Аутоиммунный хронический активный гепатит, симптомы и лечение
Речь идет о постепенно начинающемся хроническом прогредиентном или протекающем с обострениями воспалительном процессе в печени, характеризующемся рядом признаков:
- отсутствие всех известных вирусных маркеров, включая анти-НВс, ДНК HBV не должна выявляться в печени, хотя это не может быть установлено при рутинном тестировании;
- ассоциация с другими клиническими аутоиммунными симптомами и выявление феноменов аутоиммунизации, особенно по отношению к составным частям ядер и гладких мышц;
- отчетливое возрастание содержания иммуноглобулинов в сыворотке;
- некрозы на границах долек с процессами регенерации, лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация;
- восприимчивость к иммуносупрессивной терапии.
Наконец, нередко заболевание переходит в постнекротический цирроз. Единообразной терминологии не установлено. Аналогичная клиническая картина обозначается патологами как хроническая агрессивная форма, иногда - как люпоидный гепатит, гипергаммаглобулинемический гепатит, плазмоклеточный гепатит.
Симптомы. Приблизительно 80% больных составляют женщины. Преимущественно поражаются лица в возрасте 10-30, а также старше 50 лет. Болезнь обычно начинается медленно, без признаков желтухи («первичный хронический гепатит»). Иногда в начале заболевания отмечают симптомы острого гепатита с повышением температуры тела. Дальнейшее течение болезни чаще всего имеет хронически прогрессирующий характер, иногда волнообразный. Постепенно появляются признаки желтухи. Печень увеличивается, а в поздней стадии - уменьшается в размерах. Увеличение селезенки сопровождается ухудшением общего состояния (признаки иммунной активности). В конечной стадии на передний план выступают портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Нередко как проявления иммунных расстройств наблюдают артралгии, экзантемы, полиневриты, плевриты, колиты, интерстициальный фиброз легких, гемолитические анемии, тромбоцитопении, тиреоидиты, мембранозные гломерулонефриты. Нередко аутоиммунный гепатит ассоциируется с Sicca-синдромом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, склеродермией, аутоиммунным тиреоидитом, Myasthenia gravis. Течение болезни варьирует. В результате многолетнего процесса может развиться печеночная недостаточность, приводящая к летальному исходу. В то же время описаны случаи спонтанной ремиссии с обратным развитием воспалительных явлений.
В результате повреждения клеток печени существенно повышается активность аминотрансфераз. Содержание альбумина и синтезируемых в печени глобулинов в сыворотке снижается. Выраженность гипергаммаглобулинемии соответствует тяжести клинического состояния и служит ценным показателем активности процесса. Гипергаммаглобулинемия обусловлена, как правило, увеличением содержания прежде всего IgG. При других заболеваниях печени подобного повышения уровня IgG не наблюдают. Иммуноглобулины синтезируются частично в пораженной печени, плазматические клетки размножаются также в селезенке и костном мозге.
Морфология. Гистологическая картина заболевания характеризуется следующими признаками:
- некрозом клеток печени, преимущественно на периферии долек, в окружении которых развиваются розеткообразующие регенераты печеночных клеток;
- интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией перипортальных полей с распространением на дольки;
- появлением большого числа плазматических клеток, проникающих из перипортальных полей в дольки;
- прогрессирующим разрушением структур долек при мононуклеарной инфильтрации и разрастании соединительной ткани с развитием постнекротического цирроза, при котором островки гепатоцитов отделены друг от друга соединительнотканными тяжами.
Иммунология. Весьма характерны различные признаки аутоиммунизации, представляющие интерес с точки зрения патогенеза, а также практической диагностики.
Антитела к структурам клеточного ядра. Частое обнаружение этих антител послужило поводом для появления термина «люпоидный гепатит». Антинуклеарные факторы (АНФ) определяются у 30-60% больных. Для выявления этих антител целесообразнее применять лимфо- и гранулоциты периферической крови, чем клетки ткани. При использовании гранулоцитов в качестве субстрата титры антител превышают таковые при системной красной волчанке. Обычно наблюдают гомогенную иммунофлюоресценцию, иногда - пятнистую. Как и при системной красной волчанке, антигенами являются прежде всего нуклеопротеины. Те формы аутоиммунного хронического активного гепатита, при которых обнаруживают АНФ, относят к люпоидному гепатиту. Идентификация АНФ не определяет прогноза заболевания. При других поражениях печени АНФ обнаруживают не с такой частотой и постоянством. При острых вирусных гепатитах их выявляют транзиторно, чаще всего в конце инкубационного периода.
Антимикросомные антитела впервые были описаны при хроническом активном гепатите Doniach и соавторами. Они встречаются относительно редко. Антигеном является липопротеид эндоплазматического ретикулума, который в большом количестве содержится в проксимальных канальцах почек, в клетках печени, эпителия пищевода и двенадцатиперстной кишки. Поскольку эти антитела выявляют главным образом при использовании среза ткани печени и почек, то их обозначают как LKM-антитела (L - liver, К - kidney, М - microsoma). Дифференцирование LKM-антител и антимитохондриальных антител (АМА) может представлять значительные трудности. Для определения типа антител целесообразно использовать срез почки между мозговым и корковым слоями: проксимальные сегменты канальцев связывают исключительно LKM-антитела, а восходящие отделы петли Генле - только АМА.
Титр LKM-антител обычно составляет 1:20 - 1:2000 в зависимости от активности процесса. Как правило, их выявляют у молодых больных, у которых относительно быстро развивается цирроз печени.
За некоторым исключением (повреждение печени фторотаном, первичная гепатома), LKM-антитела определяют только при хроническом активном гепатите.
Антитела к тканям гладкой мускулатуры, обозначаемые SM-антитела, были обнаружены при использовании срезов мышечного слоя желудка и мышечной (средней) оболочки стенки малых сосудов животных. Реакция имеет большое значение для диагностики, так как антитела определяются у 50-80% больных с хроническим активным гепатитом и относительно редко - при других болезнях печени. Во время ремиссии хронического активного гепатита антитела могут не выявляться. При первичном билиарном циррозе их обнаруживают приблизительно у 50% больных, при вторичном билиарном поражении печени - у 11%. Очень редко эти антитела выявляются в случаях поражения печени алкоголем. Примечательно, что при системной красной волчанке эта реакция обычно бывает отрицательной; при ревматоидном артрите положительные результаты наблюдаются в 10% случаев. SM-антитела выявляют у отдельных больных с бронхиальной астмой и с опухолями, а также у 1-6% здоровых лиц. В случаях острого гепатита SM-антитела определяются транзиторно, приблизительно у 80% больных, при аутоиммунном хроническом гепатите их титры всегда выше 1/80. Эти антитела имеют разную специфичность.
В экспериментах с абсорбцией было показано, что SMA реагируют с актином, который содержится в микрофиламентах клеток печени, в большем количестве в волокнах гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, а также в других «немускулярных» структурах: мегакариоцитах, тромбоцитах, щеточной кайме канальцев почек, периферических отделах эпителия кишечника, миоидных клетках вилочковой железы, в фибробластах и активированных лимфоцитах.
В клетках печени актин содержится прежде всего под цитоплазматической мембраной.
Неясно, почему именно при хроническом активном гепатите возникает эта аутоиммунная реакция, поскольку названные антигены доступны для иммунокомпетентных клеток и при многих других заболеваниях. Присутствие актина на клеточной поверхности может индуцировать иммуноагрессию, однако доказательства этой гипотезы до сих пор отсутствуют.
Существуют также антитела, реагирующие с гладкой мускулатурой, но не абсорбируемые актином. В печени неактиновые антитела интенсивно связываются с синусоидальными стенками гепатоцитов, в почках - с перитубулярными структурами и сосудами, в сердце - с интерстициальными пластинками. Среди неактиновых антител различают два типа:
- антитела против тубулина микротубул, обнаруживаемые при инфекционном мононуклеозе;
- антитела против интермедиарных филаментов, выявляемые при других вирусных заболеваниях (гепатит, ветряная оспа, корь, паротит).
Повышенная частота выявления SM-антител при вирусных инфекциях указывает на возможность того, что антигенные структуры вирусов образуют комплекс с составными частями цитоскелета.
Антимитохондриальные антитела (АМА) наиболее часто обнаруживают при первичном билиарном циррозе. В 3-11% случаев их выявляют в низких титрах при аутоиммунном хроническом активном гепатите, протекающем часто без клинических признаков холестаза. Иногда АМА-позитивный хронический активный гепатит выделяют в отдельную форму болезни. Эти антитела направлены, вероятно, против специфических антигенов митохондрий. Титр АМА при хроническом активном гепатите колеблется более значительно, чем при первичном билиарном циррозе.
Органоспецифические антитела. При хроническом активном гепатите, помимо печеночно-специфических антител, которые выявляются в 20% случаев независимо от выраженности клинической картины, чаще, чем в популяции, обнаруживаются также антитела к антигенам щитовидной железы. Антитела к обкладочным клеткам слизистой оболочки желудка определяют приблизительно в 20% случаев. Кроме того, выявляют антитела к базальной мембране клубочков почек.
Рассмотренные серологические данные имеют определенное диагностическое значение. Не следует, однако, ожидать, что их всегда регистрируют, с другой стороны, некоторые показатели не являются специфичными для аутоиммунного хронического активного гепатита. В комплексе они указывают на гиперреактивность иммунной системы и способствуют проведению дифференциального диагноза с другими формами хронического гепатита. Особую роль они играют при определении показаний к иммуносупрессивной терапии.
Ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы, криоглобулины. В относительно высоком проценте случаев выявляются РФ, т. е. антитела класса IgM, направленные против антител класса IgG. Это состояние не ассоциировано с возможностью одновременного наличия полиартрита. Тест Ваалера-Розе позитивен в 20-50% случаев (титр выше 1/32), латекс-тест - еще чаще. В отличие от ревматоидного артрита реакция с человеческими глобулинами выражена сильнее, чем с кроличьими глобулинами. При использовании меченных флюоресцином иммуноглобулинов установлено, что РФ определяется в воспалительных инфильтратах печени.
Присутствие РФ в сыворотке означает существование IgG-IgM-иммунных комплексов, которые ассоциированы с экстрапеченочными манифестациями (артриты, нефриты). Эти иммунные комплексы могут потреблять комплемент. Низкие значения комплемента могут быть также связаны с нарушением его синтеза.
Возникающие при участии ревматоидного фактора IgG-IgM-иммунные комплексы могут обладать физико-химическими свойствами криоглобулина. Такие смешанные криоглобулины выявляются не только при аутоиммунном хроническом активном гепатите, но и при вирусном хроническом активном гепатите и особенно во время острой фазы HBV-инфекции.
Иммунные реакции клеточного типа. Сенсибилизацию клеточного типа уже давно считают одной из причин развития хронического активного гепатита, это подтверждают прежде всего гистологические данные, а также развитие этого заболевания при агаммаглобулинемии. В РБТЛ и РТММ положительные реакции получены в 50-85% случаев при использовании экстрактов из аллогенной, а также аутологичной ткани печени. Более специфичны исследования с антигенами ткани печени, например с печеночно-специфическим протеином LSP. То же относится к исследованию цитотоксичности культивируемых гепатоцитов.
Иммунный ответ. Как и при многих других аутоиммунных заболеваниях, при хроническом активном гепатите обнаруживают нарушение клеточного иммунитета, прежде всего функции клеток-супрессоров. Реакции гуморальных антител обычно в норме или несколько интенсивнее.
Этиология и патогенез. Патогенетическое значение иммунных механизмов обсуждается уже длительное время. Данные гистологических исследований указывают на тесную взаимосвязь между инфильтратами, состоящими из иммуноцитов, и поврежденными клетками печени. Гипотеза об аутоиммунном поражении печени не была подтверждена точными и воспроизводимыми данными о наличии печеночно-специфического антигена. Тем временем Meyer zum Biischenfelde выделил из клеток печени человека печеночно-специфичный мембранный протеин (LSP). Иммунизация кроликов этим белком индуцировала развитие процесса, аналогичного хроническому активному гепатиту у человека, который персистировал около 3-5 месяцев. SM-антитела при этом не обнаруживались.
Иммунный ответ клеточного типа на LSP выявляют при HBsAg-положительном и отрицательном хроническом активном гепатите. При радиоиммунологическом анализе определяют соответствующие аутоантитела. Таким образом, процесс аутоиммунизации не специфичен для аутоиммунного хронического активного гепатита.
Аутоантитела к другому мембранному антигену, специфичному для печени (LM-Ag), обнаруживают у 38% больных HBsAg-отрицательным хроническим активным гепатитом, у 61% больных с HBsAg-отрицательным циррозом и значительно реже - при HBsAg-положительных заболеваниях печени. Для доказательства присутствия в сыворотке антител используют изолированные гепатоциты кролика. После их инкубации с сывороткой больных наблюдают линейное связывание антител на мембране. Подобная фиксация IgG выявляется на гепатоцитах in vivo. При HBsAg-положительных заболеваниях печени обнаруживают главным образом гранулярные отложения. Остается неясным, имеют ли указанные аутоиммунные расстройства патогенетическое значение.
Результаты электронной микроскопии, а также эксперименты с переносом антител указывают на патогенное действие лимфоцитов. При инкубации лимфоцитов больных с клетками печени, в том числе с аутологичными, отмечают выраженные цитотоксические эффекты, коррелирующие с гистологическими показателями.
Было также высказано предположение, что комплексы антиген-антитело неспецифически откладываются в печени и вызывают фиброзирующее воспаление, однако эту концепцию опровергают наблюдения, что при сывороточной болезни печень поражается незначительно. С большим основанием можно предполагать, что иммунные комплексы участвуют в патогенезе гломерулонефрита. Не исключено, что предшествовавшее повреждение печени может определять локализацию отложений ИК.
Термин «люпоидный гепатит» не означает, что это состояние является лишь одной из форм системной красной волчанки. Имеются отчетливые различия между этими заболеваниями: отсутствие Ат к Аг гладкой мускулатуры и относительно редкое проявление симптомов хронического активного гепатита при системной красной волчанке; типичные клинические признаки системной красной волчанки редко наблюдают при этом заболевании печени. Указанные состояния объединяет лишь гиперпродукция факторов иммунной системы.
Активность супрессорных клеток при хроническом активном гепатите снижена и коррелирует с выраженностью симптомов. В то время как при вирусном гепатите супрессорная активность уменьшается временно, при хроническом активном гепатите этот дефект отмечают постоянно. Вероятно, следствием этих нарушений является выраженная гипергаммаглобулинемия (ответ на антигенный стимул, например, высокий уровень противовирусных антител).
Дифференциальной диагностике между аутоиммунным хроническим активным гепатитом и хроническим гепатитом, ассоциированным с HBV-инфекцией, способствует определение маркеров гепатита В. Выявление антигладкомышечных антител и маркеров вирусного гепатита В сочетается редко.
Попытки воспроизвести иммунный гепатит в эксперименте не привели к однозначным результатам. Вследствие сенсибилизации алло-, гетеро- и аутологичными антигенами отмечены преимущественно серологические феномены.
Лечение. Метод выбора - комбинированное применение кортикостероидов и иммуносупрессантов. Лечение начинают обычно с высоких доз. В течение короткого времени часто отмечают тенденцию к улучшению.
Названные медикаменты назначают больным в течение нескольких лет, так как после их отмены относительно быстро могут возникать рецидивы. Оба препарата действуют в принципе однотипно. Их эффективность объясняют неспецифическим противовоспалительным действием или истинной иммуносупрессией. Наиболее целесообразна комбинированная терапия. В сравнительных исследованиях были получены данные о положительном влиянии кортикоидов, которое выражалось в снижении смертности в группе больных, получавших эти препараты, но сравнению с нелечеными пациентами. Наиболее эффективно рано начатое лечение, так как в стадии прогрессирования процесса нельзя рассчитывать на существенный эффект. При решении вопроса о целесообразности лечения хронического гепатита названными препаратами необходим иммунологический контроль.
- отсутствие всех известных вирусных маркеров, включая анти-НВс, ДНК HBV не должна выявляться в печени, хотя это не может быть установлено при рутинном тестировании;
- ассоциация с другими клиническими аутоиммунными симптомами и выявление феноменов аутоиммунизации, особенно по отношению к составным частям ядер и гладких мышц;
- отчетливое возрастание содержания иммуноглобулинов в сыворотке;
- некрозы на границах долек с процессами регенерации, лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация;
- восприимчивость к иммуносупрессивной терапии.
Наконец, нередко заболевание переходит в постнекротический цирроз. Единообразной терминологии не установлено. Аналогичная клиническая картина обозначается патологами как хроническая агрессивная форма, иногда - как люпоидный гепатит, гипергаммаглобулинемический гепатит, плазмоклеточный гепатит.
Симптомы. Приблизительно 80% больных составляют женщины. Преимущественно поражаются лица в возрасте 10-30, а также старше 50 лет. Болезнь обычно начинается медленно, без признаков желтухи («первичный хронический гепатит»). Иногда в начале заболевания отмечают симптомы острого гепатита с повышением температуры тела. Дальнейшее течение болезни чаще всего имеет хронически прогрессирующий характер, иногда волнообразный. Постепенно появляются признаки желтухи. Печень увеличивается, а в поздней стадии - уменьшается в размерах. Увеличение селезенки сопровождается ухудшением общего состояния (признаки иммунной активности). В конечной стадии на передний план выступают портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Нередко как проявления иммунных расстройств наблюдают артралгии, экзантемы, полиневриты, плевриты, колиты, интерстициальный фиброз легких, гемолитические анемии, тромбоцитопении, тиреоидиты, мембранозные гломерулонефриты. Нередко аутоиммунный гепатит ассоциируется с Sicca-синдромом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, склеродермией, аутоиммунным тиреоидитом, Myasthenia gravis. Течение болезни варьирует. В результате многолетнего процесса может развиться печеночная недостаточность, приводящая к летальному исходу. В то же время описаны случаи спонтанной ремиссии с обратным развитием воспалительных явлений.
В результате повреждения клеток печени существенно повышается активность аминотрансфераз. Содержание альбумина и синтезируемых в печени глобулинов в сыворотке снижается. Выраженность гипергаммаглобулинемии соответствует тяжести клинического состояния и служит ценным показателем активности процесса. Гипергаммаглобулинемия обусловлена, как правило, увеличением содержания прежде всего IgG. При других заболеваниях печени подобного повышения уровня IgG не наблюдают. Иммуноглобулины синтезируются частично в пораженной печени, плазматические клетки размножаются также в селезенке и костном мозге.
Морфология. Гистологическая картина заболевания характеризуется следующими признаками:
- некрозом клеток печени, преимущественно на периферии долек, в окружении которых развиваются розеткообразующие регенераты печеночных клеток;
- интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией перипортальных полей с распространением на дольки;
- появлением большого числа плазматических клеток, проникающих из перипортальных полей в дольки;
- прогрессирующим разрушением структур долек при мононуклеарной инфильтрации и разрастании соединительной ткани с развитием постнекротического цирроза, при котором островки гепатоцитов отделены друг от друга соединительнотканными тяжами.
Иммунология. Весьма характерны различные признаки аутоиммунизации, представляющие интерес с точки зрения патогенеза, а также практической диагностики.
Антитела к структурам клеточного ядра. Частое обнаружение этих антител послужило поводом для появления термина «люпоидный гепатит». Антинуклеарные факторы (АНФ) определяются у 30-60% больных. Для выявления этих антител целесообразнее применять лимфо- и гранулоциты периферической крови, чем клетки ткани. При использовании гранулоцитов в качестве субстрата титры антител превышают таковые при системной красной волчанке. Обычно наблюдают гомогенную иммунофлюоресценцию, иногда - пятнистую. Как и при системной красной волчанке, антигенами являются прежде всего нуклеопротеины. Те формы аутоиммунного хронического активного гепатита, при которых обнаруживают АНФ, относят к люпоидному гепатиту. Идентификация АНФ не определяет прогноза заболевания. При других поражениях печени АНФ обнаруживают не с такой частотой и постоянством. При острых вирусных гепатитах их выявляют транзиторно, чаще всего в конце инкубационного периода.
Антимикросомные антитела впервые были описаны при хроническом активном гепатите Doniach и соавторами. Они встречаются относительно редко. Антигеном является липопротеид эндоплазматического ретикулума, который в большом количестве содержится в проксимальных канальцах почек, в клетках печени, эпителия пищевода и двенадцатиперстной кишки. Поскольку эти антитела выявляют главным образом при использовании среза ткани печени и почек, то их обозначают как LKM-антитела (L - liver, К - kidney, М - microsoma). Дифференцирование LKM-антител и антимитохондриальных антител (АМА) может представлять значительные трудности. Для определения типа антител целесообразно использовать срез почки между мозговым и корковым слоями: проксимальные сегменты канальцев связывают исключительно LKM-антитела, а восходящие отделы петли Генле - только АМА.
Титр LKM-антител обычно составляет 1:20 - 1:2000 в зависимости от активности процесса. Как правило, их выявляют у молодых больных, у которых относительно быстро развивается цирроз печени.
За некоторым исключением (повреждение печени фторотаном, первичная гепатома), LKM-антитела определяют только при хроническом активном гепатите.
Антитела к тканям гладкой мускулатуры, обозначаемые SM-антитела, были обнаружены при использовании срезов мышечного слоя желудка и мышечной (средней) оболочки стенки малых сосудов животных. Реакция имеет большое значение для диагностики, так как антитела определяются у 50-80% больных с хроническим активным гепатитом и относительно редко - при других болезнях печени. Во время ремиссии хронического активного гепатита антитела могут не выявляться. При первичном билиарном циррозе их обнаруживают приблизительно у 50% больных, при вторичном билиарном поражении печени - у 11%. Очень редко эти антитела выявляются в случаях поражения печени алкоголем. Примечательно, что при системной красной волчанке эта реакция обычно бывает отрицательной; при ревматоидном артрите положительные результаты наблюдаются в 10% случаев. SM-антитела выявляют у отдельных больных с бронхиальной астмой и с опухолями, а также у 1-6% здоровых лиц. В случаях острого гепатита SM-антитела определяются транзиторно, приблизительно у 80% больных, при аутоиммунном хроническом гепатите их титры всегда выше 1/80. Эти антитела имеют разную специфичность.
В экспериментах с абсорбцией было показано, что SMA реагируют с актином, который содержится в микрофиламентах клеток печени, в большем количестве в волокнах гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, а также в других «немускулярных» структурах: мегакариоцитах, тромбоцитах, щеточной кайме канальцев почек, периферических отделах эпителия кишечника, миоидных клетках вилочковой железы, в фибробластах и активированных лимфоцитах.
В клетках печени актин содержится прежде всего под цитоплазматической мембраной.
Неясно, почему именно при хроническом активном гепатите возникает эта аутоиммунная реакция, поскольку названные антигены доступны для иммунокомпетентных клеток и при многих других заболеваниях. Присутствие актина на клеточной поверхности может индуцировать иммуноагрессию, однако доказательства этой гипотезы до сих пор отсутствуют.
Существуют также антитела, реагирующие с гладкой мускулатурой, но не абсорбируемые актином. В печени неактиновые антитела интенсивно связываются с синусоидальными стенками гепатоцитов, в почках - с перитубулярными структурами и сосудами, в сердце - с интерстициальными пластинками. Среди неактиновых антител различают два типа:
- антитела против тубулина микротубул, обнаруживаемые при инфекционном мононуклеозе;
- антитела против интермедиарных филаментов, выявляемые при других вирусных заболеваниях (гепатит, ветряная оспа, корь, паротит).
Повышенная частота выявления SM-антител при вирусных инфекциях указывает на возможность того, что антигенные структуры вирусов образуют комплекс с составными частями цитоскелета.
Антимитохондриальные антитела (АМА) наиболее часто обнаруживают при первичном билиарном циррозе. В 3-11% случаев их выявляют в низких титрах при аутоиммунном хроническом активном гепатите, протекающем часто без клинических признаков холестаза. Иногда АМА-позитивный хронический активный гепатит выделяют в отдельную форму болезни. Эти антитела направлены, вероятно, против специфических антигенов митохондрий. Титр АМА при хроническом активном гепатите колеблется более значительно, чем при первичном билиарном циррозе.
Органоспецифические антитела. При хроническом активном гепатите, помимо печеночно-специфических антител, которые выявляются в 20% случаев независимо от выраженности клинической картины, чаще, чем в популяции, обнаруживаются также антитела к антигенам щитовидной железы. Антитела к обкладочным клеткам слизистой оболочки желудка определяют приблизительно в 20% случаев. Кроме того, выявляют антитела к базальной мембране клубочков почек.
Рассмотренные серологические данные имеют определенное диагностическое значение. Не следует, однако, ожидать, что их всегда регистрируют, с другой стороны, некоторые показатели не являются специфичными для аутоиммунного хронического активного гепатита. В комплексе они указывают на гиперреактивность иммунной системы и способствуют проведению дифференциального диагноза с другими формами хронического гепатита. Особую роль они играют при определении показаний к иммуносупрессивной терапии.
Ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы, криоглобулины. В относительно высоком проценте случаев выявляются РФ, т. е. антитела класса IgM, направленные против антител класса IgG. Это состояние не ассоциировано с возможностью одновременного наличия полиартрита. Тест Ваалера-Розе позитивен в 20-50% случаев (титр выше 1/32), латекс-тест - еще чаще. В отличие от ревматоидного артрита реакция с человеческими глобулинами выражена сильнее, чем с кроличьими глобулинами. При использовании меченных флюоресцином иммуноглобулинов установлено, что РФ определяется в воспалительных инфильтратах печени.
Присутствие РФ в сыворотке означает существование IgG-IgM-иммунных комплексов, которые ассоциированы с экстрапеченочными манифестациями (артриты, нефриты). Эти иммунные комплексы могут потреблять комплемент. Низкие значения комплемента могут быть также связаны с нарушением его синтеза.
Возникающие при участии ревматоидного фактора IgG-IgM-иммунные комплексы могут обладать физико-химическими свойствами криоглобулина. Такие смешанные криоглобулины выявляются не только при аутоиммунном хроническом активном гепатите, но и при вирусном хроническом активном гепатите и особенно во время острой фазы HBV-инфекции.
Иммунные реакции клеточного типа. Сенсибилизацию клеточного типа уже давно считают одной из причин развития хронического активного гепатита, это подтверждают прежде всего гистологические данные, а также развитие этого заболевания при агаммаглобулинемии. В РБТЛ и РТММ положительные реакции получены в 50-85% случаев при использовании экстрактов из аллогенной, а также аутологичной ткани печени. Более специфичны исследования с антигенами ткани печени, например с печеночно-специфическим протеином LSP. То же относится к исследованию цитотоксичности культивируемых гепатоцитов.
Иммунный ответ. Как и при многих других аутоиммунных заболеваниях, при хроническом активном гепатите обнаруживают нарушение клеточного иммунитета, прежде всего функции клеток-супрессоров. Реакции гуморальных антител обычно в норме или несколько интенсивнее.
Этиология и патогенез. Патогенетическое значение иммунных механизмов обсуждается уже длительное время. Данные гистологических исследований указывают на тесную взаимосвязь между инфильтратами, состоящими из иммуноцитов, и поврежденными клетками печени. Гипотеза об аутоиммунном поражении печени не была подтверждена точными и воспроизводимыми данными о наличии печеночно-специфического антигена. Тем временем Meyer zum Biischenfelde выделил из клеток печени человека печеночно-специфичный мембранный протеин (LSP). Иммунизация кроликов этим белком индуцировала развитие процесса, аналогичного хроническому активному гепатиту у человека, который персистировал около 3-5 месяцев. SM-антитела при этом не обнаруживались.
Иммунный ответ клеточного типа на LSP выявляют при HBsAg-положительном и отрицательном хроническом активном гепатите. При радиоиммунологическом анализе определяют соответствующие аутоантитела. Таким образом, процесс аутоиммунизации не специфичен для аутоиммунного хронического активного гепатита.
Аутоантитела к другому мембранному антигену, специфичному для печени (LM-Ag), обнаруживают у 38% больных HBsAg-отрицательным хроническим активным гепатитом, у 61% больных с HBsAg-отрицательным циррозом и значительно реже - при HBsAg-положительных заболеваниях печени. Для доказательства присутствия в сыворотке антител используют изолированные гепатоциты кролика. После их инкубации с сывороткой больных наблюдают линейное связывание антител на мембране. Подобная фиксация IgG выявляется на гепатоцитах in vivo. При HBsAg-положительных заболеваниях печени обнаруживают главным образом гранулярные отложения. Остается неясным, имеют ли указанные аутоиммунные расстройства патогенетическое значение.
Результаты электронной микроскопии, а также эксперименты с переносом антител указывают на патогенное действие лимфоцитов. При инкубации лимфоцитов больных с клетками печени, в том числе с аутологичными, отмечают выраженные цитотоксические эффекты, коррелирующие с гистологическими показателями.
Было также высказано предположение, что комплексы антиген-антитело неспецифически откладываются в печени и вызывают фиброзирующее воспаление, однако эту концепцию опровергают наблюдения, что при сывороточной болезни печень поражается незначительно. С большим основанием можно предполагать, что иммунные комплексы участвуют в патогенезе гломерулонефрита. Не исключено, что предшествовавшее повреждение печени может определять локализацию отложений ИК.
Термин «люпоидный гепатит» не означает, что это состояние является лишь одной из форм системной красной волчанки. Имеются отчетливые различия между этими заболеваниями: отсутствие Ат к Аг гладкой мускулатуры и относительно редкое проявление симптомов хронического активного гепатита при системной красной волчанке; типичные клинические признаки системной красной волчанки редко наблюдают при этом заболевании печени. Указанные состояния объединяет лишь гиперпродукция факторов иммунной системы.
Активность супрессорных клеток при хроническом активном гепатите снижена и коррелирует с выраженностью симптомов. В то время как при вирусном гепатите супрессорная активность уменьшается временно, при хроническом активном гепатите этот дефект отмечают постоянно. Вероятно, следствием этих нарушений является выраженная гипергаммаглобулинемия (ответ на антигенный стимул, например, высокий уровень противовирусных антител).
Дифференциальной диагностике между аутоиммунным хроническим активным гепатитом и хроническим гепатитом, ассоциированным с HBV-инфекцией, способствует определение маркеров гепатита В. Выявление антигладкомышечных антител и маркеров вирусного гепатита В сочетается редко.
Попытки воспроизвести иммунный гепатит в эксперименте не привели к однозначным результатам. Вследствие сенсибилизации алло-, гетеро- и аутологичными антигенами отмечены преимущественно серологические феномены.
Лечение. Метод выбора - комбинированное применение кортикостероидов и иммуносупрессантов. Лечение начинают обычно с высоких доз. В течение короткого времени часто отмечают тенденцию к улучшению.
Названные медикаменты назначают больным в течение нескольких лет, так как после их отмены относительно быстро могут возникать рецидивы. Оба препарата действуют в принципе однотипно. Их эффективность объясняют неспецифическим противовоспалительным действием или истинной иммуносупрессией. Наиболее целесообразна комбинированная терапия. В сравнительных исследованиях были получены данные о положительном влиянии кортикоидов, которое выражалось в снижении смертности в группе больных, получавших эти препараты, но сравнению с нелечеными пациентами. Наиболее эффективно рано начатое лечение, так как в стадии прогрессирования процесса нельзя рассчитывать на существенный эффект. При решении вопроса о целесообразности лечения хронического гепатита названными препаратами необходим иммунологический контроль.