезни способствует приживлению трансплантата, однако это так называемое временное приживление. После кожной пластики происходит регенерация собственной кожи реципиента.

Пересадка костей и суставов. Пересадка костных трансплантатов известна давно. Операции обычно сопутствует клинический успех. Функциональная активность трансплантата обеспечивается процессами постепенного замещения ткани донора костной тканью реципиента. Все это служит гарантией приживления трансплантата. Существует даже мнение, что отторжение способствует усилению данного процесса.

Пересадка ксеногенного материала вызывает массивную реакцию. Для снижения антигенности таких трансплантатов проводят обработку специальными веществами. Положительные результаты были получены и при пересадке хряща. Известны отдельные сообщения, посвященные трансплантации целого сустава.

Пересадка роговицы. Аллотрансплантация роговицы оказывается успешной примерно в 80% случаев. Этому имеются следующие основания:

- ткань содержит относительно мало Н-антигенов и не васкуляризуется;

- пересадка производится в области, где отсутствуют сосуды, в результате трансплантат оказывается защищенным от воздействия цитотоксических лимфоцитов;

- сохранение функции трансплантата обеспечивается постепенным замещением ткани донора тканью реципиента.

Пересадка клеток иммунной системы. Предпосылкой для трансплантации костного мозга или трансфузии клеток селезенки послужило наблюдение о выживаемости летально облученных животных, если им вводить соответствующие клетки. Хромосомный анализ позволил определить, что переносимые аллогенные клетки могут пролиферировать в организме реципиента. Параллельно этому процессу развивается иммунологическая толерантность к другим тканям донора. Однако значительно чаще животные погибали вследствие РТПХ.

Довольно разные результаты наблюдают при клинической трансплантации костного мозга. Показаниями для этой операции являются следующие состояния:

- повреждения вследствие облучения, как непреднамеренного (ядерный реактор), так и с лечебной целью (при опухолях);

- последствия приема высоких доз цитостатиков;

- апластическая анемия или панмиелопатия;

- генетические дефекты, связанные с областью костного мозга (талассемия, серповидноклеточная анемия);

- иммунодефициты.

Мероприятия, связанные с подготовкой реципиента к операции, зависят от источника донорского материала, а также от диагноза основного заболевания. При аллогенной пересадке предварительно вводят антиген от предполагаемого донора, через 24 ч - циклофосфан, продолжая курс в течение четырех дней или проводя облучение (1000 рад). Спустя 36 часов после курса лечения циклофосфаном трансплантируют костный мозг. Если костный мозг пересаживают от идентичного близнеца, то указанные выше мероприятия не проводят.

Выбор дозы иммуносупрессантов требует особой осторожности, так как они повреждают и трансплантируемые клетки.

Обычно схема лечения включает следующие препараты: метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин А под контролем анализа белков плазмы, а также АЛГ.

Если бы успех пересадки зависел только от восстановления гемопоэза, то применение АЛС (АЛГ) оказалось бы наиболее эффективным для предотвращения РТПХ. Восстановительные процессы включают повышение через 2-5 недель числа эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов, затем нормализуется содержание иммунокомпетентных клеток, однако при этом отмечают определенные различия. В-клетки могут достигать нормы уже спустя 3 месяца, концентрация Ig нормализуется к 12-му месяцу (за исключением IgA). Нормальный уровень Т-клеток регистрируют через 3-6 месяцев. Замещение СD4+-клеток происходит быстрее, чем CD8+ (6-12 месяцев). Соответственно удлиняется срок восстановления баланса CD4/8. Функциональные дефекты (способность к ответу на митогены, тест с ДНХБ, кожные пробы) сохраняются до конца 2-го года. Активность NK-клеток значительно усиливается и спустя 3-6 месяцев достигает нормы. Развитие острой или хронической РТПХ способствует нарушению этого восстановительного процесса. С помощью генетических маркеров было доказано, что переносимые клетки пролиферируют в организме реципиента.

В вопросе о целесообразности использования безмикробных камер для подавления эндогенной микробной флоры исследователи не пришли к единому мнению. Следует отметить успех в консервации клеток костного мозга будущего реципиента, что определяет перспективу повторных пересадок аутологичного материала (например, после лечения опухолей цитостатиками или в связи с развитием РТПХ на аллогенный трансплантат).

Введение лейкозным больным иммунокомпетентных клеток следует рассматривать как «адоптивную иммунотерапию», которая приводит к элиминации персистирующих лейкозных клеток.
 
До 1985 г. было произведено около 7000 операций по пересадке костного мозга. У нелеченых больных тяжелые комбинированные иммунодефициты обычно заканчиваются летальным исходом. При трансплантации костного мозга выживают 45-65% больных (данные спустя один год после операции). При условии подбора исключительно по результатам MLC показатель выживаемости составляет 38%, а при полной несовместимости донора и реципиента - 5%. С помощью хромосомного анализа было установлено, что недостаточная иммунологическая компетентность реципиента в 2/3 случаев приводит к развитию РТПХ (в зависимости от количества клеток донора). Шансы больных с апластической анемией, лейкозами, развившейся РТПХ значительно повышаются с помощью циклоспорина А.

Пересадка фетальной ткани - это один из методов лечения иммунодефицитов. Некоторые авторы полагают, что способность к клеточной дифференцировке проявляется раньше, чем синтез Н-антигенов, поэтому можно предотвратить РТПХ. Обычно трансплантируют вилочковую железу и печень плода (первые стволовые клетки появляются на 8-12-й неделе). Срок развития плода должен быть не более 12 недель. Ткань гомогенизируют и в виде суспензии вводят внутримышечно больным с комбинированным (вилочковая железа, печень) или с Т-клеточным (вилочковая железа) иммунодефицитом.

HLA-система и гемотрансфузии. Следует обратить внимание на тот факт, что антигены HLA присутствуют на лимфоцитах, а также грануло- и тромбоцитах. При многократных гемотрансфузиях в 50% случаев возможна иммунизация реципиента. Правда, реакция на переливаемые клетки встречается значительно реже, так как они быстро элиминируются. Опасность развития РТПХ возникает только при тяжелых иммунодефицитах, поэтому больному переливают предварительно облученную кровь (1500-3000 рад), но и в этих случаях иммуногенность клеток может сохраняться.

Читать далее Осложнения при трансплантации


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: