Побочные явления и осложнения антибиотической терапии

Женщина 22 лет еще в 1957 г. продолжительное время получала пенициллин по поводу ревматизма. В 1958 г. после аппендэктомии ей вновь вводили пенициллин, который вызвал появление крапивницы и общее плохое самочувствие, препарат был отменен. В 1960 г., несмотря на предупреждение больной о плохой переносимости пенициллина, врач-отоларинголог назначил лечение пенициллином по поводу отита. Через несколько минут после первого же внутримышечного введения пенициллина наступил анафилактический шок. Больная была срочно доставлена в больницу. Под влиянием проведенной терапии состояние улучшилось, но на 12-й день после введения кофеина появился зуд на месте инъекции, стало трудно дышать, возникла резкая боль в пояснице, затем исчез пульс, упало артериальное давление, т. е. повторилась картина шока.

Больная вновь была выведена из тяжелого состояния. Как потом выяснилось инъекция кофеина была произведена шприцем, которым до этого вводили пенициллин. Шприц, конечно, предварительно промывали и стерилизовали.

Через несколько дней после случившегося у больной стала периодически появляться крапивница. Предположив, что это связано с вдыханием пенициллина, попадающего в воздух от медицинской сестры, больной дали понюхать пенициллин. Через несколько минут появилась крапивница, особенно выраженная на лице.

Таким образом, достаточно было повторно ввести ничтожное количество пенициллина (промытым шприцем сделана инъекция раствора кофеина), чтобы возник шок.

Больному 40 лет в течение 2 лет амбулаторно по поводу нагнаивающегося фурункулеза левой ягодицы периодически делались разрезы и обкалывания 0,5% раствором новокаина со 100 000 ЕД пенициллина. Однажды после очередного обкалывания сразу возник шок. Через несколько часов состояние несколько улучшилось, но появился кровавый понос; с подозрением на токсическую дизентерию переведен в инфекционное отделение. Диагноз не подтвердился. Наступило выздоровление. Через 17 дней шприцем без иглы в маленькую раневую полость было введено 2 мл раствора новокаина со 100 000 ЕД пенициллина; половина этого количества вылилась обратно. После введения больной стал жаловаться на общую слабость, потерял сознание. Была оказана помощь. Только теперь стало очевидным, что в обоих случаях была аллергическая реакция на пенициллин при наличии повышенной чувствительности к нему.

К. Берчев описал 3 случая внезапной смерти от шока. У 2 больных ранее была установлена повышенная чувствительность к пенициллину и некоторым другим медикаментам. У всех трех обнаружена повышенная чувствительность и к стрептомицину. Одна больная, 22 лет, умерла через 5 минут после инъекции стрептомицина. Ранее получала пенициллин, к нему имелась повышенная чувствительность. Другая больная, 53 лет, умерла через несколько минут после инъекции 300 000 ЕД пенициллина. Ранее лечилась пенициллином без осложнений. Больному 68 лет введено 300 0000 ЕД пенициллина, - смерть последовала через 10 минут. Автор предполагает, что организм больных обладал повышенной реактивностью в связи с болезнью, а антибиотики сыграли роль аллергического фактора.

Синдром, напоминающий сывороточную болезнь, охарактеризован Е. М. Тареевым как "банальная клиническая картина поздно возникающей (обычно на 7-9-й день) и циклически протекающей болезни, выражающейся прежде всего лихорадкой, поражением кожи, суставов, лимфатических узлов и т. д.". Этот синдром, иногда с болями в животе, диареей, дизурией и т. д. может развиваться и несколько позже - через 2 и даже 3 недели, продолжается около 10 дней, иногда затягивается на несколько недель.

Описание сывороточноподобного синдрома имеется у Е. М. Тареева, Л. И. Герасименко, Л. С. Бондарева, С. И. Позен, Ю. Б. Вишневского, наблюдавших его развитие после применения пенициллина и стрептомицина.

Заслуживают специального рассмотрения гематологические синдромы, возникающие в процессе применения антибиотиков.

Александер гематологическим синдромам отводил скромное место. По его сводным данным, левомицетин вызывает угнетение костного мозга, однако гранулоцитопения наблюдается редко, несколько чаще - апластическая анемия. Стрептомицинотерапия редко сопровождается изменениями крови, чаще бывает эозинофилия. Пенициллин и биомицин почти не влияют на картину периферической крови. О других антибиотиках он не мог еще ничего сказать, поскольку они только что вводились в практику.

Таким образом, по наблюдениям прошлых лет, гематологические сдвиги при антибиотикотерапии наблюдались редко, Наиболее токсичным считался левомицетин. Между тем Велч с соавторами к реакциям, представляющим опасность для жизни, выявленным у 1070 больных, отнесли поражения системы крови, зарегистрированные у 46 больных, у 27 - с летальным исходом. Основными антибиотиками, вызывавшими осложнения, были пенициллин и стрептомицин.

Наиболее тяжелым осложнением лекарственной терапии, в том числе и антибиотикотерапии, справедливо считается агранулоцитоз. Только за последние годы опубликованы сообщения об агранулоцитозе от тетрациклина, от пенициллина с летальным исходом, от комбинации антибиотиков с летальным исходом. Больной 32 лет, описанный Т. С. Воскресенской, получил в связи с болезнью Боткина 56 таблеток тетрациклина, 4 700 000 ЕД пенициллина, 1,5 г стрептомицина, 40 таблеток биомицина.

Е. С. Сигал описывает интересное наблюдение. У медицинской сестры профессиональный контакт вызвал ряд симптомов повышенной чувствительности к пенициллину с развитием тяжелого рецидивирующего агранулоцитоза; ухудшение возникало всякий раз, как только она возвращалось после лечения на работу. Только после прекращения контакта с пенициллином наступило выздоровление.

Чаще указывают на лекарственную лейкопению с гранулоцитопенией или без нее. Однако Н. В. Беляева наряду с лейкопенией при антибиотикотерапии наблюдала и лейкоцитоз.

Наибольшему обсуждению подвергается вопрос об апластической анемии как следствии антибиотикотерапии, в частности применения левомицетина (хлорамфеникола).

Рядом авторов было высказано суждение, что левомицетин подавляет функцию костного мозга. Это в свою очередь приводит к лейкопении и агранулоцитозу. Однако высказывается и прямо противоположное мнение, что роль левомицетина преувеличена и что апластическая анемия развивается у лиц с латентной гипопластической анемией; поводом для назначения антибиотиков служили проявления латентно протекавшей гипопластической анемии. Существует также точка зрения, что к развитию депрессии костного мозга ведут такие тяжелые заболевания, как поражение печени, рак, по поводу которых применяются не только антибиотики, но одновременно и другая терапия - лучевая, иные лекарственные средства.

Вместе с тем, авторы, которые возражают против переоценки роли левомицетина и других антибиотиков в возникновении тяжелых гематологических синдромов, признают, что длительное применение левомицетина в больших дозах может в отдельных случаях вызывать изменения в кроветворном аппарате. Курди в специальном исследовании обнаружил заметно более высокую концентрацию хлорамфеникола в крови у лиц с вакуолизацией бластных клеток костного мозга по сравнению с теми, у которых не было видимой депрессии костного мозга. Автор предполагает, что подавление функции костного мозга под влиянием хлорамфеникола связано с действием его как антиметаболического агента.

В отечественной литературе имеются мало сообщений об антибиотической апластической анемии. Н. В. Беляева наблюдала больного 70 лет с апластической анемией, развитие которой она связывает с лечением синтомицином. Н. Я. Элькис приводит следующее наблюдение.

Больной 73 лет с января по май перенес четыре обострения хронического пиелоцистита, в связи с чем принимал левомицетин (всего 25 г) и синтомицин (20 г) без врачебного назначения и без контроля. После этого стал замечать слабость, появились кровоизлияния на конечностях. Больной помещен в стационар, где диагностирована апластическая анемия. Лечение оказалось безуспешным и больной умер.

Автор заключает, что, учитывая чрезвычайную редкость апластической анемии, можно думать не о прямом миелотоксическом действии левомицетина и синтомицина, а о высокой чувствительности больных, аналогичной наблюдающейся при приеме пирамидона.

Следует, по-видимому, признать, что вопрос этот изучен еще недостаточно. Требуются дальнейшие наблюдения.

Наиболее очевидной является лекарственная эозинофилия, которая наблюдается часто в практической медицине и описывается многими авторами. Достаточно упомянуть, что У. А. Аскаров наблюдал эозинофилию крови у 62,3% больных, подвергавшихся антибиотикотерапии; количество эозинофилов составляло от 5 до 45%.

Происхождение гематологических синдромов, особенно лейкопений, гранулоцитопений и агранулоцитоза, развивающихся в связи с медикаментозной терапией, связывается с сенсибилизацией организма, с продукцией лекарственных антител, а также аутоантител, в частности лейкоагглютининов.

Т. С. Истаманова и В. А. Алмазов в специальном исследовании по вопросу о лейкопениях и агранулоцитозе приходят к выводу, что при лекарственных лейкопениях часто удается выявить наличие антилейкоцитарных аутоантител наряду со значительным увеличением гамма-глобулиновой фракции крови. Авторы обследовали 100 больных с лейкопенией разного происхождения и 20 здоровых лиц. Ни у одного из здоровых в сыворотке крови не было найдено лейкоагглютининов. Положительная реакция агглютинации лейкоцитов обнаружена только у 20 из 100 обследованных, причем чаще при медикаментозных лейкопениях. Наличие лейкоагглютининов, как правило, сопровождалось значительным повышением уровня гамма-глобулинов в сыворотке - до 3,29% при норме 1,12%. По выздоровлении больных агранулоцитозом лейкоагглютинины исчезали вместе с уменьшением уровня гамма-глобулинов.

В связи с этим представляет интерес наблюдение В. П. Дыгина и Р. К. Калуженко. Они описали больного 49 лет, который по поводу острого катара верхних дыхательных путей получил два курса терапии тетрациклином, всего 2 000 000 ЕД внутримышечно. В связи с ухудшением общего состояния и неясным диагнозом был помещен в стационар. У него нашли изменения в крови: лейкоцитов 2000, лимфоцитов 93%, моноцитов 5,5%, ретикулоцитов 0,5% и клеток Тюрка 1%. Уровень гамма-глобулинов в сыворотке крови был 19%. Проба Кумбса, прямая и непрямая, оказалась отрицательной, а лейкоагглютинация - положительной в разведении 1 : 8. При добавлении в агглютинационную среду тетрациклина титр агглютинации повысился до 1 : 64. Добавление других антибиотиков (пенициллина, стрептомицина) не повлияло на титр лейкоагглютинации.

Это наблюдение свидетельствует о том, что у некоторых больных в основе лейкопенических и гранулоцитопенических реакций лежит образование антилейкоцитарных аутоантител, вызывающих лейкоагглютинацию.

Все описанные наблюдения и исследования представляют теоретический и некоторый практический интерес. В заключение следует все же сказать, что частота осложнений и побочных явлений со стороны системы крови очень невелика по сравнению с огромным числом больных, применяющих антибиотики. Следовательно, значение их как этиологического фактора гематологических синдромов, необходимо учитывать, но не преувеличивать.

Токсические и аллергические проявления с разной частотой наблюдаются и со стороны других систем: дыхания, кровообращения, пищеварения, мочевыделения.

Реакции на антибиотики в виде ринита, фарингита, фаринголарингита наблюдаются довольно часто, особенно у лиц, работающих на производстве антибиотиков или у медицинского персонала, имеющего контакт с этими препаратами. Наблюдаются и более серьезные побочные явления: астматический бронхит и бронхиальная астма. Интересно, что побочные явления, включая и приступы астмы, нередко возникали при дыхании воздухом с минимальным содержанием антибиотиков, например пенициллина в цехе, на складе, в манипуляционной, при встрече на улице с медиками, имеющими контакт с антибиотиками, и т. д.

Сердечно-сосудистые изменения как следствие лекарственной терапии, включая антибиотическую, изолированно встречаются сравнительно редко. Сердечнососудистые реакции, наоборот, наблюдаются часто. В одних случаях они скоропреходящи и носят чисто функциональный характер, в других, например при анафилактическом шоке, носят более грозный характер, могут стать причиной летального исхода или значительных функциональных и органических изменений, требующих специального внимания и комплексной терапии.

Под наблюдением Е. Я. Северовой находилось 10 больных с симптомами поражения сердца и сосудов, причем у 5 отмечалась связь с применением антибиотиков: пенициллина (у 4) и стрептомицина (у 1). Однако не всегда можно с уверенностью исключить влияние основного заболевания. В наблюдениях Е. Я. Северовой лечение антибиотиками и другими лекарствами проводилось по поводу болезни Боткина, гриппа, рака желудка, пневмосклероза с перифокальной пневмонией, ревматизма и подострого септического эндокардита в фазе ремиссии, атеросклеротического кардиосклероза с нарушением кровообращения.

Заслуживает упоминания наблюдение Л. А. Штейнлухт и Е. В. Нечаевой. Больному по поводу глубокого микоза вводили раствор пенициллина по 50 000 ЕД внутримышечно. За 3 месяца до этого он перенес инфаркт миокарда. После 6 инъекций возникли явления нарушения мозгового кровообращения и приступ грудной жабы. Это осложнение сочли простым совпадением. Через 10 дней при хорошем общем самочувствии больному вновь ввели 50 000 ЕД пенициллина внутримышечно. Через 10 минут после введения пенициллина снова возник приступ стенокардии. Пенициллин был отменен и в дальнейшем на протяжении месяца пребывания в стационаре приступов стенокардии не было.

Связь некоторых сосудистых поражений с антибиотикотерапией также подлежит изучению. Кампмайер, обсуждая в общем плане малоизученные вопросы этиологии и патогенеза коллагенозов, указывает, что причиной роста заболеваемости коллагенозами является широкое применение сильнодействующих средств и увлечение людей солнечным облучением.

Александер сообщает о редких случаях пурпуры и узелкового периартериита, связанных с лечением антибиотиками. Л. Д. Бутовецкий наблюдал больного с геморрагическим васкулитом, закончившимся летально. Возникновение его автор связывает с лечением биомицином.

Интересное наблюдение опубликовал А. Хаитов. У ребенка 7 лет на 8-й день заболевания скарлатиной, на 5-й день применения пенициллина (по 150 000 ЕД через 6 часов) и на 4-й день одновременного лечения феноциллином (по 2 таблетки, 4 раза в день - 800 000 ЕД) и пирамидоном (5 раз в день по 0,3 г) развился геморрагический васкулит с тяжелой картиной макулезно-папулезной и буллезной сыпи и кровавый понос. Проведена антиаллергическая терапия; несмотря на тяжесть заболевания, наступило выздоровление.
 
Были дети с геморрагическим васкулитом, развившимся при лечении пенициллином и под наблюдением Ю. Б. Вишневского

Необходимы дальнейшие наблюдения для подтверждения этиологической роли антибиотиков в развитии геморрагического васкулита. Тем более требуются доказательства значения лекарственной терапии в этиологии других коллагенозов, одним из выражений которых является системное поражение сосудов: узелковый периартериит, дерматомиозит и др.

Система пищеварения реагирует на антибиотикотерапию с неменьшей частотой, чем кожа. Изменения со стороны органов пищеварения при терапии антибиотиками могут быть проявлением: 1) лекарственной аллергии, 2) прямого токсического действия, 3) дисбактериоза.

Прямое токсическое действие антибиотиков осуществляется преимущественно при внутреннем их применении. Большое число побочных явлений вызывают тетрациклины: хлортетрациклин хлоргидрат (биомицин), окситетрациклин (террамицин), тетрациклин. По данным ряда авторов, приведенным в сводной таблице в книге X. X. Планельеса и А. М. Харитоновой, частота побочных явлений при лечении тетрациклинами колеблется от 2,7 до 72,3%.

Побочные явления со стороны системы пищеварения наблюдаются также при лечении пенициллином, левомицетином и другими антибиотиками.

Наряду с такими проявлениями, как диспепсические симптомы, часто возникают глосситы, стоматиты, наблюдаются изменения желудка, кишечника с упорной рвотой, поносом.

Желудочно-кишечные расстройства как выражение лекарственной аллергии наблюдаются часто, причем провести границу между токсическими и аллергическими побочными явлениями не всегда представляется возможным. Побочное действие, которое расценивают как аллергические реакции, по клиническим проявлениям такое же, что и токсические реакции: глосситы и стоматиты, фарингиты и эзофагиты, энтериты и колиты. В пользу аллергического происхождения свидетельствуют главным образом сочетания этих явлений с кожными высыпаниями и другими проявлениями лекарственной аллергии. Диспепсические явления, боль в животе, понос - нередкое явление при анафилактическом шоке, крапивнице, ангионевротическом отеке и других проявлениях лекарственной аллергии. В пользу аллергической природы желудочно-кишечных расстройств говорят также положительные кожные пробы на чувствительность к антибиотикам.

Побочные явления токсического и аллергического генеза - со стороны системы пищеварения часто находятся в прямой связи с дозами антибиотиков, методами их применения, продолжительностью лечения.

Желудочно-кишечные расстройства как следствие дисбактериоза будут рассмотрены ниже.

Наблюдаются редкие и необычные проявления побочного действия антибиотиков - прямого токсического, или аллергического. Большой интерес представляют местные реакции по типу феномена Артюса, описанные рядом авторов.

А. В. Филиппов сообщил об осложнениях на месте инъекции антибиотиков в ягодичную область у 3 больных. После стадии инфильтрации и абсцедирования образовались свищи; абсцессы протекали по типу "холодных". У одной больной на левой ягодице образовалось три свища, на правой - ограниченная инфильтрация. Автор предполагает, что причиной таких осложнений являются погрешности техники введения антибиотиков, возможность примесей, в том числе и микроорганизмов.

Такую же точку зрения высказали В. Я. Некачалов и В. И. Харенко, наблюдавшие осложнения в виде неспецифических гранулем после инъекций водного раствора пенициллина. По мнению этих авторов, гранулемы возникают чаще при неправильном введении пенициллина, например подкожно, а не внутримышечно. Однако иногда такие узловатые инфильтраты появляются не только в подкожно-жировой клетчатке, но и в мышечной ткани, чаще у детей. Авторы приводят клиническое и гистологическое описание иссеченного узла.

Н. И. Соболева и А. С. Еремеева провели патогистологическое исследование постинъекционных длительно не заживающих свищей, образовавшихся у 37 детей после инъекции пенициллина и у 13 - после введения других лекарств.
 
А. В. Вельский обратил внимание на своеобразные опухолевидно-продуктивные инфильтраты в молочной железе, возникшие после пункций гнойников с последующим введением пенициллина у больных лактационными маститами или после "пенициллиновых обкалываний" при начинающемся воспалении железы. Интерес этих наблюдений заключается в том, что инфильтраты замечают иногда через более или менее длительный период после лечения. В таких случаях врачу нелегко решить, является ли опухоль доброкачественной лекарственной или злокачественной - задача, которую решать приходится иногда с помощью биопсии.

М. Тодоров, описывая побочные явления при антибиотикотерапии у 3 детей, сравнивает реакции, возникшие у одного ребенка с феноменом Шварцмана, у другого - с феноменом Санарели. У третьего ребенка автор наблюдал коллапс и аллергическое состояние по типу реакции Яриша-Герксгеймера.

Лихорадка сопутствует другим осложнениям и побочным явлениям, но иногда может иметь самодовлеющее значение как единственный симптом "лекарственной болезни". Температурные реакции, связанные с применением антибиотиков, в первую очередь пенициллина и стрептомицина, описали многие авторы.

Некоторые из публикаций следует упомянуть. И. М. Кац и В. А. Зусманович наблюдали больную в возрасте 41 года, которая в связи с генитальным сепсисом получала пенициллин по 100 000 ЕД через 3 часа, стрептомицин 2 раза в день по 500 000 ЕД и раствор уротропина внутривенно. Поскольку улучшения не наступало, температура оставалось гектической, было решено утроить дозу пенициллина и удвоить дозу стрептомицина. Но температура продолжала оставаться гектической, а общее состояние ухудшалось. После 4-недельного безуспешного лечения антибиотики были отменены, перешли на симптоматическую терапию. Температура в течение 2 недель снизилась до нормы, улучшилось общее состояние, нормализовались клинические и лабораторные показатели, а еще через 9 дней больная выписалась в удовлетворительном состоянии.

Аналогичный случай наблюдался несколько лет назад и в нашей клинике. Подобные же явления описаны разными авторами. Еще чаще они наблюдались в практической деятельности врачей, но не попали в печать.

Страница 2 - 2 из 5
Начало | Пред. | 1 2 3 4 5 | След. | Конец