Побочные явления и осложнения антибиотической терапии

А. В. Вельский описал два типа температурных реакций, связанных с лечением антибиотиками. В одной группе больных отмечалась бурная, но кратковременная температурная реакция, наступавшая вслед за коротким пенициллин-новокаиновым блоком воспалительного очага. А. В. Вельский присоединяется к мнению некоторых авторов, объясняющих температурную реакцию подобного типа действием большого количества токсинов, освобождающихся в результате массовой гибели микроорганизмов, под воздействием антибиотиков. Эти наблюдения относятся преимущественно к тому периоду, когда еще было мало антибиотико-резистентных форм микроорганизмов.

У больных другой группы наблюдалась длительная температурная реакция. Связь с применением антибиотиков подтверждалась снижением температуры после отмены препарата.

Практическое значение лекарственной лихорадки велико: отсутствие терапевтического эффекта обычно объясняется недостаточной дозой антибиотика, что ведет к увеличению доз или кратности введения, а это может привести к еще более серьезным осложнениям.

Описаны еще такие редко встречающиеся побочные явления, как психические расстройства со зрительными и слуховыми галлюцинациями, невралгии, гематурия и др.

Нам дважды пришлось наблюдать своеобразное осложнение терапии антибиотиками. В одном случае у молодого человека, подвергшегося тонзиллэктомии и получавшего затем длительное время разные антибиотики по поводу лихорадки, в конце концов развился сепсис и стоматит (по-видимому, кандидоз полости рта) с последующей перфорацией мягкого неба и образованием свища между ротовой и носовой полостью.

Во втором случае больной 58 лет был доставлен в клинику с диагнозом легочного кровотечения. В течение нескольких месяцев в связи с подозрением на затяжной септический эндокардит амбулаторно получал антибиотики, причем нерегулярно, с перерывами, в разных дозировках. При обследовании диагностирован затяжной септический эндокардит с поражением аортальных клапанов и атипичным течением на фоне атеросклеротических изменений. Кроме того, констатирован афтозно-язвенный стоматит с наличием большой язвы с некротической поверхностью на границе твердого и мягкого неба. Возникновение стоматита мы связали с антибиотикотерапией. На 3-й день пребывания в стационаре больной умер от повторного обильного кровотечения. Было предположено прободение мягкого неба с повреждением крупного кровеносного сосуда. Диагноз полностью подтвердился на секции - в легких особой патологии не обнаружено.

Наблюдений подобного рода в доступной нам литературе мы не нашли.

Существовало мнение, что аллергические реакции на пенициллин у детей наблюдаются редко. Ю. Б. Вишневский, произведя анализ историй болезни прошлых лет, убедился, что такие реакции были, но неправильно трактовались. Часто они рассматривались как яркое проявление экссудативного компонента в патологическом процессе при ревматизме, бронхиальной астме, болезни Шенлейна-Геноха. В ряде историй болезни детей, болевших гриппом или катаром верхних дыхательных путей и получавших пенициллин с целью "профилактики" возможных осложнений, встречались отметки о возникновении "идиопатического отека", "аллергического состояния неизвестного происхождения".

Ю. Б. Вишневский наблюдал побочные аллергические явления у 29 детей из 1884, что составляет 1,54%. Это были анафилактический шок, реакции в виде сывороточноподобной болезни, экссудативная эритема, крапивница, ангионевротический отек, кореподобная сыпь. Почти все дети получали пенициллин парентерально.

Описаны осложнения и побочные реакции у детей как проявление токсического или аллергического действия антибиотиков, а также как следствие дисбактериоза и местные, на месте инъекции (гранулемы и свищи), о чем упоминалось выше.

До сих пор шла речь о клинических проявлениях прямого токсического или аллергического действия антибиотиков на организм человека. Не менее важна другая группа проявлений отрицательного действия антибиотиков, связанных с их основными антибактериальными свойствами, т. е. с воздействием на микроорганизмы.

П. Н. Кашкин, на 8-й конференции терапевтов в 1955 г. говорил о трех биологических предпосылках неудачного применения антибиотиков: о повышении резистентности микробов, о дисбактериозе, об активировании условно патогенных микробов и возникновении кандидозов.

За последнее время в литературе появились сообщения о нарастании количества устойчивых к антибиотикам возбудителей у больных, особенно во время пребывания их в стационарах, среди больничного и амбулаторного персонала, о нахождении устойчивых возбудителей в больничном инвентаре - матрацах, подушках, одеялах и т. д..

Механизм антимикробного действия антибиотиков имеет ряд особенностей: неравномерное распределение препаратов в тканях организма, наличие среди особей одной микробной популяции большой гетерогенности в отношении их чувствительности к антибиотику, вследствие чего он может подавлять жизнедеятельность только наиболее чувствительных особей из данной популяции. Имеют значение также изменения химического состава тканевой среды, особенно наличие гноя, а также малая доступность для антибиотиков некоторых тканей, например лимфатических узлов. В таких условиях в организме сохраняется значительное количество микроорганизмов, обладающих меньшей чувствительностью к антибиотику, возникают резистентные штаммы, возбудителей болезней. Степень развития устойчивых форм возбудителей, увеличение числа лиц с заболеваниями, вызванными устойчивыми формами бактерий, и количество носителей устойчивых штаммов микробов тем больше, чем чаще употребляется данный антибиотик в лечебном учреждении.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам не является постоянным приобретенным свойством: она может с течением времени изменяться, переходить в чувствительность к антибиотику, к которому прежде имелась резистентность. Убедительной иллюстрацией к сказанному являются исследования Л. Р. Крыштальской и П. Ф. Мигалиной по изучению динамики чувствительности к антибиотикам стафилококков за ряд лет. Штаммы стафилококков получены из разных выделений (моча, отделяемое ран, абсцессов, фурункулов и т. д.) 1437 больных; всего произведено 1776 исследований методом бумажных дисков.

Соответственно увеличению штаммов, устойчивых к антибиотику, уменьшалось количество высокочувствительных штаммов.

Уменьшение устойчивых к пенициллину штаммов в 1959 и 1960 гг. объясняется тем, что пенициллин как менее эффективный препарат стал применяться меньше, уступая место другим антибиотикам, к которым устойчивость нарастала по мере их внедрения в практику. Но уже в 1961 г. количество штаммов, устойчивых к пенициллину, стало увеличиваться.

Еще более убедительны показатели чувствительности стафилококков к новому для Львовской области антибиотику - эритромицину. Исследовано только 106 штаммов; устойчивость обнаружена у 2,8%, тогда как высокочувствительных к эритромицину штаммов оказалось 79%.

Сходные результаты получены другими авторами.

Не исключается также возможность возникновения адаптации микробов к химиопрепаратам и антибиотикам.

Особый интерес представляет возникновение так называемых зависимых форм микробов, т. е. таких, которые в присутствии антибиотика в определенной концентрации лучше размножаются и осуществляют патогенное действие. Следовательно, определенные концентрации антибиотиков оказывают не подавляющее, а стимулирующее влияние на рост и патогенность микробов.

При наличии соответствующих условий сначала возникают устойчивые формы микроба, а затем развиваются и "зависимые" штаммы этих микроорганизмов.

Условия, при которых чувствительные микроорганизмы приобретают в отдельных случаях способность обращать направленный против них яд в необходимое условие своего существования, по-видимому, весьма разнообразны и сложны. Однако, по имеющимся сейчас данным экспериментального и клинического изучения вопроса, можно утверждать, что развитию зависимых форм микробов способствует длительное, беспорядочное, в недостаточных дозах проводимое лечение антибиотиками, особенно у больных с ослабленными естественными защитными реакциями.

Второй биологической предпосылкой неудачного применения антибиотиков является дисбактериоз. Дело в том, что антибиотики оказывают противобактериальное действие не только на патогенных, но и на условно патогенных микроорганизмов, а также непатогенных микробов-сапрофитов. В результате повреждения или уничтожения жизненно необходимой физиологической бактериальной флоры нарушается естественный для организма антагонизм микробной ассоциации и синтез некоторых витаминов, особенно комплекса В.

Это нарушение не всегда проявляется выраженными клиническими симптомами. Об их существовании можно судить или с помощью специальных исследований, или косвенно, по повышению терапевтической эффективности после устранения побочных явлений.

Л. Л. Громашевская иллюстрирует эти положения результатами экспериментов на животных. Она ссылается также на работы ряда исследователей, которые в экспериментах находили различные изменения в обмене веществ, в биохимических показателях, возникавшие под воздействием разных антибиотических и химиотерапевтических препаратов.

Наряду с этим с исчезновением, например, из микробной ассоциации кишечника кишечной палочки активизируются гнилостные и анаэробные микроорганизмы, возникают энтероколиты, колиты. Кроме того, нарушение естественного антагонизма микроорганизмов и синтеза витаминов, связанное с этим повышение проницаемости слизистых оболочек, отбор и развитие резистентных форм микроорганизмов ведут к суперинфекции активизированию условно патогенных микроорганизмов.

Эти явления имеют большое практическое значение. Известно, что ошибочная оценка клинических симптомов болезни в процессе лечения подчас приводит к неправильной терапии и ухудшению состояния больных. Так, при дизентерии долго не наступающее в результате дисбактериоза клиническое улучшение неправильно рассматривается как следствие недостаточной дозы антибиотика, несмотря на. отрицательный результат бактериологического исследования. Доза антибиотика увеличивается. Результат оказывается неожиданным для врача, допустившего ошибку: ухудшение состояния, новые осложнения. Такие факты не единичны.

До настоящего времени считается, что наибольшую опасность представляет вторичная стафилококковая инфекция, во-первых, потому что она наиболее часто встречается; во-вторых, со стафилококковой инфекцией трудно бороться: стафилококки не чувствительны к пенициллину и подавляющему большинству других антибиотиков. Особое значение приобретает обнаружение устойчивого к антибиотикам патогенного стафилококка у стационарных больных и медицинского персонала. В. Н. Шамов и В. И. Самохвалов нашли, что 37% врачей, сестер и санитарок клиники являются носителями устойчивого к антибиотикам патогенного стафилококка на слизистой оболочке носа. У некоторых отмечали устойчивость одновременно к двум и более антибиотикам, чаще других применяемым в клинике. С помощью посевов со слизистой оболочки носа больных в день поступления и в день выписки из клиники авторы обнаружили увеличение числа носителей, устойчивых к антибиотикам стафилококков при выписке вдвое против исходного.

Из сообщений последнего времени представляют интерес наблюдения Гиббса, изучавшего влияние профилактического назначения антибиотиков на частоту стафилококковой инфекции у больных дерматологического отделения, лечившихся стероидными гормонами. Оказалось, что стафилококковая инфекция наблюдалась наиболее часто у больных, получавших кортикостероиды и антибиотики (45,1%). Правда, число больных, леченных и стероидными, и антибиотическими препаратами, невелико. Тем не менее авторы имели основание сделать следующее заключение: одна стероидная терапия не исключает риска возникновения стафилококковой инфекции, профилактическое добавление антибиотиков не всегда предупреждает возможность инфекции, а в некоторых случаях может превратить потенциальный риск в реальность.

Очень интересные, практически и теоретически важные, данные о патогенезе стафилококковой инфекции получены X. X. Планельесом и А. М. Харитоновой.

Наиболее спорным и волнующим вопросом антибиотикотерапии, в аспекте отрицательного действия антибиотиков на организм, является проблема кандидамикозов. С одной стороны, гиперболизация проблемы кандидозов и преувеличенный страх перед возможностью развития этого осложнения под влиянием антибиотикотерапии, с другой - некоторая недооценка значения кандидозов, недостаточное знакомство врачей с проблемой, а отсюда возможные ошибки в стратегии и тактике антибиотикотерапии.

Кандидозы (кандидамикоз, монилиаз, оидиомикоз) были известны давно, задолго до открытия антибиотиков. Они и в настоящее время иногда возникают без всякой связи с антибиотикотерапией у лиц ослабленных, изнуренных тяжелой болезнью, чаще инфекционной, на фоне обеднения организма витаминами, в основном комплекса В2. Наиболее часто возникающие кандидозы слизистой оболочки полости рта (молочница) у детей объясняются несовершенством "защитных" механизмов в раннем детском возрасте. П. Н. Кашкин указывает, что кандидозы являются признаком глубокого нарушения обмена веществ в организме и ослабления защитно-приспособительных механизмов.

По наблюдениям современных авторов, грибки рода Candida являются довольно частой находкой при исследовании мокроты и мочи больных и здоровых людей. Они обитают на кожных покровах и слизистых оболочках человека, домашних животных и птиц, обнаруживаются на плодах, ягодах, в молочных продуктах, на предметах и вещах, в частности в больничных палатах, перевязочных и операционных, в купальнях и душевых. При определенных условиях они становятся патогенными и вызывают кандидоз кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, поражение нервной системы, септицемию.

Одним из условий превращения грибков Candida в патогенные, вызывающие кандидозы, признается неправильно проводимая антибиотикотерапия. Главным образом это длительное применение больших доз антибиотиков без достаточных показаний или при наличии противопоказаний, часто без осуществления должного контроля за результатами лечения.

Значение антибиотикотерапии как патогенетического фактора кандидозов подтверждается многими наблюдениями.

Так, Кейе и Маги подвергли анализу 88 случаев грибковых заболеваний, зарегистрированных с 1919 по 1955 г. По данным этих авторов, число больных грибковыми заболеваниями за период с 1942 г., т. е. после введения в практику пенициллина, а позже (с 1948 г.) и других антибиотиков, увеличилось более чем в 3 раза по сравнению с периодом до 1942 г. Из 88 больных у 47 диагностированы вторичные грибковые заболевания, из них 40 относятся к периоду с 1942 г. Кандидоза в качестве первичного микоза авторы не встречали.

Первые сообщения о кандидозах как осложнении антибиотикотерапии появились в США в конце 40-х годов, в отечественной литературе - с 1954 г. Только за последние 5-6 лет опубликовано много сообщений, касающихся кандидамикозов.

Существует ли гиперболизация проблемы кандидозов как осложнений антибиотикотерапии? Сообщения о частоте кандидозов при лечении антибиотиками публикуются в большом количестве. Среди них имеются описания тяжелых и смертельных форм кандидозов. Это, естественно, не может не вызывать тревоги. Но оправдано ли ограничение применения антибиотиков только из-за боязни возможных осложнений кандидозами?

По-видимому, справедливо замечание, что антибиотики, продлевая жизнь тяжелых, ослабленных больных, повышают вероятность возникновения у них кандидозов. Однако смертельный исход в этих случаях должен быть приписан не столько грибкам, сколько основному заболеванию, при котором грибковая инвазия - лишь сопутствующее явление. Авторы указывают, что за два десятилетия применения, антибиотиков они не наблюдали кандидосепсиса, а местный кандидоз был диагностирован всего лишь у 3 больных.

Столь же оптимистическое заключение мы встречаем у Велча с соавторами. По их данным, как об этом говорилось выше, в числе тяжелых, опасных для жизни осложнений антибиотической терапии отмечено только 8 случаев кандидоза. Авторы сделали вывод, что вторичные инфекции, вызываемые грибками, в особенности рода Candida, "встречаются редко и не представляют серьезной проблемы". Однако те же авторы в числе нетяжелых, не опасных для жизни, осложнений зарегистрировали 45 больных с локальными кандидозами.

Таким образом, одни авторы считают, что кандидозы как осложнение антибиотической терапии наблюдаются очень часто, другие - расценивают такие сообщения как преувеличение значения кандидозов. И. А. Кассирский и др. призывают трезво относиться к проблеме кандидозов и осуждают неоправданный отказ от антибиотиков из-за опасения кандидоза. Другие призывают к бдительности, возражают против преуменьшения роли Candida.

В. М. Блеслер и Н. В. Эльштейн на основании своих наблюдений в Таллинской республиканской больнице приходят к выводу, что все чаще и чаще приходится сталкиваться с грибками рода Candida как возбудителями воспалительных процессов в зеве, миндалинах, на шейке матки и во влагалище, реже - на слизистых оболочках пищевода и желудка. Авторы высказывают оригинальную точку зрения на патогенез кандидозов, противоположную общепринятым представлениям. Гистологически обследовав ткани и органы 10 умерших, у 7 они обнаружили выраженные некротические васкулиты и очаги фибриноидного некроза, у остальных трех эти явления были слабо выражены. На основании этого исследования авторы пришли к заключению, что кандидоз является по преимуществу аллергическим заболеванием, возможно своеобразным феноменом Артюса. Аллергизирующим фактором они считают антибиотики, а патогенные свойства грибков Candida, по их мнению, могут проявляться только в сенсибилизированном организме.

Сопоставляя высказывания разных авторов о значении кандидозов как осложнений антибиотической терапии, следует прийти к заключению, что проблема рассматривается с разных точек зрения. Одни говорят о гиперболизации, имея в виду тяжелые, опасные для жизни, кандидозы. Другие говорят о частоте кандидозов, наблюдающихся при проведении лечения антибиотиками, безотносительно к степени их тяжести.

Конечно, не следует преувеличивать опасности кандидозов, но они наблюдаются, с этим необходимо считаться и принимать меры по их предупреждению. Профилактика кандидозов тем более необходима, что диагностика их нередко представляет значительные трудности, в связи с чем встречаются ошибки как в сторону гипо-, так и гипердиагностики.

Гиподиагностика кандидозов зависит главным образом от недостаточной осведомленности врачей об этой патологии. Так, по сообщению X. А. Юнусовой и соавторами, из 52 детей, направленных в стационар с диагнозом дифтерии, у 36 оказался стоматит грибкового происхождения, у 7 - микотическая ангина и только у 9 детей - дифтерия, но в сочетании с грибковым поражением слизистой оболочки полости рта. Было выяснено, что большая часть обследованных детей поступила после безуспешного лечения их антибиотиками по поводу предполагавшихся различных заболеваний.

Гипердиагностика кандидозов возможна по причине неполноценного обследования больных. Наличия Candida albicans в мокроте и даже в крови недостаточно для диагноза кандидоза. Требуется многократное подтверждение микроскопических находок, выделение культур Candida из очагов поражения, использование внутрикожной пробы и серологических реакций. П. Н. Кашкин предложил реакцию для определения грибковых антигенов в крови больных и предполагает, что этот метод окажется полезным в диагностике кандидозов.
 
Таким образом, способность антибиотиков подавлять жизнедеятельность микроорганизмов, являясь благодетельным фактором в борьбе с инфекционными болезнями, обеспечивающим высокую терапевтическую активность, приводит в некоторых случаях к отрицательным, побочным явлениям, связанным с образованием устойчивых и "зависимых" форм микроорганизмов, с явлениями дисбактериоза, активизирования условно патогенных микроорганизмов, в частности грибков рода Candida.

Указанные механизмы отрицательного действия антибиотиков являются причинами: а) снижения эффективности или полного отсутствия терапевтического эффекта от применения антибиотика, в редких случаях (при развитии "зависимых" форм микробов) - даже ухудшения течения болезни; б) затяжного течения болезни и рецидивов; в) изменений в клинической картине и течении болезни, иногда таких, что возникают трудности для распознавания; г) ограничения или отмены антибиотической терапии при наличии осложнений даже в тех случаях, когда она применяется по показаниям и эффективна; д) дополнительных лечебных мероприятий, в некоторых случаях довольно сложных.

Страница 3 - 3 из 5
Начало | Пред. | 1 2 3 4 5 | След. | Конец