Лекарственный тератогенез


В последнее время параллельно развитию генетики с большим успехом развивается и экспериментальная тератология. Она завоевала большие достижения за последние десятилетия в области клиники и эксперимента, а также и в области лечения и профилактики врожденных заболеваний. Современная тератология изучает экзогенные тератогены и механизмы, по которым они вызывают дезорганизацию эмбрионального и фетального развития.

Экспериментальные врожденные пороки развития вызывались у птиц и амфибий еще 150-160 лет назад, а у млекопитающих - 35 лет назад. На эти эксперименты, однако, не обращали достаточно внимания и они не были популярными среди общества, а даже и среди научных кругов. Часть ученых переоценивали значение внешних факторов в развитии врожденных мальформаций, а другая часть объясняла их возникновение исключительно наследственными факторами. В настоящее время известно, что все виды спонтанно возникающих мальформаций можно получить экспериментальным путем. Вызыванием фенокопных мутаций было доказано, что, помимо генетических причин, в развитии врожденных пороков большую роль играют также многие другие факторы, ведущие свое начало из внешней среды.

Современные тератологи и генетики, учитывая сложную комплексность этиологии врожденных пороков развития, придают значение как наследственным, так и экзогенным тератогенам в возникновении врожденных пороков развития. Экспериментальным путем некоторые из них изучали взаимозависимость между генетическими и экзогенными факторами. В этом отношении имеется ряд ценных экспериментальных данных, показывающих, что некоторые слабые, рецессивные гены вызывают мальформаций только в тех случаях, когда сочетаются с экзогенными тератогенами, с одной стороны, и, с другой стороны, что некоторые экзогенные тератогены вызывают развитие врожденных аномалий только у известных животных с точно определенным генотипом.

Таким образом, регулируя окружающую среду, мы можем задерживать пенетрацию данного мальформирующего слабого рецессивного гена на нулевой степени, что позволит индивидам, у которых он имеется, давать нормальное поколение.

В этом смысле в настоящее время проводятся широкие работы в клинической и экспериментальной тератологии, с целью сделать возможным компенсацию врожденных пороков метаболизма посредством соблюдения определенных режимов питания. Экспериментально доказано, что недостаток марганца в пище мышей мешает образованию отолитов, вследствие чего у новорожденных мышат развивается атаксия. Рецессивный ген «Pallid» у мышей также вызывает атаксию, появление которой у поколения можно избежать, давая беременной мыши пищу, содержащую высокие дозы марганца. Это значит, что недостаток марганца действует в качестве тератогена на нормальный генотип, и излишек его корригирует действие абнормального гена, т. е. корригирует наследственную малоценность. Можно привести еще много примеров непосредственного влияния и ответа между генотипом и окружающей средой, и окружающей средой и генотипом. Экспериментальные и клинические данные показывают, что недостаточное питание имеет чрезвычайно большое значение, т. к. в результате этого создаются дефектные гены, соответственно энзимные недостатки, нарушающие нормальное развитие зародышей. Дотекают, что одним из путей введения новых дефектных генов в плазму зародыша человека является именно энзимная недостаточность, соответственно неполноценное питание в самом широком смысле этого слова.

Взаимодействие генотипа с окружающей средой и окружающей среды с генотипом иллюстрируется в тератологии такими случаями, когда эмбрион, гетерозиготный в стношении данного рецессивного гена (эмбрион, который мог бы развиться нормально в нормальней окружающей среде), поддается воздействию данного тератогена, который, при отсутствии мутагенного гена, не мог бы вызвать повреждение эмбриона». Флюороурацил, например, примененный в дозах, не являющихся тератогенными для нормальных эмбрионов, вызывает пороки развития конечностей (характерные для определенного мутагенного гена) у эмбрионов, гетерозиготных в отношении этого рецессивного мутагенного гена. Это значит, что данный мутагенный ген не только вызывает определенные, пороки развития, но в то же время делает эмбрионы податливыми к действию определенного тератогенного фактора (флуороурацила), вызывающего этот вид мальформаций.

В тератологии известно немного случаев, при которых наблюдаются различия в реакции, определенной известным мутагенным геном. Таков случай с половосвязанным геном, вызывающим недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у человека. У индивидов, имеющих этот мутагенный ген, появляется гемолитическая анемия при приеме некоторых лекарств, как, например, примахина и др. Такая же реакция, однако, может наступить и пренатально без участия указанных лекарственных средств.

Известно, что генотип или генетическая конституция определяет реакцию организмов к факторам окружающей среды. Этим объясняется, что различные виды животных, а также и различные индивиды, неодинаково реагируют на тератогенные факторы окружающей среды, такие, как: недостаток или излишек марганца, недостаток или излишек витамина А, 6-аминоникотинамида, флюороурацила и др..

Кортизон у некоторых видов животных вызывает развитие незаращения неба, а у других - не вызывает. Режим питания с недостатком рибофлавина приводит к развитию расщелины неба у одних животных, а у других вызывает синдактилию.

Видовое и индивидуальное различия реагирования на тератогены окружающей среды являются серьезными препятствиями для перенесения результатов эксперимента на человека.
 
Хотя полученные в опытах с животными данные нельзя полностью перенести на человека, все же мы основываемся на них, особенно когда опыты проводились с высшими млекопитающими животными. Так, например, опыты Wilson показали, что талидомид одинаково тератогенен и для обезьяны, и для человека.

Одной из самых ранних и лучше всего развитых отраслей экспериментальной тератологии является химиотератогенез, включающий в себя медикаментозный тератогенез. Химиотератогенез приобрел особенно большое значение и развитие, после того как было доказано, что химические вещества проникают через плаценту в зародыши млекопитающих, в том числе и в зародыши человека.

Для современной профилактической тератологии одним из основных вопросов является вопрос об опасности широко распространенного применения лекарств. Для достижения целей профилактической тератологии современные тератологи проводят экспериментальные испытания лекарственных средств в отношении силы их тератогенности, дозы безвредности и дозы, причиняющей мальформаций, а также и в отношении предпочитаемого возраста развивающегося зародыша.

Так например, Wolff доказал экспериментальным путем, что азотоиперит гораздо более тератогенен для куриного зародыша, чем талидомид. Применением обоих веществ он вызывал фокомелию. Кроме того, этот же автор установил, что талидомид, тератогенные механизмы которого все еще неизвестны, оказывает более специфическое тератогенное действие на более поздних стадиях развития куриного зародыша.

Тератогенез млекопитающих показывает, что в точно определенных условиях всегда возникает развитие врожденных пороков, названных Goldschrnidt фенокопиями. Тератогенный эффект зависит от характера тератогенного фактора, от дозировки, от тератогенной интенсивности и от длительности его воздействия, от возраста эмбриона в момент подвержения действию тератогенного агента, от генотипа экспериментального животного и от ряда других, более второстепенных факторов. В последнее время стало известно, что почти все лекарственные средства, применяемые в соответствии с указанными условиями, могут вызвать развитие врожденных мальформаций. Даже под действием аспирина, который считается невинным и является наиболее широко распространенным лекарственным средством, Trasler и др. вызвали появление расщелины губы и других мальформаций у мышей.

В тератологии млекопитающих особенно опасны различные противораковые химиотерапевтические вещества называемые антимитотическими субстанциями или радиомиметиками. В низких концентрациях они способны подавить, дезоргаиизировать или вообще прекратить развитие митоза. Таким образом, они приводят к развитию аномалии в хромосомном аппарате клеток и реализуют свое мутагенное действие. Антимитотические субстанции имеют большое биологическое значение и вызывают широкий интерес в патологии, в частности в тератологии человека.

У нас была возможность изучить в лаборатории проф. Chevremont тератогенный эффект широко применяемого цитостатика метиловое производное пирамидина на куриных зародышах. Ингибирующее действие этого цитостатического средства изучалось на тканевых культурах. Мы использовали эту субстанцию в концентрациях 1 : 5000-1 : 15 000, вводя дозу 0,2-0,5 мл до и после инкубации по определенной методике. Тератогенный эффект цитостатика DG428 выражался в высокой степени летальности обрабатываемых эмбрионов, у которых при гистологическом исследовании обнаруживались точечные и конфлюирующие кровоизлияния, локализованные преимущественно в мозге. Значительная часть выживших эмбрионов, которым вводили цитостатики, были носителями тяжелых и явных аномалий: у них наблюдались анофтальм, анэнцефалия, микрофтальмия, пороки развития сердца, отсутствие конечностей, аномалии клюва с тератомой, развивающейся в полости рта, атрезии кишечника и др. Наши эксперименты показали, что радиомиметическое средство DG428 оказалось мощным тератогенным фактором для развившегося куриного зародыша, обладающим выраженным тератогенным эффектом на нервную систему, особенно на зрительный аппарат. Этот эффект характерен даже и при минимальных концентрациях цитостатика. Внешние размеры эмбрионов, которым вводили цитостатик, а также и их органы значительно меньшие по сравнению с контрольными животными.

Кроме цитостатиков, многие другие лекарственные средства, примененные в определенных дозах и в точно определенные периоды беременности, могут вызвать дезорганизацию нормального развития и привести к возникновению врожденных пороков развития различных органов и систем. Особенно опасно принимать в ранние периоды беременности алкалоиды, болеутоляющие препараты, сульфаниламиды, антисептики, противозачаточные средства и разные красящие вещества, которые, хотя и не вызывают развития врожденных пороков, подобно радиомиметическим средствам, опасны для женщины в ее репродуктивном возрасте.

Watson наблюдал детей с тяжелыми врожденными пороками развития, матери которых принимали в ранние периоды беременности различные противорвотные средства. Powell описывал детей с дефектами левого диафрагмального купола и выворотом (эвентрацией) брюшных органов, матери которых в ранние периоды беременности принимали фенметразин, анколоксин и другие, подобные лекарства Willis обнаружил двустороннюю ретинобластому у однояйцовых близнецов, мать которых во время беременности болела тяжелой анемией в результате отравления свинцом. Sylvester и др. описывают ребенка с почечной агенезией, мать которого в ранние месяцы беременности принимала большие дозы хинина.

Страница 1 - 1 из 4
Начало | Пред. | 1 2 3 4 | След. | Конец


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: