Общие закономерности патогенеза наследственных болезней
Несмотря на многообразие наследственных болезней, в их патогенезе есть некоторые черты общности. Изучение явлений наследственности на молекулярном уровне с применением биохимических и физических методик позволило раскрыть первичные механизмы действия генов. Одним из наиболее важных обобщений в этой области стала теория, согласно которой первичное действие генов состоит в том, что они программируют биосинтез ферментов по принципу "один ген - один фермент". При этом предполагается, что ферментные системы контролируются соответствующими комплексами генов и изменение (мутация) гена влечет за собой цепь процессов, а именно: изменяется или выпадает фермент, что приводит к выпадению соответствующей ступени метаболической реакции и затем, как следствие, к изменению или нарушению развития отдельных признаков организма. Таким образом, развитие наследственных признаков происходит по схеме: ген - фермент - биохимическая реакция - признак.
Число звеньев этой цепи нередко значительно увеличивается. Особым звеном иногда бывает синтез субстрата биохимических реакций, синтез гормонов и др. Говоря о генном контроле метаболизма, нельзя забывать о его зависимости от условий внешней среды и, в частности, от определенных ингредиентов пищи, температурного режима и т. д. Двойной контроль метаболических реакций - промежуточных звеньев в развитии наследственных признаков - позволяет влиять на процессы развития, воздействуя на них условиями среды.
Биохимическая генетика открыла широкие возможности для изучения патогенеза наследственных болезней и физиологии развития аномальных признаков. Их первичные механизмы должны проявляться как прекращение синтеза или изменение отдельных ферментов. Установление нарушенного звена метаболической реакции позволило во многих случаях раскрыть первичные звенья патогенеза наследственных болезней и для некоторых из них найти эффективные методы лечения.
Рассмотрим первичные нарушения обмена на примере алкаптонурии. Эта патология встречается в определенных семьях и строго наследуется. У людей зрелого возраста болезнь проявляется в виде псориаза, хронических артритов, связанных с отложением в суставах, хрящах и соединительной ткани черного меланиноподобного вещества. Предрасположение к болезни обнаруживается задолго до развития артрита, еще в детском возрасте: моча таких детей на воздухе чернеет. Биохимическое исследование показало, что у больных нет одного из ферментов (оксидазы гомогентизиновой кислоты), участвующего в обмене тирозина, поэтому промежуточный продукт распада тирозина - гомогентизиновая кислота - не окисляется и накапливается в организме. Частично она выводится с мочой, что и обусловливает почернение последней. С возрастом гомогентизиновая кислота накапливается в суставах и соединительной ткани. На этом примере можно видеть, что наследуется не болезнь, а измененный тип обмена веществ.
При некоторых наследственных болезнях в цепь патогенеза включается гормональная недостаточность. В качестве примера можно привести наследственную гипофизарную форму несахарного мочеизнурения. В этом случае патологический ген влияет через нарушение ферментной системы на синтез антидиуретического гормона задней доли гипофиза. Больных лечат регулярным введением вазопрессина. Другими примерами такого же рода могут служить наследственные формы кретинизма, вызванные неактивностью ферментов, участвующих в синтезе тироксина; идиопатическая тетания, связанная с недостаточностью биосинтеза гормонов паращитовидной железы; наследственная гиперплазия надпочечников.
Приведенные примеры показывают, что представление о неизлечимости наследственных болезней не имеет под собой почвы. По мере изучения патогенеза и изыскания методов терапии все большее число наследственных болезней оказывается возможным излечить или предупредить. Конечно, это относится прежде всего к болезням, развивающимся постнатально. Успех их лечения зависит от степени изученности этиологии и патогенеза. Наследственные формы сахарного диабета, гипертонии, ихтиоза поддаются терапевтическому воздействию в такой же мере, как и ненаследственные формы тех же заболеваний.
К общим чертам наследственных болезней относится их длительность. Существующие методы лечения не устраняют причину аномального метаболизма; дефекты ферментных систем остаются в течение всей жизни. Лечение направлено на последующие звенья патогенеза, например, на восполнение гормональной недостаточности, устранение воздействия отдельных факторов среды, которые при патологической наследственности становятся чрезвычайными, или, наконец, на замещение отсутствующих факторов, необходимых для нормального обмена веществ (заместительная терапия). Во многих случаях лечение должно продолжаться в течение всей жизни. Например, пернициозная анемия (анемия Аддисона- Бирмера) - прогрессирующее малокровие без лечения приводит к смерти. Болезнь обусловлена врожденным дефектом слизистой оболочки кишечника, при котором нарушается способность использовать витамин В12, поступающий с пищей. Внутримышечное введение витамина В12 нормализует состав крови. Однако причина болезни - дефект слизистой оболочки - сохраняется, поэтому витаминотерапия должна быть регулярной и длительной. Это отличает болезнь Аддисона-Бирмера от ненаследственных форм злокачественного малокровия, например, от пернициозной анемии, вызванной дифиллоботриозом (инвазия широким лентецом). Причина малокровия в этом случае также связана с нарушением метаболизма витамина В12, но лечение (дегельминтизация) устраняет причину болезни. В этом заключается одно из характерных отличий генетически обусловленных болезней от сходных с ними ненаследственных заболеваний. Дифференциальная диагностика в этих случаях приобретает особое значение.
При дифференциальной диагностике близких друг другу наследственных и ненаследственных болезней большое значение имеют данные семейного анамнеза. Если устанавливают, что в семье больного или среди его родственников есть случаи того же заболевания, то диагноз наследственной формы болезни становится вероятным. При его подтверждении лечебные и профилактические меры приобретают некоторые специфические особенности.
Учет генетических факторов имеет большое значение для раннего выявления больных и лиц, предрасположенных к наследственным болезням. Если врач поставил диагноз наследственной патологии, то он должен рекомендовать членам семьи больного пройти специальное обследование. Это позволяет выявить среди "здоровых" родственников больного тип с предрасположением к данной болезни (т. е. группу повышенного риска) и своевременно начать профилактику.
Наследственный фактор нужно учитывать при диспансеризации населения. Это позволит врачу обратить внимание на ранние симптомы болезни или применить у лиц с соответствующим анамнезом специальные тесты, выявляющие предрасположение. Например, предрасположение к диабету можно обнаружить по изменению толерантности к глюкозе, о предрасположении к гипертонической болезни можно судить по повышению возбудимости вазомоторных центров. Ее устанавливают с помощью различных тестов (усиление прессорной реакции на холод, боль и другие раздражители). Иногда предрасположение можно определить по незначительным отклонениям от нормы физиологических процессов. Предрасположение к подагре проявляется в виде повышенного содержания мочевой кислоты в моче, к наследственной эпилепсии и хорее Гентингтона - в форме отклонения на ЭЭГ; на самых ранних стадиях атаксии Фридрейха выпадают сухожильные рефлексы. При наследственной гиперлипидемии первым указанием на развивающуюся болезнь служит мутность надэритроцитного слоя плазмы крови. Если удается выявить предрасположение, то врач может рекомендовать специфические меры профилактики или своевременно приступить к рациональному лечению.
Таковы общие закономерности патогенеза наследственных болезней. Знакомство с ними требует более подробного рассмотрения принципов передачи наследственной информации и методов ее анализа.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Евгений Лильин
Число звеньев этой цепи нередко значительно увеличивается. Особым звеном иногда бывает синтез субстрата биохимических реакций, синтез гормонов и др. Говоря о генном контроле метаболизма, нельзя забывать о его зависимости от условий внешней среды и, в частности, от определенных ингредиентов пищи, температурного режима и т. д. Двойной контроль метаболических реакций - промежуточных звеньев в развитии наследственных признаков - позволяет влиять на процессы развития, воздействуя на них условиями среды.
Биохимическая генетика открыла широкие возможности для изучения патогенеза наследственных болезней и физиологии развития аномальных признаков. Их первичные механизмы должны проявляться как прекращение синтеза или изменение отдельных ферментов. Установление нарушенного звена метаболической реакции позволило во многих случаях раскрыть первичные звенья патогенеза наследственных болезней и для некоторых из них найти эффективные методы лечения.
Рассмотрим первичные нарушения обмена на примере алкаптонурии. Эта патология встречается в определенных семьях и строго наследуется. У людей зрелого возраста болезнь проявляется в виде псориаза, хронических артритов, связанных с отложением в суставах, хрящах и соединительной ткани черного меланиноподобного вещества. Предрасположение к болезни обнаруживается задолго до развития артрита, еще в детском возрасте: моча таких детей на воздухе чернеет. Биохимическое исследование показало, что у больных нет одного из ферментов (оксидазы гомогентизиновой кислоты), участвующего в обмене тирозина, поэтому промежуточный продукт распада тирозина - гомогентизиновая кислота - не окисляется и накапливается в организме. Частично она выводится с мочой, что и обусловливает почернение последней. С возрастом гомогентизиновая кислота накапливается в суставах и соединительной ткани. На этом примере можно видеть, что наследуется не болезнь, а измененный тип обмена веществ.
При некоторых наследственных болезнях в цепь патогенеза включается гормональная недостаточность. В качестве примера можно привести наследственную гипофизарную форму несахарного мочеизнурения. В этом случае патологический ген влияет через нарушение ферментной системы на синтез антидиуретического гормона задней доли гипофиза. Больных лечат регулярным введением вазопрессина. Другими примерами такого же рода могут служить наследственные формы кретинизма, вызванные неактивностью ферментов, участвующих в синтезе тироксина; идиопатическая тетания, связанная с недостаточностью биосинтеза гормонов паращитовидной железы; наследственная гиперплазия надпочечников.
Приведенные примеры показывают, что представление о неизлечимости наследственных болезней не имеет под собой почвы. По мере изучения патогенеза и изыскания методов терапии все большее число наследственных болезней оказывается возможным излечить или предупредить. Конечно, это относится прежде всего к болезням, развивающимся постнатально. Успех их лечения зависит от степени изученности этиологии и патогенеза. Наследственные формы сахарного диабета, гипертонии, ихтиоза поддаются терапевтическому воздействию в такой же мере, как и ненаследственные формы тех же заболеваний.
К общим чертам наследственных болезней относится их длительность. Существующие методы лечения не устраняют причину аномального метаболизма; дефекты ферментных систем остаются в течение всей жизни. Лечение направлено на последующие звенья патогенеза, например, на восполнение гормональной недостаточности, устранение воздействия отдельных факторов среды, которые при патологической наследственности становятся чрезвычайными, или, наконец, на замещение отсутствующих факторов, необходимых для нормального обмена веществ (заместительная терапия). Во многих случаях лечение должно продолжаться в течение всей жизни. Например, пернициозная анемия (анемия Аддисона- Бирмера) - прогрессирующее малокровие без лечения приводит к смерти. Болезнь обусловлена врожденным дефектом слизистой оболочки кишечника, при котором нарушается способность использовать витамин В12, поступающий с пищей. Внутримышечное введение витамина В12 нормализует состав крови. Однако причина болезни - дефект слизистой оболочки - сохраняется, поэтому витаминотерапия должна быть регулярной и длительной. Это отличает болезнь Аддисона-Бирмера от ненаследственных форм злокачественного малокровия, например, от пернициозной анемии, вызванной дифиллоботриозом (инвазия широким лентецом). Причина малокровия в этом случае также связана с нарушением метаболизма витамина В12, но лечение (дегельминтизация) устраняет причину болезни. В этом заключается одно из характерных отличий генетически обусловленных болезней от сходных с ними ненаследственных заболеваний. Дифференциальная диагностика в этих случаях приобретает особое значение.
При дифференциальной диагностике близких друг другу наследственных и ненаследственных болезней большое значение имеют данные семейного анамнеза. Если устанавливают, что в семье больного или среди его родственников есть случаи того же заболевания, то диагноз наследственной формы болезни становится вероятным. При его подтверждении лечебные и профилактические меры приобретают некоторые специфические особенности.
Учет генетических факторов имеет большое значение для раннего выявления больных и лиц, предрасположенных к наследственным болезням. Если врач поставил диагноз наследственной патологии, то он должен рекомендовать членам семьи больного пройти специальное обследование. Это позволяет выявить среди "здоровых" родственников больного тип с предрасположением к данной болезни (т. е. группу повышенного риска) и своевременно начать профилактику.
Наследственный фактор нужно учитывать при диспансеризации населения. Это позволит врачу обратить внимание на ранние симптомы болезни или применить у лиц с соответствующим анамнезом специальные тесты, выявляющие предрасположение. Например, предрасположение к диабету можно обнаружить по изменению толерантности к глюкозе, о предрасположении к гипертонической болезни можно судить по повышению возбудимости вазомоторных центров. Ее устанавливают с помощью различных тестов (усиление прессорной реакции на холод, боль и другие раздражители). Иногда предрасположение можно определить по незначительным отклонениям от нормы физиологических процессов. Предрасположение к подагре проявляется в виде повышенного содержания мочевой кислоты в моче, к наследственной эпилепсии и хорее Гентингтона - в форме отклонения на ЭЭГ; на самых ранних стадиях атаксии Фридрейха выпадают сухожильные рефлексы. При наследственной гиперлипидемии первым указанием на развивающуюся болезнь служит мутность надэритроцитного слоя плазмы крови. Если удается выявить предрасположение, то врач может рекомендовать специфические меры профилактики или своевременно приступить к рациональному лечению.
Таковы общие закономерности патогенеза наследственных болезней. Знакомство с ними требует более подробного рассмотрения принципов передачи наследственной информации и методов ее анализа.
Женский журнал www.BlackPantera.ru: Евгений Лильин