Переносимость и дозировка лекарств при почечной недостаточности


Бурное развитие химиотерапии в течение последних 10-15 лет и постоянное введение в клинику новых активно действующих средств со всей остротой поставили проблему о переносимости и дозировке лекарств у больных с почечной недостаточностью. Систематическое изучение в этом направлении было предпринято в 1959 г. Kunin, который провели экспериментальные и клинические исследования всех применявшихся в то время антибиотиков. Постепенно были накоплены многочисленные клинические наблюдения, которые пролили свет на механизм пониженной лекарственной переносимости и на опасности, связанные с медикаментозным лечением больных почками.

Осложнения при медикаментозном лечении почечной недостаточности могут возникнуть по следующим причинам:

1. Накопление активной лекарственной субстанции или ее метаболитов вследствие ограниченного выделения их почками. Опасность такого накопления тем больше, чем более глубоко зашла почечная недостаточность, чем меньше метаболизируется или инактивируется лекарство в других органах и чем в большей степени или почти исключительно через почки происходит его выведение из организма.

2. Повышенная чувствительность к некоторым лекарствам вне зависимости от их задержки и накопления. Это любопытная особенность, наблюдаемая у больных хронической почечной недостаточностью, которая приводит к понижению порога действия лекарства. Она объясняется фоновыми гуморально-гормональными нарушениями и особой перестройкой нервной системы, которая становится чувствительной даже к минимальным дозам соответствующего лекарственного средства.

3. Прямое нефротоксическое действие лекарства.

4. К явлениям почечной недостаточности прибавляется и действие лекарства. Характерным примером является сульфат магния, который еще недавно широко применяли в борьбе с отеком мозга при уремии. Применение его вызывает нежелательное при почечной недостаточности увеличение содержания магния и сульфатов в крови.

5. Неадекватная лекарственная коррекция наличных функциональных нарушений. При хронической почечной недостаточности как почки, так и весь организм приспособились к новым функциональным условиям. Стремление во что бы то ни стало привести эти функции к норме может вызвать нежелательные и даже опасные последствия. Характерным примером является лечение сильно действующими гипотензивными средствами. Снижение кровяного давления ниже определенного критического порога может вызвать еще более значительное уменьшение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, усиливая таким образом явления почечной недостаточности.

Часто бывает трудно распознать лекарственные осложнения вследствие их сплетения с симптомами почечной недостаточности. В основном они характеризуются проявлениями со стороны пищеварительной и нервной систем. Желудочно-кишечные осложнения - наиболее часто банального типа: отсутствие аппетита, тошнота, рвота, понос. В некоторых случаях наблюдаются и явления пареза кишок с не вполне выраженной картиной непроходимости кишечника. Все эти симптомы также относятся к клинической картине уремии. Из-за отсутствия более специфических признаков трудно установить медикаментозное происхождение этих желудочно-кишечных осложнений.

Более значительное диагностическое значение имеют нервно-психические осложнения, так как иногда они напоминают картину отравления большими дозами соответствующего лекарственного средства. Большей частью нервно-психические проявления переплетаются с симптомами уремии. При более пристальном наблюдении, однако, их распознавание обусловливается некоторыми особенностями: рассеянность и переменчивость явлений со стороны мозга при отсутствии очаговых поражений, отека мозга, повышенного внутричерепного давления и изменений в спинномозговой жидкости, а также и отсутствия связи с водно-минеральными и гемодинамическими расстройствами. Наиболее верным признаком медикаментозного происхождения нервно-психических нарушений является их обратимость: обычно они исчезают через несколько (2-6) дней после прекращения приема соответствующего лекарства.

Ввиду особенностей лекарственной переносимости при почечной недостаточности правила и максимальные дозы фармакопеи теряют свое значение, и этого нельзя не учитывать. Бескритичное следование обычным схемам лечения может привести к тяжелым последствиям, в некоторых случаях роковым для больного. Это дало основание Richet предложить составление особой лекарственной токсикологии для больных с висцеральной недостаточностью (почечной, печеночной и пр.).

Для практических целей можно воспользоваться приведенными ниже указаниями в отношении лекарственной переностимости и дозировки при почечной недостаточности.

Антибиотики. Антибиотики пенициллинового ряда обнаруживают слабую склонность к накоплению, поскольку в значительной степени инактивируются в печени. Тем не менее следует избегать больших доз пенициллина - свыше 10 млн ЕД в сутки, так как описаны случаи судорог и комы. Благодаря широкому спектру действия и хорошей переносимости полусинтетические пенициллины принадлежат к наиболее часто применяемым антибиотикам в повседневной практике. Ампициллин (пенбритин, бинотал) является одним из удобнейших антибиотиков для лечения почечной недостаточности, поскольку в этих случаях его применение и дозировка не ограничены. Особый интерес вызывает один из последних представителей полусинтетических пенициллинов - карбенициллин (пиопент) в связи с его выраженной активностью против инфекций, причиняемых Pseudomonas, индолположительными штаммами Proteus и многими представителями группы Aerobacter. В то время как в начале применения считали, что карбенициллин совершенно не токсичен, в последнее время появились сообщения о некоторых побочных явлениях, вызываемых им, таких, как судороги, повышение нервно-мышечной возбудимости и развитие геморрагического диатеза. Такие побочные действия наблюдали главным образом у больных с выраженной почечной недостаточностью. При клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин полужизнь карбенициллина в сыворотке крови может увеличиться от 30-120 мин. в норме до 12-15 часов. При таких обстоятельствах Weisbren описал случай геморрагического диатеза с роковым исходом у 32-летней больной уремией. Следовательно, при почечной недостаточности необходимо соответствующее снижение дозировки карбенициллина, причем, если величина креатинового клиренса ниже 10 мл/мин, доза не должна превышать 4 г в сутки.

Аминоглюкозидные антибиотики неомицинового ряда - неомицин, стрептомицин, канамицин и гентамицин - полностью выводятся почками посредством клубочковой фильтрации. Вот почему при почечной недостаточности наблюдается значительное накопление этих антибиотиков, причем их концентрация в плазме крови особенно резко повышается при величинах фильтрационного клиренса, не превышающих 30 мл/мин. Так, например, полужизнь стрептомицина у здоровых лиц составляет несколько часов, в то время как у больных с почечной недостаточностью он может доходить до 100 часов. В некоторых случаях накопление может наступить очень быстро и привести к токсическим явлениям со стороны почек, слуха и ЦНС. Описаны случаи полного выпадения вестибулярной функции после приема только 3 г стрептомицина. Неомицин и канамицин обладают еще более резко выраженным нефро- и невротоксическим действием. В практике при почечной недостаточности эти антибиотики следует считать противопоказанными при величинах мочевины в крови выше 100 мг %. К их применению можно прибегать лишь в крайнем случае - при тяжелых септических состояниях, вызванных устойчивыми по отношению к другим антибиотикам микроорганизмами. В таких случаях вводят сначала 1 г стрептомицина или канамицина, а затем по 0,5 г каждый второй, третий или четвертый день в зависимости от степени почечной недостаточности.

Наименее токсическим из антибиотиков неомицинового ряда является самый новый их представитель - гентамицин (гарамицин). При почечной недостаточности, в особенности если последняя связана с олигурией, могут получиться высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови, которые обусловливают побочные действия антибиотика. Особое значение имеет первичное поражение вестибулярного аппарата, наблюдаемое при накоплении гентамицина в сыворотке в концентрации выше 10 мкг/мл. Прослеживание этого показателя у больных с поражениями почечной функции является наиболее верным способом предупреждения побочных явлений. Требуется соответствующее снижение дозировки. В первый день применяют полную дозу. В течение следующих дней дозу уменьшают и распределяют следующим образом: при мочевине в крови ниже 70 мг % - 60-80 мг 1 раз в сутки, при мочевине в крови ниже 100 мг % -по 60- 80 мг через день и при мочевине в крови выше 100 мг % - по 60-80 мг каждый третий день. При далеко зашедшей почечной недостаточности и уремии гентамицин показан лишь при угрожающих жизни инфекциях. Если такие больные включены в программу хрониодиализа в искусственной почке, после каждого диализа можно применять гентамицин в дозе 1 мг/кг веса.

Переносимость отдельных антибиотиков группы циклинов бывает различной. Тетрациклин (тетрацин), окситетрациклин (террамицин, тетран), диметилхлортетрациклин (ледермицин) и метациклин (рондомицин) склонны к кумуляции в крови при почечной недостаточности. В таких случаях они могут вызывать повышение азотемии путем внепочечных механизмов, гиперфосфатемию, ацидоз, поражения печени, желтуху и шоковое состояние. Эти побочные явления объясняются угнетением синтеза белков ферментативным путем н жировой дегенерацией печени. Стало быть, необходимо снижение дозировки этих антибиотиков. В первый день дают 1 г, а затем по 0,5 г в сутки при фильтрационном клиренсе 40 мл/мин, через день - при фильтрационном клиренсе 20 мл/мин и каждый 4-й день - при анурии. Для парентеральной формы тетрациклина (реверина) рекомендуют следующую дозировку: при остаточном азоте ниже 100 мг % - 275 мг в течение 2-3 дней, при остаточном азоте 100-200 мг % - 275 мг каждый 3-й день и при остаточном азоте выше 200 мг % - 275 мг каждый 4-й день. В отличие от других циклинов, хлортетрациклин (ауреомицин, биомицин) не накапливается при почечной недостаточности и может применяться в обычных дозах. Хлорамфеникол (хлорнитромицин, хлороцид) при обмене дает полностью неактивные, нетоксические продукты. Период полужизни этого антибиотика в плазме у больных с анурией тот же, что и у здоровых людей. Он удобен для лечения больных с почечной недостаточностью, причем не приходится ограничивать его дозировку. Однако не следует упускать из виду, что при его применении возможно подавление функции костного мозга и в результате ухудшение существующей анемии.

Полипептидные антибиотики (колимицин, тиротрицин, бацитрацин, полимиксин В) потенциально нефротоксические медикаменты, выводимые в большей своей части почками. Дозу колимицина (колистин, полимиксин Е) нужно уменьшать до 1 мг/кг веса, примени через 12 часов при клиринсе креатинина 50-30 мл/мин, через 24 часа - при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин и через 48 часов - при анурии. Интересной особенностью является сильно повышенная к этому антибиотику чувствительность нервной системы у больных с почечной недостаточностью. Наблюдались тяжелые нервно-психические расстройства (депрессивные состояния, атаксия и пр.), быстро развивавшиеся до появления нефротического действия антибиотика. Больные острой почечной недостаточностью сравнительно хорошо переносят колимицин. Остальные представители полипептидного ряда антибиотиков значительно токсичнее колимицина и противопоказаны при почечной недостаточности.

Цефалоспорины - цефалотин (кефлин, цепорин) и цефалоридин (кефлодин, лоридин) оказались весьма полезными в качестве заместителей нефротических антибиотиков группы неомицина или колимицина при лечении более тяжелых и упорных уроинфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями (Proteus, Е. coli, Aerobacter и др.). Однако при более выраженной почечной недостаточности и особенно при анурии время полужизни цефалоспорина может достигнуть 40 часов, вместо 1 часа 40 мин в норме. Это обусловливает возможность появления побочных реакций - положительный тест Кумбса, кожная сыпь, лейкопения и пр. В связи с этим у больных почечной недостаточностью, в особенности при величине клиренса креатинина ниже 30 мл/мин, дозировку цефалотина следует соответственно снижать. При анурии доза не должна превышать 1-3 г в сутки. Наблюдения показали, что больные с анурией легче переносят цефалотин при перитонеальном диализе чем при гемодиализе. В отношении цефалотина исследования и наблюдения последних лет показали, что и он обладает нефротоксическими свойствами. Описаны даже случаи острой почечной недостаточности, развившейся на почве обусловленными этим антибиотиком ишемии и канальцевого некроза. Вот почему в настоящее время применение цефалотина считается противопоказанным при почечной недостаточности.

Эритромицин и олеандомицин отличаются низкой токсичностью, побочных явлений со стороны почек не вызывают и практически могут применяться без ограничения у больных почечной недостаточностью.

Антибиотик рифампицин (рифадин) значительно расширил возможности лечения туберкулеза почек с сопровождающей его почечной недостаточностью, заменив собой применявшиеся до настоящего времени значительно более токсические туберкулостатики первого ряда (стрептомицин, римифон, ПАСК). Тем не менее при выраженной почечной недостаточности, в особенности при сопутствующей недостаточности печени, рекомендуется снижать дозировку и этого антибиотика.

Xимиотерапевтические антибактериальные средства. Сульфаниламидные препараты при почечной недостаточности считали противопоказанными. Однако в последнее время удалось синтезировать новые сульфаниламиды, отличающиеся хорошей растворимостью и незначительной токсичностью. Таковы сульфафурацол (гантризин), сульфаметизол, сульфазамидин и сульфаметоксазол. Их можно с успехом применять при легкой и среднетяжелой формах почечной недостаточности.

Фурадантин (орафуран, фурадонин) накапливается при почечной недостаточности, создавая таким образом условия для развития полиневритов. С другой стороны, при сниженном выделении его почками резко уменьшается его лечебное действие, а это при выраженной почечной недостаточности делает его применение беспредметным.

Налидиксовая кислота (неграм, нелидикс) переносится в общем неплохо и нефротоксическим действием не обладает. Однако при далеко зашедшей почечной недостаточности применять ее следует внимательно, так как лекарство обладает свойствами накапливаться, в результате чего увеличиваются и возможности возникновения побочных явлений (диспептические нарушения, кожная сыпь, нарушения зрения и светобоязнь).

За последние годы были введены некоторые новые антибактериальные препараты, представляющие в связи с высокой эффективностью против грамотрицательных микроорганизмов и хорошей переносимостью большой интерес в отношении лечения уроинфекцией. Уровалидин представляет собой удачную комбинацию антибиотика теризидона с азотным красителем феназопиридином. В обычной дозировке его очень хорошо переносят и больные с не особенно выраженной почечной недостаточностью. Применять его следует осторожно больным с сопутствующей эпилепсией или психопатией. Септрин является комбинацией триметоприма и сульфаметоксазола. Спектр его антибактериального действия охватывает почти все грамотрицательные микроорганизмы, а в ряде случаев он эффективнее наиболее часто применяемых антибиотиков при лечении уроинфекции. Препарат не токсичен, обладает очень хорошей переносимостью и может применяться при легкой и средней почечной недостаточности. Хорошей переносимостью отличается и препарат нибиол,  производное хинолеина.

Страница 1 - 1 из 2
Начало | Пред. | 1 2 | След. | Конец


Еще по теме:


Гость, 03.12.2017 10:04:29
Статья полезная, но, скорей всего, для врачей. мне, как обывателю непонятен этот материал. Но понятно, что при почечной недостаточности  можно применять ампицилин. Спасибо.
Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: