Усиление способности организма к иммунному ответу
Понятие «усиление иммунного потенциала» включает процессы, направленные на повышение способности организма к иммунному ответу. Клиническое значение этого эффекта очевидно, так как появляется возможность увеличить действенность профилактических прививок, а при опухолях повысить противоопухолевый иммунитет. Поскольку Т-клетки играют основную роль в реализации иммунного ответа, то все меры направлены прежде всего на их активацию.
Специфическая иммуностимуляция. Цель достигается с помощью оптимизации способа введения антигена или Аг-модификации. При этом учитывают степень очистки, дозу, интервалы и вид вводимого антигена. Особенно действенны подкожные инъекции, так как они вызывают в регионарных лимфатических узлах довольно сильный иммунный ответ. Приток антигенов к селезенке приводит к их интенсивному поглощению при фагоцитозе с последующей стимуляцией иммунорегуляторных механизмов. Выраженная специфическая иммуностимуляция достигается в том случае, если обеспечен молекулярный субстрат межклеточной кооперации в системе макрофаг - лимфоцит, или, точнее, макрофаг-хелпер. Определенные надежды возлагались на «суперантиген» - комплекс антиген макрофагальная РНК, но предварительные результаты в дальнейшем не подтвердились. Аг-модификация может привести к усилению иммуногенности.
Путем связывания соответствующего гаптена можно индуцировать иммунный ответ к молекулярной структуре носителя. Подобный механизм имеет значение, например, для выяснения эффекта местной пробы с ДНХБ при опухолевых поражениях кожи. Еще большее значение могло бы иметь связывание слабо иммуногенной детерминанты антигена с сильным иммуногеном. При этом решающую роль играет активация соответствующих клеток-хелперов. Следующий способ усиления иммунного ответа состоит в комбинации антигена с адъювантом, включая прямое связывание на мурамилдипептиде (МДП). Вызывает интерес возможность повышения иммуногенности путем кополимеризации эпитопа (например, синтетические вакцины). В эксперименте оказалось результативным связывание антигена на линейных полианионах (например, кополимер, состоящий из акриловой кислоты и N-винилпирролидона). Такие структуры могут активировать В-клетки без участия Т-хелперов.
Неспецифические иммуностимуляторы. К этой группе относят значительное число веществ разного происхождения. В конечном счете они интерферируют с факторами иммунного ответа, что осуществляется как при участии чужеродных соединений (природные или синтезированные), так и физиологических эндогенных медиаторов (обычно в нефизиологических дозах). Активность этих соединений часто проявляется через процесс секреции эндогенных цитокинов (по аналогии с индукторами интерферона).
Биологические препараты. Эта группа соединений ранее была обозначена как «Адъюванты», однако сегодня говорят о биологических модификаторах иммунного ответа, BRM (biological response modifiers). Группа объединяет препараты, воздействующие на процесс сенсибилизации следующим образом:
- они превращают неиммуногенные вещества в иммуногены, вызывают иммунный ответ при сниженной дозе антигена или усиливают степень сенсибилизации;
- влияют на тип иммунного ответа, содействуя Т-клеточной реакции на антиген, который обычно вызывает ответ гуморального типа.
Число соединений, которые дают подобный эффект, очень велико. Большинство адъювантов участвует во многих процессах иммунного ответа. Эндотоксины, липополисахариды (ЛПС) в экспериментах действуют как поликлональные стимуляторы В-клеток. Влияние липополисахаридов связано с липидом А. У людей митогенные эффекты выражены значительно слабее и обнаруживаются только при определенных условиях культивирования. Наиболее действенные адъюванты содержат микобактерии, например, полный адъювант Фрейнда (комплекс стабилизированной водно-масляной эмульсии с непатогенными микобактериями). Он может способствовать сенсибилизации веществами, обычно не обладающими иммуногенными свойствами, или индуцировать иммунный ответ Т-клеточного типа. Важным компонентом адъювантов является мурамилдипептид, в котором сконцентрировано главное действие воска D. Он активирует макрофаги, отчасти с превращением в эпителиоидные клетки, и, вероятно, путем продукции IL-1 действует на Т-клетки. Активность Т-лимфоцитов проявляется также в усилении гуморальной реакции на инъекцию тимусзависимого антигена. Важное значение имеет и количество введенного антигена: низкие дозы способствуют сенсибилизации клеточного типа, а крупные - ее подавляют.
В целом адъюванты участвуют в ряде процессов и способствуют следующим процессам:
- улучшению непосредственного контакта клеток, участвующих в иммунных реакциях (местные воспалительные реакции» воздействие на кинетику клеток);
- стимуляции В- или Т-клеток (хелперные механизмы);
- усилению эффекторных механизмов (антителозависимая или клеточная цитотоксичность);
- активации макрофагов и их взаимодействию с Т- и В-клетками (IL-1, оптимизация Аг-презентации).
Подробно эти механизмы пока не изучены, однако примечателен тот факт, что большинство адъювантов как бы активны относительно мембраны, некоторые из них, вероятно, действуют через систему цАМФ. Идентификацию адъювантов проводят в экспериментах. С увеличением данных о комплексности их действия начались интенсивные исследования в следующих направлениях:
- выделение и химическая идентификация активных веществ, например, МДП из микобактерии, пептидогликан из грамотрицательных бактерий, гликопротеин из клебсиеллы, гликан из Saccharomyces, бестатин из Str. olivoreticuli, лентинан из Lentinus erodes;
- целенаправленное влияние на известные механизмы путем усиления положительных или предотвращения нежелательных эффектов (МДП).
Применение адъювантов в клинике довольно ограничено, так как возможна стимуляция нежелательных иммунных реакций из-за поликлонального эффекта их действия. Преимущественно их используют при злокачественных опухолях, а также в малых курсах терапии при других показаниях (аутоиммунные заболевания, хронические инфекции).
Химические соединения. Левамизол (levamisol) - это гетероциклическое соединение, которое первоначально было разработано как препарат с антигельминтным действием. В качестве дополнительного эффекта было продемонстрировано усиление противоинфекционного иммунитета к микроорганизмам, на которые левамизол, очевидно, влияет опосредованно. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что этот препарат может быть использован в качестве иммуностимулятора, при этом проявляются следующие эффекты:
- влияние на Т-клетки или Т-клеточные функции, увеличение числа Е-розеткообразующих клеток и субпопуляции активных Е-РОК, усиление ответа на митогены и антигены, продукции лимфокинов, реакции на кожные пробы, а также супрессорной активности и сенсибилизации в пробе с ДНХБ. Особенно четко эти эффекты наблюдаются в том случае, если нарушена одна из этих функций. В клинике некоторые из них проявляются уже через несколько дней. Эти результаты могут быть частично воспроизведены in vitro, в частности усиление ответа на митоген при добавлении 1 мг/мл. При длительном применении левамизола обычно отмечают уменьшение его эффективности. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что действие препарата частично обусловлено выработкой функционально активного фактора, что сравнимо с влиянием тимического гормона. Это справедливо прежде всего для стимуляции созревания лимфоцитов, которую не всегда можно воспроизвести in vitro;
- влияние на макрофаги и нейтрофильные гранулоциты: увеличение числа рецепторов к IgG и С3 (на альвеолярных макрофагах), усиление хемотаксиса и фагоцитоза. Эти эффекты также могут быть частично воспроизведены in vitro.
Фармакологические механизмы, вызывающие такое действие, пока не изучены. Дискутируются следующие точки зрения:
- повышение активности внутриклеточных циклических нуклеотидов (цГМФ), при котором важную роль играет имидазольное кольцо, схожее с ацетилхолином;
- воздействие свободных сульфгидридьных групп, появляющееся при расщеплении S-содержащего кольца.
Наряду с определенной иммуностимуляцией, особенно при иммунодефицитах, высокие дозы левамизола могут оказывать иммуносупрессивное действие, но называть его иммуносупрессантом или иммунорегулятором нецелесообразно. Данные, полученные в клинике, также не позволяют делать глобальных выводов. В целом иммунологические и клинические показатели не всегда коррелируют.
К применению левамизола существует целый ряд показаний. Наиболее значимы из них следующие:
- ревматоидный артрит, болезнь Шегрена и другие заболевания соединительной ткани, прежде всего системная красная волчанка, возможно, и склеродермия (действие препарата проявляется только через несколько месяцев);
- аутоиммунные заболевания, например, хронический прогрессирующий гепатит;
- болезнь Крона;
- лимфогранулематоз, саркоидоз, иммунобластная лимфаденопатия;
- дефекты иммунной системы, в первую очередь Т-звена и фагоцитов (например, синдром Вискотта-Олдрича, синдром гипер-IgE, кожно-слизистый кандидоз);
- хронические инфекционные заболевания: токсоплазмоз, лепра, вирусный гепатит (при афтозном стоматите левамизол дает эффект в 50-70% случаев), герпес;
- опухоли (данные об эффективности препарата противоречивы).
Ранее левамизол назначали в дозировке 100-150 мг/сут. Новые исследования показали, что желаемого эффекта можно достигнуть при 1- 3-разовом введении 150 мг/нед, при этом значительно уменьшаются нежелательные сопутствующие проявления.
Примерно в 40% случаев следует рассчитывать на развитие слабовыраженных побочных эффектов, а в 20% наблюдений препарат приходится отменить. Из наиболее важных побочных явлений отмечаются:
- гиперестезия, бессонница, головная боль в результате воздействия левамизола на ЦНС (примерно в 10% случаев);
- непереносимость, сопровождаемая тошнотой, потерей аппетита, рвотой и т. д. (около 12% наблюдений);
- аллергические реакции (примерно 20% случаев). Левамизол следует отменить при следующих процессах:
- экзантема (10%), макулопапулезные, уртикарные, буллезные высыпания;
- неясные по своему генезу гриппоподобные заболевания (4%), предшествующие агранулоцитозу;
- нейтропении вплоть до агранулоцитоза (при ревматическом артрите в 5% случаев, а при других патологиях 0,2-2%). Как правило, нейтропения обратима, хотя описаны случаи с летальным исходом.
Противопоказаниями к применению левамизола являются тяжелые формы заболеваний почек и печени, а также беременность.
Производные витамина А. Дериваты ретинола в условиях эксперимента усиливают Т-клеточный ответ, а также частично увеличивают число бляшкообразующих В-клеток. Хотя имеются сообщения о клинической апробации препаратов, убедительные доказательства их эффекта до сих пор отсутствуют. С помощью химической модификации (например, ароматические ретиноиды) можно уменьшить токсичность вводимых при необходимости высоких доз препарата.
Циметидин. Этот блокатор гистамина-2 распространен при терапии язвенной болезни. У леченых больных отмечают ослабление реакции на recall-антигены при проведении кожных проб. Механизм неясен. У мышей описана блокада супрессорной активности и других Т-клеточных функций.
Azimexon. Этот препарат способствует ФГА-индуцированной пролиферации лимфоцитов в дозе 0,001-0,01 мг/л, вероятно, через влияние на клетки-супрессоры. Т-клеточные реакции, в частности цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также активность NK-клеток и макрофагов заметно усиливаются. В клинике отмечено повышение числа лимфоцитов при дозах 200-400 мг/сут, одновременно усиливалась способность к стимуляции митогенами и recall-антигенами. Установить терапевтические (допустимые) дозы довольно сложно, следует учитывать возможность сопутствующих заболеваний при высоких дозах (гемолитическая анемия).
Imuthiol. Этот препарат (диэтилдитиокарбамат, DTC) первоначально использовали в качестве хелатобразующего средства при отравлении тяжелыми металлами. У экспериментальных животных он действует прежде всего на Т-клетки. Среди прочих Т-клеточных реакций отмечают и усиление ответа лимфоцитов на митогенный и аллогенный стимул, а также Т-зависимую IgG-продукцию. Доказано, что он компенсирует эффект азатиоприна и кортикоидов. Поскольку препарат практически нетоксичен, его использовали в клинике в дозе 250 мг один раз в неделю. Определенный лечебный эффект описан при заболеваниях легких и ревматоидном артрите.
Isoprinosin. Препарат способствует Т-клеточной дифференцировке (тимомиметическое действие) и усиливает митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов, цитотоксичность лимфоидных клеток, направленную против пораженных вирусом клеток-мишеней, NK-активность и замедленную реакцию на коже. При СПИДе он восстанавливает in vitro соотношение клеток CD 4/8. Наиболее результативным следует считать использование препарата при вирусных инфекциях (афтозный стоматит, цитомегалия, энцефалит, поражение герпесом), ограниченный эффект описан при ревматоидном артрите. Имеются сообщения о лечении иммунодефицитов и восстановлении иммунологических показателей после лучевой терапии.
Аллогенные препараты. Известные до сих пор способы лечения иммунологической недостаточности были ограничены трансплантацией костного мозга и введением в качестве заместительной терапии Ig. При дефектах гуморального звена иммунной системы оказались результативными гипериммунные сыворотки или моноклональные антитела. В наши дни активно используют препараты, полученные из вилочковой железы, лимфо- или цитокины.
Факторы вилочковой железы. Вилочковая железа играет главную роль в процессе созревания Т-клеток. Это вселяет надежду на то, что активные тимические факторы могут восстановить иммунологическую компетенцию организма при иммунодефицитах. При экспериментальных и клинических исследованиях был выделен целый ряд активных веществ. Сравнительный анализ аминокислотной последовательности разных препаратов свидетельствует о частичной гомологии, что в свою очередь указывает на возможность воздействия на разные субпопуляции и стадии созревания лимфоцитов. К основным биологически активным веществам, выделенным у человека и известным как тимические факторы, относят следующие три группы полипептидов: продукты эпителиальных клеток (тимические гормоны), продукты тимоцитов (лимфокины) и тимуснеспецифические структуры тканей.
1, Тимулин - сывороточный тимический фактор (СТФ), способствует созреванию тимоцитов через систему цАМФ. Было установлено, что рецептор для СТФ не идентичен таковому для тимозина. У больных с низким уровнем СТФ тимозин способствовал повышению этого показателя. Механизм неясен (расщепление или изменение конфигурации тимозина или активности СТФ-продуцирующих клеток).
Речь идет о нонапептиде. Его нормальная концентрация в сыворотке составляет 30-60 пг/мл (радиоиммунный метод). Максимальное содержание достигается к 30-летнему возрасту, а затем оно постепенно снижается параллельно уменьшению массы вилочковой железы. В сыворотке фактор частично связывается на 20- 40 К молекуле-носителе. Сниженные концентрации СТФ наблюдают при системной красной волчанке, Т-клеточном иммунодефиците и после тимэктомии, повышенный уровень - при ревматоидном артрите. Вероятно, СТФ в основном активирует клетки-супрессоры, так что соответствующие дозы этого препарата могут вызвать иммуносупрессию. Первые попытки клинического использования СТФ проводились при иммунодефицитных состояниях и инфекциях.
2. Гуморальный тимический фактор (ГТФ, HJF) был выделен из вилочковой железы. Его активность оценивали в РТПХ на неонатально тимэктомированных мышах. Речь идет о полипептиде с мол. м. 2-4 К. Он также действует через систему цАМФ (дифференцировка незрелых клеток в иммунокомпетентные Т-клетки, активация клеток-хелперов).
3. Тимопоэтин (ТП). Препараты 1 и 2 также были получены из вилочковой железы. ТП-2 состоит из 49 аминокислот. Синтетические пептиды с аналогичной последовательностью аминокислот в положениях 32-36 либо 29-42 давали подобный, но менее выраженный эффект. ТП стимулирует превращение претимоцитов в тимоциты, ингибирует дифференцировку В-клеток и воздействует опосредованно через цАМФ на зрелые Т-клетки.
Тимопентин (ТП-5) - синтетический пентапептид, содержит 5 аминокислотных остатков в позиции 32-36 тимопоэтина-2 и обладает аналогичным иммунологическом действием. В эксперименте этот фактор активировал у подопытных животных клетки-хелперы и клетки-супрессоры, а также способствовал дифференцировке предшественников в зрелые цитотоксические Т-лимфоциты. Несмотря на непродолжительный период полураспада (30 сек в сыворотке человека), он может вызвать стойкий эффект уже при однократной дозе. Общепринятая доза соответствует 0,5 мг/кг веса ежедневно в течение 2 недель, далее по 3 раза еженедельно. При СПИДе препарат оказался нерезультативным, при ревматоидном артрите был описан лечебный эффект.
4. Тимозин первоначально был выделен из вилочковой железы теленка. Активную 5-ю фракцию используют в клинике для иммунотерапии. Она состоит более чем из 30 полипептидов. Структура отдельных пептидов полностью изучена. A1-Тимозин состоит из 28 аминокислотных остатков. Ввиду широкого спектра действия тимозин можно использовать для заместительной терапии или иммуностимуляции. В отличие от других активных веществ тимозин, очевидно, действует через систему цГМФ. Препарат эффективен в лечении ряда иммунодефицитных состояний: синдромов Ди Георге, Вискотта-Олдрича, Nezeloff, гипоплазии вилочковой железы, атаксии-телеангиэктазии, хронического кожно-слизистого кандидоза. Критерием оценки этого препарата может служить активность Т-клеток. При опухолях число Т-лимфоцитов увеличивается, хотя только в редких случаях это приводит к клиническому эффекту. Обычно тимозин вводят в дозе 10-250 мг/м2 внутримышечно или подкожно с перерывами от 1 дня до 1 недели. Побочные действия выражены слабо и иногда проявляются в виде местного раздражения. В отдельных случаях наблюдали крапивницу, повышение температуры тела или общее недомогание. Успехи в лечении аутоиммунных заболеваний пока неубедительны, при СПИДе препарат оказался неэффективным.
Читать далее Адоптивная иммунотерапия
Специфическая иммуностимуляция. Цель достигается с помощью оптимизации способа введения антигена или Аг-модификации. При этом учитывают степень очистки, дозу, интервалы и вид вводимого антигена. Особенно действенны подкожные инъекции, так как они вызывают в регионарных лимфатических узлах довольно сильный иммунный ответ. Приток антигенов к селезенке приводит к их интенсивному поглощению при фагоцитозе с последующей стимуляцией иммунорегуляторных механизмов. Выраженная специфическая иммуностимуляция достигается в том случае, если обеспечен молекулярный субстрат межклеточной кооперации в системе макрофаг - лимфоцит, или, точнее, макрофаг-хелпер. Определенные надежды возлагались на «суперантиген» - комплекс антиген макрофагальная РНК, но предварительные результаты в дальнейшем не подтвердились. Аг-модификация может привести к усилению иммуногенности.
Путем связывания соответствующего гаптена можно индуцировать иммунный ответ к молекулярной структуре носителя. Подобный механизм имеет значение, например, для выяснения эффекта местной пробы с ДНХБ при опухолевых поражениях кожи. Еще большее значение могло бы иметь связывание слабо иммуногенной детерминанты антигена с сильным иммуногеном. При этом решающую роль играет активация соответствующих клеток-хелперов. Следующий способ усиления иммунного ответа состоит в комбинации антигена с адъювантом, включая прямое связывание на мурамилдипептиде (МДП). Вызывает интерес возможность повышения иммуногенности путем кополимеризации эпитопа (например, синтетические вакцины). В эксперименте оказалось результативным связывание антигена на линейных полианионах (например, кополимер, состоящий из акриловой кислоты и N-винилпирролидона). Такие структуры могут активировать В-клетки без участия Т-хелперов.
Неспецифические иммуностимуляторы. К этой группе относят значительное число веществ разного происхождения. В конечном счете они интерферируют с факторами иммунного ответа, что осуществляется как при участии чужеродных соединений (природные или синтезированные), так и физиологических эндогенных медиаторов (обычно в нефизиологических дозах). Активность этих соединений часто проявляется через процесс секреции эндогенных цитокинов (по аналогии с индукторами интерферона).
Биологические препараты. Эта группа соединений ранее была обозначена как «Адъюванты», однако сегодня говорят о биологических модификаторах иммунного ответа, BRM (biological response modifiers). Группа объединяет препараты, воздействующие на процесс сенсибилизации следующим образом:
- они превращают неиммуногенные вещества в иммуногены, вызывают иммунный ответ при сниженной дозе антигена или усиливают степень сенсибилизации;
- влияют на тип иммунного ответа, содействуя Т-клеточной реакции на антиген, который обычно вызывает ответ гуморального типа.
Число соединений, которые дают подобный эффект, очень велико. Большинство адъювантов участвует во многих процессах иммунного ответа. Эндотоксины, липополисахариды (ЛПС) в экспериментах действуют как поликлональные стимуляторы В-клеток. Влияние липополисахаридов связано с липидом А. У людей митогенные эффекты выражены значительно слабее и обнаруживаются только при определенных условиях культивирования. Наиболее действенные адъюванты содержат микобактерии, например, полный адъювант Фрейнда (комплекс стабилизированной водно-масляной эмульсии с непатогенными микобактериями). Он может способствовать сенсибилизации веществами, обычно не обладающими иммуногенными свойствами, или индуцировать иммунный ответ Т-клеточного типа. Важным компонентом адъювантов является мурамилдипептид, в котором сконцентрировано главное действие воска D. Он активирует макрофаги, отчасти с превращением в эпителиоидные клетки, и, вероятно, путем продукции IL-1 действует на Т-клетки. Активность Т-лимфоцитов проявляется также в усилении гуморальной реакции на инъекцию тимусзависимого антигена. Важное значение имеет и количество введенного антигена: низкие дозы способствуют сенсибилизации клеточного типа, а крупные - ее подавляют.
В целом адъюванты участвуют в ряде процессов и способствуют следующим процессам:
- улучшению непосредственного контакта клеток, участвующих в иммунных реакциях (местные воспалительные реакции» воздействие на кинетику клеток);
- стимуляции В- или Т-клеток (хелперные механизмы);
- усилению эффекторных механизмов (антителозависимая или клеточная цитотоксичность);
- активации макрофагов и их взаимодействию с Т- и В-клетками (IL-1, оптимизация Аг-презентации).
Подробно эти механизмы пока не изучены, однако примечателен тот факт, что большинство адъювантов как бы активны относительно мембраны, некоторые из них, вероятно, действуют через систему цАМФ. Идентификацию адъювантов проводят в экспериментах. С увеличением данных о комплексности их действия начались интенсивные исследования в следующих направлениях:
- выделение и химическая идентификация активных веществ, например, МДП из микобактерии, пептидогликан из грамотрицательных бактерий, гликопротеин из клебсиеллы, гликан из Saccharomyces, бестатин из Str. olivoreticuli, лентинан из Lentinus erodes;
- целенаправленное влияние на известные механизмы путем усиления положительных или предотвращения нежелательных эффектов (МДП).
Применение адъювантов в клинике довольно ограничено, так как возможна стимуляция нежелательных иммунных реакций из-за поликлонального эффекта их действия. Преимущественно их используют при злокачественных опухолях, а также в малых курсах терапии при других показаниях (аутоиммунные заболевания, хронические инфекции).
Химические соединения. Левамизол (levamisol) - это гетероциклическое соединение, которое первоначально было разработано как препарат с антигельминтным действием. В качестве дополнительного эффекта было продемонстрировано усиление противоинфекционного иммунитета к микроорганизмам, на которые левамизол, очевидно, влияет опосредованно. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что этот препарат может быть использован в качестве иммуностимулятора, при этом проявляются следующие эффекты:
- влияние на Т-клетки или Т-клеточные функции, увеличение числа Е-розеткообразующих клеток и субпопуляции активных Е-РОК, усиление ответа на митогены и антигены, продукции лимфокинов, реакции на кожные пробы, а также супрессорной активности и сенсибилизации в пробе с ДНХБ. Особенно четко эти эффекты наблюдаются в том случае, если нарушена одна из этих функций. В клинике некоторые из них проявляются уже через несколько дней. Эти результаты могут быть частично воспроизведены in vitro, в частности усиление ответа на митоген при добавлении 1 мг/мл. При длительном применении левамизола обычно отмечают уменьшение его эффективности. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что действие препарата частично обусловлено выработкой функционально активного фактора, что сравнимо с влиянием тимического гормона. Это справедливо прежде всего для стимуляции созревания лимфоцитов, которую не всегда можно воспроизвести in vitro;
- влияние на макрофаги и нейтрофильные гранулоциты: увеличение числа рецепторов к IgG и С3 (на альвеолярных макрофагах), усиление хемотаксиса и фагоцитоза. Эти эффекты также могут быть частично воспроизведены in vitro.
Фармакологические механизмы, вызывающие такое действие, пока не изучены. Дискутируются следующие точки зрения:
- повышение активности внутриклеточных циклических нуклеотидов (цГМФ), при котором важную роль играет имидазольное кольцо, схожее с ацетилхолином;
- воздействие свободных сульфгидридьных групп, появляющееся при расщеплении S-содержащего кольца.
Наряду с определенной иммуностимуляцией, особенно при иммунодефицитах, высокие дозы левамизола могут оказывать иммуносупрессивное действие, но называть его иммуносупрессантом или иммунорегулятором нецелесообразно. Данные, полученные в клинике, также не позволяют делать глобальных выводов. В целом иммунологические и клинические показатели не всегда коррелируют.
К применению левамизола существует целый ряд показаний. Наиболее значимы из них следующие:
- ревматоидный артрит, болезнь Шегрена и другие заболевания соединительной ткани, прежде всего системная красная волчанка, возможно, и склеродермия (действие препарата проявляется только через несколько месяцев);
- аутоиммунные заболевания, например, хронический прогрессирующий гепатит;
- болезнь Крона;
- лимфогранулематоз, саркоидоз, иммунобластная лимфаденопатия;
- дефекты иммунной системы, в первую очередь Т-звена и фагоцитов (например, синдром Вискотта-Олдрича, синдром гипер-IgE, кожно-слизистый кандидоз);
- хронические инфекционные заболевания: токсоплазмоз, лепра, вирусный гепатит (при афтозном стоматите левамизол дает эффект в 50-70% случаев), герпес;
- опухоли (данные об эффективности препарата противоречивы).
Ранее левамизол назначали в дозировке 100-150 мг/сут. Новые исследования показали, что желаемого эффекта можно достигнуть при 1- 3-разовом введении 150 мг/нед, при этом значительно уменьшаются нежелательные сопутствующие проявления.
Примерно в 40% случаев следует рассчитывать на развитие слабовыраженных побочных эффектов, а в 20% наблюдений препарат приходится отменить. Из наиболее важных побочных явлений отмечаются:
- гиперестезия, бессонница, головная боль в результате воздействия левамизола на ЦНС (примерно в 10% случаев);
- непереносимость, сопровождаемая тошнотой, потерей аппетита, рвотой и т. д. (около 12% наблюдений);
- аллергические реакции (примерно 20% случаев). Левамизол следует отменить при следующих процессах:
- экзантема (10%), макулопапулезные, уртикарные, буллезные высыпания;
- неясные по своему генезу гриппоподобные заболевания (4%), предшествующие агранулоцитозу;
- нейтропении вплоть до агранулоцитоза (при ревматическом артрите в 5% случаев, а при других патологиях 0,2-2%). Как правило, нейтропения обратима, хотя описаны случаи с летальным исходом.
Противопоказаниями к применению левамизола являются тяжелые формы заболеваний почек и печени, а также беременность.
Производные витамина А. Дериваты ретинола в условиях эксперимента усиливают Т-клеточный ответ, а также частично увеличивают число бляшкообразующих В-клеток. Хотя имеются сообщения о клинической апробации препаратов, убедительные доказательства их эффекта до сих пор отсутствуют. С помощью химической модификации (например, ароматические ретиноиды) можно уменьшить токсичность вводимых при необходимости высоких доз препарата.
Циметидин. Этот блокатор гистамина-2 распространен при терапии язвенной болезни. У леченых больных отмечают ослабление реакции на recall-антигены при проведении кожных проб. Механизм неясен. У мышей описана блокада супрессорной активности и других Т-клеточных функций.
Azimexon. Этот препарат способствует ФГА-индуцированной пролиферации лимфоцитов в дозе 0,001-0,01 мг/л, вероятно, через влияние на клетки-супрессоры. Т-клеточные реакции, в частности цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также активность NK-клеток и макрофагов заметно усиливаются. В клинике отмечено повышение числа лимфоцитов при дозах 200-400 мг/сут, одновременно усиливалась способность к стимуляции митогенами и recall-антигенами. Установить терапевтические (допустимые) дозы довольно сложно, следует учитывать возможность сопутствующих заболеваний при высоких дозах (гемолитическая анемия).
Imuthiol. Этот препарат (диэтилдитиокарбамат, DTC) первоначально использовали в качестве хелатобразующего средства при отравлении тяжелыми металлами. У экспериментальных животных он действует прежде всего на Т-клетки. Среди прочих Т-клеточных реакций отмечают и усиление ответа лимфоцитов на митогенный и аллогенный стимул, а также Т-зависимую IgG-продукцию. Доказано, что он компенсирует эффект азатиоприна и кортикоидов. Поскольку препарат практически нетоксичен, его использовали в клинике в дозе 250 мг один раз в неделю. Определенный лечебный эффект описан при заболеваниях легких и ревматоидном артрите.
Isoprinosin. Препарат способствует Т-клеточной дифференцировке (тимомиметическое действие) и усиливает митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов, цитотоксичность лимфоидных клеток, направленную против пораженных вирусом клеток-мишеней, NK-активность и замедленную реакцию на коже. При СПИДе он восстанавливает in vitro соотношение клеток CD 4/8. Наиболее результативным следует считать использование препарата при вирусных инфекциях (афтозный стоматит, цитомегалия, энцефалит, поражение герпесом), ограниченный эффект описан при ревматоидном артрите. Имеются сообщения о лечении иммунодефицитов и восстановлении иммунологических показателей после лучевой терапии.
Аллогенные препараты. Известные до сих пор способы лечения иммунологической недостаточности были ограничены трансплантацией костного мозга и введением в качестве заместительной терапии Ig. При дефектах гуморального звена иммунной системы оказались результативными гипериммунные сыворотки или моноклональные антитела. В наши дни активно используют препараты, полученные из вилочковой железы, лимфо- или цитокины.
Факторы вилочковой железы. Вилочковая железа играет главную роль в процессе созревания Т-клеток. Это вселяет надежду на то, что активные тимические факторы могут восстановить иммунологическую компетенцию организма при иммунодефицитах. При экспериментальных и клинических исследованиях был выделен целый ряд активных веществ. Сравнительный анализ аминокислотной последовательности разных препаратов свидетельствует о частичной гомологии, что в свою очередь указывает на возможность воздействия на разные субпопуляции и стадии созревания лимфоцитов. К основным биологически активным веществам, выделенным у человека и известным как тимические факторы, относят следующие три группы полипептидов: продукты эпителиальных клеток (тимические гормоны), продукты тимоцитов (лимфокины) и тимуснеспецифические структуры тканей.
1, Тимулин - сывороточный тимический фактор (СТФ), способствует созреванию тимоцитов через систему цАМФ. Было установлено, что рецептор для СТФ не идентичен таковому для тимозина. У больных с низким уровнем СТФ тимозин способствовал повышению этого показателя. Механизм неясен (расщепление или изменение конфигурации тимозина или активности СТФ-продуцирующих клеток).
Речь идет о нонапептиде. Его нормальная концентрация в сыворотке составляет 30-60 пг/мл (радиоиммунный метод). Максимальное содержание достигается к 30-летнему возрасту, а затем оно постепенно снижается параллельно уменьшению массы вилочковой железы. В сыворотке фактор частично связывается на 20- 40 К молекуле-носителе. Сниженные концентрации СТФ наблюдают при системной красной волчанке, Т-клеточном иммунодефиците и после тимэктомии, повышенный уровень - при ревматоидном артрите. Вероятно, СТФ в основном активирует клетки-супрессоры, так что соответствующие дозы этого препарата могут вызвать иммуносупрессию. Первые попытки клинического использования СТФ проводились при иммунодефицитных состояниях и инфекциях.
2. Гуморальный тимический фактор (ГТФ, HJF) был выделен из вилочковой железы. Его активность оценивали в РТПХ на неонатально тимэктомированных мышах. Речь идет о полипептиде с мол. м. 2-4 К. Он также действует через систему цАМФ (дифференцировка незрелых клеток в иммунокомпетентные Т-клетки, активация клеток-хелперов).
3. Тимопоэтин (ТП). Препараты 1 и 2 также были получены из вилочковой железы. ТП-2 состоит из 49 аминокислот. Синтетические пептиды с аналогичной последовательностью аминокислот в положениях 32-36 либо 29-42 давали подобный, но менее выраженный эффект. ТП стимулирует превращение претимоцитов в тимоциты, ингибирует дифференцировку В-клеток и воздействует опосредованно через цАМФ на зрелые Т-клетки.
Тимопентин (ТП-5) - синтетический пентапептид, содержит 5 аминокислотных остатков в позиции 32-36 тимопоэтина-2 и обладает аналогичным иммунологическом действием. В эксперименте этот фактор активировал у подопытных животных клетки-хелперы и клетки-супрессоры, а также способствовал дифференцировке предшественников в зрелые цитотоксические Т-лимфоциты. Несмотря на непродолжительный период полураспада (30 сек в сыворотке человека), он может вызвать стойкий эффект уже при однократной дозе. Общепринятая доза соответствует 0,5 мг/кг веса ежедневно в течение 2 недель, далее по 3 раза еженедельно. При СПИДе препарат оказался нерезультативным, при ревматоидном артрите был описан лечебный эффект.
4. Тимозин первоначально был выделен из вилочковой железы теленка. Активную 5-ю фракцию используют в клинике для иммунотерапии. Она состоит более чем из 30 полипептидов. Структура отдельных пептидов полностью изучена. A1-Тимозин состоит из 28 аминокислотных остатков. Ввиду широкого спектра действия тимозин можно использовать для заместительной терапии или иммуностимуляции. В отличие от других активных веществ тимозин, очевидно, действует через систему цГМФ. Препарат эффективен в лечении ряда иммунодефицитных состояний: синдромов Ди Георге, Вискотта-Олдрича, Nezeloff, гипоплазии вилочковой железы, атаксии-телеангиэктазии, хронического кожно-слизистого кандидоза. Критерием оценки этого препарата может служить активность Т-клеток. При опухолях число Т-лимфоцитов увеличивается, хотя только в редких случаях это приводит к клиническому эффекту. Обычно тимозин вводят в дозе 10-250 мг/м2 внутримышечно или подкожно с перерывами от 1 дня до 1 недели. Побочные действия выражены слабо и иногда проявляются в виде местного раздражения. В отдельных случаях наблюдали крапивницу, повышение температуры тела или общее недомогание. Успехи в лечении аутоиммунных заболеваний пока неубедительны, при СПИДе препарат оказался неэффективным.
Читать далее Адоптивная иммунотерапия