Медикаментозная аллергия
Вызываемые медикаментами иммунологические реакции представляют значительную группу ятрогенных вредностей. Не каждый патологический симптом, наступающий вслед за введением медикамента, имеет аллергическую, т. е. иммунологическую основу, и можно сказать, что большинство не носит такого характера. Известны следующие, не принадлежащие к аллергиям патологические реакции, вызываемые у отдельных больных медикаментами в нормальной дозировке.
1. Токсическое действие. При нормальной дозе уже наблюдаются токсические симптомы в результате пониженной детоксикации (поражение печени) или отсутствия выделения (поражение почек); в таких случаях длительно применяющийся медикамент в результате отсутствия расщепления кумулируется.
2. Измененное, патологическое фармакологическое действие, например, в результате энзимопатии. Так, в случае недостаточной функции фермента глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы при даче сульфаниламидов наступает гемолитическая анемия.
3. Идиосинкразия. Это не зависимая от фармакологического действия, но не иммунологическая индивидуальная реакция. Например, йодный дерматит.
4. Фотосенсибилизация. В результате дачи медикамента на участке кожи, подверженном действию ультрафиолетовых лучей солнца, возникает дерматит (тетрациклин, фенотиазин).
5. Освобождение гистамина. Медикамент в результате фармакологического побочного действия вызывает дегрануляцию тучных клеток и анафилактоидные симптомы.
6. Экологическая реакция. Медикамент (антибиотик) за счет изменения кишечной флоры вызывает патологические симптомы: рвоту, понос.
I тип. Анафилактическая аллергия
Она возникает по отношению к препаратам, введенным в форме инъекции, и|у таких лиц, которые не являются "атопическими", т. е. отрицательный анамнез по отношению к прочей аллергии не исключает возможность медикаментозной аллергии. С другой стороны, медикаменты, введенные внутрь через другую слизистую оболочку, чаще вызывают аллергию у атопических детей; такое наблюдение имеется в первую очередь по отношению к пенициллину: из 280 аллергических детей 10% были аллергичны по отношению к пенициллину, что указывает на необходимость особой предосторожности при антибиотическом лечении этих больных.
Клинические формы проявления:
- анафилактический шок;
- крапивница;
- отек Квинке;
- зуд;
- кореподобная и скарлатиноподобная сыпь;
- ринит;
- конъюнктивит;
- бронхиальная астма;
- синдром Лёффлера;
- брюшные колики;
- неукротимая рвота;
- энтерит.
В результате медикаментозной аллергии часто встречаются симптомы со стороны кровообращения, кожи и брюшных органов; симптомы со стороны дыхательных путей встречаются только в исключительных случаях.
II тип. Цитотоксическая реакция
Гемолитическая анемия. Агранулоцитоз (от амидопирина), тромбопения (например, от хлорамфеникола).
Системная красная волчанка была описана после применения нирванола, гидантоина, прокаинамида.
III тип. Реакция Артюса
Реакция типа сывороточной болезни; она возможна и после дачи гаптен-медикамента, например пенициллина (медикаментозная лихорадка).
Многоформная экссудативная эритема (от сульфаниламида).
Гиперсенситивный васкулит: наступает вслед за дачей медикамента, не объяснимый основной болезнью, генерализованный, тяжелый, затягивающийся шок с кровоизлияниями в кожу (сульфаниламид, тиоурацил).
IV тип. Клеточный иммунитет
Контактная экзема.
Лихенифицированная зудящая сыпь встречается в детском возрасте только в исключительных случаях.
2. Способ дозировки. Особенно часто аллергизируют антигены, попадающие в организм через слизистую оболочку дыхательных путей, конъюнктиву и кожу; то же самое возникает в меньшей мере и в случае медикаментов, принятых внутрь.
3. Генетическое предрасположение. Выше рассматривалась связь между атопией и медикаментозной аллергией. Системная красная волчанка особенно предрасполагает к медикаментозной аллергии. В случае острой иммунной реакции неизвестной этиологии (отека Квинке, астматического статуса, шокового состояния, анафилактоидной пурпуры) медикамент с известным аллергизирующим действием можно давать лишь с особой предосторожностью. Из приблизительно 350000 медикаментозных препаратов, находящихся в продаже, приблизительно 1000 аллергизируют в значительной мере.
4. Предшествующая инфекция. После перенесения мононуклеоза часто (в 40%) возникает медикаментозная аллергия. Нельзя считать выясненным значение "открывающей путь" кишечной вирусной инфекции в патомеханизме медикаментозных аллергий.
Кожные пробы. Надежными являются только высокомолекулярные соединения (полипептиды, полисахариды, инсулин, АКТГ, печеночная вытяжка, содержащая яйца вакцина и др.). В случае низкомолекулярных соединений реакция положительна лишь тогда, когда возникает связь гаптена с тканевым белком. В случае ацетилсалициловой кислоты никогда нельзя ожидать положительной кожной реакции. Освобождающие гистамин медикаменты могут вызвать неспецифическую положительную реакцию. Реакция Праусница-Кюстнера может быть проведена точно так же, как это было ранее описано.
Гематологические реакции. Медикаменты, вызывающие цитотоксическую реакцию, а также иногда более тяжелую аллергию I типа, причиняют после введения тромбопению, лейкопению. Выявление обращенных против тромбоцитов антител возможно пробой in vitro, выявление же противолейкоцитарных антител - путем агглютинации или цитотоксической реакции в тканевой культуре.
Пассивная гемагглютинация. Принцип: на поверхность обработанных таннином эритроцитов адсорбируется данный антиген. Смешав его с сывороткой больного, в случае положительной реакции мы получаем гемагглютинацию различного титра. Реакцию целесообразно проводить на предметном стекле Такачи. Поскольку она выявляет не только аллергизирующие, но и прочие иммунные антитела, положительная реакция не служит доказательством, а лишь указывает на вероятность данной аллергии: у значительной части лиц, получавших пенициллин, в крови имеется пассивное гемагглютинирующее антитело.
Бластотрансформация лимфоцитов. Принцип тождествен с уже описанным. Метод имеет большее значение и ценность в постановке диагноза медикаментозной аллергии, чем при сенсибилизации, возникающей естественным путем, так как здесь не имеет значения, что медикамент является низкомолекулярным соединением. Преимущество реакции заключается в том, что бластотрансформация возникает и в случае активной аллергии нескольких типов; положительный результат имеет диагностическую ценность, но отрицательный не исключает возможности медикаментозной аллергии.
Добозий и сотрудники прибавляли к культуре лимфоцитов меченный изотопом метионин и путем определения гистона, возникшего после бластотрансформации, сделали этот метод специфичным и пригодным для определения аллергии по отношению к хлорамфениколу.
Образование розетки. К бараньим эритроцитам адсорбируется медикамент-антиген, затем это смешивают с культурой лимфоцитов исследуемого лица; в положительном случае эритроциты образуют розетку вокруг образующих антитела лимфоцитов.
Освобождение гистамина, RAST. Этот метод является наиболее пригодным для выявления аллергии типа I (ИгЕ); его техническое проведение в настоящее время еще является довольно трудным и дорогостоящим. Конечно, в случае реакции другого типа, например цитотоксической реакции, этот метод не дает положительного результата.
Профилактика. В случае аллергического анамнеза новый медикамент можно давать парентерально только после проведения кожной пробы. Больному в таких случаях нельзя давать аллергизирующий медикамент, например пенициллин, в форме ингаляции или на конъюнктиву, а также в форме мази.
В случае жизненных показаний можно попытаться ввести медикамент по способу Безредки. Начальное разведение должно быть 1/1000. Однако десенсибилизация оправдана лишь в случае, если лечение не может быть проведено другим средством, аналогично действующим, и таким образом, на практике почти никогда не приходится прибегать к лечению такого типа.
III тип. Синдром, соответствующий сывороточной болезни, не является редким, в большинстве случаев не распознается врачом, потому что кожные симптомы наступают не в начале лечения, а только спустя 5-7 дней, в сопровождении лихорадки. Циркулирующий комплекс антиген-антитело поддерживает симптомы еще несколько дней после прекращения дачи медикамента. Известны васкулиты, возникшие вслед за введением пенициллина, иногда с распространенными кровоизлияниями в кожу. При этих болезнях ранняя кожная реакция на внутрикожное введение пенициллина отрицательная, но спустя 6-24 часа возникает уплотнение или кровотечение.
IV тип. В детском возрасте контактная зудящая кожная реакция встречается только в исключительных случаях, но среди медицинского персонала сравнительно часто встречается дерматит.
Биохимия. Ди Вик, а также рабочая группа Села выяснили биохимические основы пенициллиновой аллергии. Согласно этим исследованиям, аллергизирует не сама молекула пенициллина Г, а находящаяся в центре метаболизма и химического синтеза 6-аминопенициллиновая кислота (6-АПК); может вступать в связь с белками при условии, если бета-лактамовое кольцо расщепляется, тогда возникают соединения пенициллоила, гаптен которых является "большим" детерминантом. Наряду с этим, иного вида расщепление также может привести к возникновению аллергизирующих комплексов пенициллин-протеин. Последние сенсибилизируют реже, их мы называем "малыми" детерминантами, в них белок связывается в результате окисления не группы NH, а группы SH. Так как цефалоспорин также содержит бета-лактамовое кольцо, образованием сходного с пенициллоил-конъюгатом гаптена может возникнуть - хотя и не обязательно - перекрестная аллергия.
Пенициллиновый конъюгат оказывает и у кроликов сильное активное иммуногенное действие. Большинство фабричных препаратов пенициллина содержит такие продукты промежуточного обмена, связанные с белком; кроме того, при хранении в препаратах образуются и спонтанно полимеризированные молекулы, которые, если содержат две детерминанты, уже являются иммуногенами. Моновалентные пенициллоил-формил-лизиновые гаптены же не вызывают иммунной реакции, а даже предотвращают наступление аллергической реакции у лиц, аллергичных по отношению к пенициллину.
Молекула пенициллоил-полилизина была получена присоединением 6-аминопенициллиновой кислоты к синтетическим полипептидам. Применение ее при кожной пробе дает в 80% случаев положительную реакцию при наличии пенициллиновой аллергии, ее применение безопасно. Проба, проводимая с кристаллическим пенициллином, лишь в 50% случаев выявляет аллергию. Однако наиболее опасную аллергию, приводящую к анафилаксии, этот последний метод выявляет более надежно, таким образом, если мы хотим исключить эту возможность, то кожная реакция должна проводиться с кристаллическим пенициллином.
Ввиду опасности тяжелой реакции в случае подозрения можно провести скарификацию раствором, содержащим 1 Е/мл пенициллина (т. е. разведением в 100 000 раз); если эта проба отрицательна, то проводится скарификация раствором в 100 Е/мл, затем этим же раствором проводится внутрикожная проба; и, наконец, можно провести внутрикожную пробу с 10 000 Е/мл. Если и на это реакция отрицательна, то нет опасности анафилаксии, но не исключено возникновение более легких и затягивающихся аллергических симптомов.
Методом in vitro является пенициллин и RAST, при помощи которых можно определить содержание специфических антител ИгЕ, имеющихся против большой детерминанты (бета-лактама, ВРО). Ценность метода в значительной степени ограничивается тем, что он имеет диагностическое значение лишь в том случае, если анафилактическая реакция на пенициллин имела место в пределах последних б месяцев. Таким образом, способ имеет диагностическую ценность при положительном результате, но отрицательный результат не исключает возможности пенициллиновой аллергии типа ИгЕ.
Аллергическая реакция встречается и у лиц, впервые в жизни получивших пенициллин. В таких случаях предварительно имела место или еще существует инфекция дыхательных путей или кишечника грибками Penicillium, которые, поселившись в организме, образовали сходную или тождественную с пенициллиновой кислотой конфигурацию. Вдыхаемые грибковые споры Penicillium и содержащие плесневые грибки сыры (рокфор, камамбер) не вызывают выявляемых перекрестных реакций с аллергизирующими детерминантами пенициллина.
Пенициллиновая аллергия, как и прочие аллергии, не обязательно существует на протяжении всей жизни. В значительной части случаев через 6-12 месяцев она прекращается и спонтанно, но установить это с достоверностью трудно. Целесообразнее соблюдение правил предосторожности. Таким образом, если аллергическому ребенку случайно вводят пенициллин и не возникает патологических симптомов, то это не означает, что предварительно ошибочно установили аллергию, возможно, что аллергия прекратилась.
Лечить пенициллиновую аллергию в настоящее время невозможно; были сделаны попытки десенсибилизации, но это очень опасное дело, часто имеет место анафилаксия, результат является только 50%-м. В таких случаях нужно запретить дачу пенициллина и всех его синтетических производных; вместо них можно рекомендовать прочие антибиотики с подобным спектром действия, в первую очередь - макролиды. Молоко, молочные продукты, мясные продукты могут содержать пенициллин, если животное получило пенициллин, и поэтому в случае значительной аллергии следует избегать и их потребления. Для лечения пенициллиновой аллергии, сопровождающейся затягивающимися симптомами, можно применять пенициллиназу (неутрапен).
Однако при повторной даче и этот препарат может аллергизировать, поэтому при остром шоковом состоянии его применение противопоказано.
Сульфаниламидные препараты. Со времени распространения антибиотиков их применяют реже, аллергическая реакция на них также более редкая. В более легких случаях имеется лишь кожная сыпь и лихорадка. Препараты затяжного действия могут вызывать тяжелый синдром Стивенса-Джонсона. Может возникнуть и некротизирующий эпидермолиз (синдром Лейелла) и гиперсенситивный ангиит.
Соединениями, сходными с антибактериальными сульфаниламидами, являются диуретические препараты, действующие ингибированием карбоангидразы, а также гипогликемизирующие препараты; с ними возможна перекрестная аллергия.
Тетрациклины сенсибилизируют очень редко; встречается легкая крапивница.
Хлорамфеникол в исключительных случаях вызывает поражение костного мозга. Не выяснено, аутоиммунная ли это или токсическая реакция, так как этот антибиотик одновременно оказывает иммунодепрессивное действие, задерживая бластотрансформацию лимфоцитов, и, таким образом, простой способ исследования in vitro не может здесь быть использован.
Стрептомицин, неомицин, полимиксин редко вызывают крапивницу. Из побочных действий токсическое поражение значительно более сильно, чем аллергическое.
В ходе применения, однако, нужно считаться с неспецифическим освобождением гистамина.
Нитрофурантоин может вызывать интерстициальную легочную инфильтрацию.
Ацетилсалициловая кислота у аллергических лиц помимо крапивницы может вызвать также приступ бронхиальной астмы. Он наступает через 20-40 минут после приема препарата и может быть очень тяжелым.
Амидопирин может вызвать крапивницу и агранулоцитоз.
Обезболивающие средства. Значительная часть обезболивающих средств содержит аминофениловую группу, например прокаин, пантокаин, новокаин, бензокаин. Эти средства дают между собой и за счет структурного родства с сульфаниламидными препаратами перекрестную аллергию.
Другая группа обезболивающих средств (ксилокаин, кокаин) не содержит такой детерминанты, и их можно давать таким лицам, которые аллергизированы по отношению к прокаиновой группе.
Успокаивающие средства. Барбитураты могут вызвать коревидную сыпь и лихорадку. Седормид вызывает тромбопеническую пурпуру.
Препараты гидантоина могут вызвать крапивницу и отслаивающий дерматит. Встречается болезнь, соответствующая красной волчанке, которая особенно часто вызывается фенилгидантоином, а также гидралазином.
Гормоны. Эти полученные из органов животных вытяжки белковой природы часто вызывают крапивницу, шок, сывороточную болезнь (АКТГ, питуитрин, паратгормон, инсулин). В настоящее время в основном уже имеются синтетические препараты, которые только в исключительных случаях вызывают аллергию. Известны, однако, местная инфильтрация, ангионевротический отек, энцефалит после дачи синтетического препарата АКТГ-депо, хотя эти осложнения встречаются очень редко. В исключительных случаях синтетический лизин-вазопрессин также вызывает анафилаксию.
Иммунные антитела, вызывающие резистентность по отношению к инсулину, связывают гормон, не вызывая биологической реакции, в противоположность значительно более редким антителам характера ИгЕ (реагина), которые после введения гормона вызывают анафилактические симптомы без того, чтобы предотвратить его биологическое действие.
Вакцины
1. КДС только в исключительных случаях вызывают шоковую реакцию за счет коклюшного или столбнячного компонента. Ввиду важности иммунизации, спустя несколько лет можно попытаться провести повторную вакцинацию, строго по методу Безредки. По нашему опыту, аллергические симптомы спустя несколько лет уже не возникают. Так как угрожающий жизни энцефалит всегда вызывается коклюшным компонентом, если уже имели место аллергические симптомы, в следующий раз дается только вакцина ДС.
2. Вакциния. В случае значительной аллергии по отношению к коровьему молоку имеющийся в прививочном материале бычий белок также может вызвать легкую крапивницу или бронхоспазм.
3. Капли Сейбина. Из-за содержания в них пенициллина, в исключительных случаях, при крайне значительной аллергии могут вызвать аллергические симптомы.
4. Вакцина от кори. Содержащая убитый вирус форма вакцины очень часто вызывала аллергическую реакцию замедленного типа при повторной прививке, поэтому в настоящее время она уже не применяется. Если после вакцины с живым вирусом кори возникает длительная кожная сыпь, то в первую очередь нужно предполагать наличие персистирующей виремии в результате иммунного дефекта.
Вакцина против гриппа, против свинки может содержать яичный антиген, но обычно в очень небольшом количестве, поэтому только в случае крайне значительной чувствительности угрожает более серьезная аллергическая реакция. Перед прививкой нужно спрашивать, не наблюдались ли у ребенка после потребления яиц немедленно наступающие отеки губ или лица; если имеются жалобы, указывающие на это, то прививку проводить не следует.
1. Токсическое действие. При нормальной дозе уже наблюдаются токсические симптомы в результате пониженной детоксикации (поражение печени) или отсутствия выделения (поражение почек); в таких случаях длительно применяющийся медикамент в результате отсутствия расщепления кумулируется.
2. Измененное, патологическое фармакологическое действие, например, в результате энзимопатии. Так, в случае недостаточной функции фермента глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы при даче сульфаниламидов наступает гемолитическая анемия.
3. Идиосинкразия. Это не зависимая от фармакологического действия, но не иммунологическая индивидуальная реакция. Например, йодный дерматит.
4. Фотосенсибилизация. В результате дачи медикамента на участке кожи, подверженном действию ультрафиолетовых лучей солнца, возникает дерматит (тетрациклин, фенотиазин).
5. Освобождение гистамина. Медикамент в результате фармакологического побочного действия вызывает дегрануляцию тучных клеток и анафилактоидные симптомы.
6. Экологическая реакция. Медикамент (антибиотик) за счет изменения кишечной флоры вызывает патологические симптомы: рвоту, понос.
Симптомы медикаментозных поражений
В противоположность вышеперечисленному, медикаменты, подобно прочим низкомолекулярным антигенам, гаптенам, будучи связанными с белками, могут вызвать аллергическую реакцию за счет четырех различных иммунологических механизмов. Диагноз в значительной мере затрудняется тем, что хотя отдельные медикаменты в преобладающей своей части вызывают сходные симптомы, имеются и такие, которые могут вызвать многочисленные, отличающиеся от них иммунные реакции, и, таким образом, отрицательный результат лабораторных исследований исключает возможность существования только одного типа аллергических реакций. В результате медикаментозной аллергии могут возникать следующие синдромы.I тип. Анафилактическая аллергия
Она возникает по отношению к препаратам, введенным в форме инъекции, и|у таких лиц, которые не являются "атопическими", т. е. отрицательный анамнез по отношению к прочей аллергии не исключает возможность медикаментозной аллергии. С другой стороны, медикаменты, введенные внутрь через другую слизистую оболочку, чаще вызывают аллергию у атопических детей; такое наблюдение имеется в первую очередь по отношению к пенициллину: из 280 аллергических детей 10% были аллергичны по отношению к пенициллину, что указывает на необходимость особой предосторожности при антибиотическом лечении этих больных.
Клинические формы проявления:
- анафилактический шок;
- крапивница;
- отек Квинке;
- зуд;
- кореподобная и скарлатиноподобная сыпь;
- ринит;
- конъюнктивит;
- бронхиальная астма;
- синдром Лёффлера;
- брюшные колики;
- неукротимая рвота;
- энтерит.
В результате медикаментозной аллергии часто встречаются симптомы со стороны кровообращения, кожи и брюшных органов; симптомы со стороны дыхательных путей встречаются только в исключительных случаях.
II тип. Цитотоксическая реакция
Гемолитическая анемия. Агранулоцитоз (от амидопирина), тромбопения (например, от хлорамфеникола).
Системная красная волчанка была описана после применения нирванола, гидантоина, прокаинамида.
III тип. Реакция Артюса
Реакция типа сывороточной болезни; она возможна и после дачи гаптен-медикамента, например пенициллина (медикаментозная лихорадка).
Многоформная экссудативная эритема (от сульфаниламида).
Гиперсенситивный васкулит: наступает вслед за дачей медикамента, не объяснимый основной болезнью, генерализованный, тяжелый, затягивающийся шок с кровоизлияниями в кожу (сульфаниламид, тиоурацил).
IV тип. Клеточный иммунитет
Контактная экзема.
Лихенифицированная зудящая сыпь встречается в детском возрасте только в исключительных случаях.
Факторы, способствующие аллергии
1. Количество медикамента. Некоторые медикаменты (нирванол) дают аллергию в 80% случаев, другие (олеандомицин) почти никогда не сенсибилизируют. Причиной этого является то, что медикаменты во всех случаях являются гаптенами: они сенсибилизируют, будучи связанными с белками. Конфигурация в значительной мере влияет на связь и на иммунную активность.2. Способ дозировки. Особенно часто аллергизируют антигены, попадающие в организм через слизистую оболочку дыхательных путей, конъюнктиву и кожу; то же самое возникает в меньшей мере и в случае медикаментов, принятых внутрь.
3. Генетическое предрасположение. Выше рассматривалась связь между атопией и медикаментозной аллергией. Системная красная волчанка особенно предрасполагает к медикаментозной аллергии. В случае острой иммунной реакции неизвестной этиологии (отека Квинке, астматического статуса, шокового состояния, анафилактоидной пурпуры) медикамент с известным аллергизирующим действием можно давать лишь с особой предосторожностью. Из приблизительно 350000 медикаментозных препаратов, находящихся в продаже, приблизительно 1000 аллергизируют в значительной мере.
4. Предшествующая инфекция. После перенесения мононуклеоза часто (в 40%) возникает медикаментозная аллергия. Нельзя считать выясненным значение "открывающей путь" кишечной вирусной инфекции в патомеханизме медикаментозных аллергий.
Диагноз и профилактика
Диагностические методы. Клиническое наблюдение. Соответственно принципам, изложенным в связи с пищевой аллергией, наблюдавшаяся в одном случае связь между введением антигена и появлением симптомов вызывает подозрение, но не является доказательством; только воспроизведенная вслед за повторной экспозицией аллергическая реакция может считаться доказательством. Этот принцип, однако, из-за угрозы, которой подвергается больной, в случае медикаментов не может быть осуществлен; таким образом, в большинстве случаев мы можем опираться только на предположения, основывающиеся на клинических наблюдениях, что особенно трудно поддается оценке, если больной получал различные медикаменты. Поэтому важно при помощи метода in vitro и прочих методов стремиться к доказательству или к исключению данной медикаментозной аллергии.Кожные пробы. Надежными являются только высокомолекулярные соединения (полипептиды, полисахариды, инсулин, АКТГ, печеночная вытяжка, содержащая яйца вакцина и др.). В случае низкомолекулярных соединений реакция положительна лишь тогда, когда возникает связь гаптена с тканевым белком. В случае ацетилсалициловой кислоты никогда нельзя ожидать положительной кожной реакции. Освобождающие гистамин медикаменты могут вызвать неспецифическую положительную реакцию. Реакция Праусница-Кюстнера может быть проведена точно так же, как это было ранее описано.
Гематологические реакции. Медикаменты, вызывающие цитотоксическую реакцию, а также иногда более тяжелую аллергию I типа, причиняют после введения тромбопению, лейкопению. Выявление обращенных против тромбоцитов антител возможно пробой in vitro, выявление же противолейкоцитарных антител - путем агглютинации или цитотоксической реакции в тканевой культуре.
Пассивная гемагглютинация. Принцип: на поверхность обработанных таннином эритроцитов адсорбируется данный антиген. Смешав его с сывороткой больного, в случае положительной реакции мы получаем гемагглютинацию различного титра. Реакцию целесообразно проводить на предметном стекле Такачи. Поскольку она выявляет не только аллергизирующие, но и прочие иммунные антитела, положительная реакция не служит доказательством, а лишь указывает на вероятность данной аллергии: у значительной части лиц, получавших пенициллин, в крови имеется пассивное гемагглютинирующее антитело.
Бластотрансформация лимфоцитов. Принцип тождествен с уже описанным. Метод имеет большее значение и ценность в постановке диагноза медикаментозной аллергии, чем при сенсибилизации, возникающей естественным путем, так как здесь не имеет значения, что медикамент является низкомолекулярным соединением. Преимущество реакции заключается в том, что бластотрансформация возникает и в случае активной аллергии нескольких типов; положительный результат имеет диагностическую ценность, но отрицательный не исключает возможности медикаментозной аллергии.
Добозий и сотрудники прибавляли к культуре лимфоцитов меченный изотопом метионин и путем определения гистона, возникшего после бластотрансформации, сделали этот метод специфичным и пригодным для определения аллергии по отношению к хлорамфениколу.
Образование розетки. К бараньим эритроцитам адсорбируется медикамент-антиген, затем это смешивают с культурой лимфоцитов исследуемого лица; в положительном случае эритроциты образуют розетку вокруг образующих антитела лимфоцитов.
Освобождение гистамина, RAST. Этот метод является наиболее пригодным для выявления аллергии типа I (ИгЕ); его техническое проведение в настоящее время еще является довольно трудным и дорогостоящим. Конечно, в случае реакции другого типа, например цитотоксической реакции, этот метод не дает положительного результата.
Профилактика. В случае аллергического анамнеза новый медикамент можно давать парентерально только после проведения кожной пробы. Больному в таких случаях нельзя давать аллергизирующий медикамент, например пенициллин, в форме ингаляции или на конъюнктиву, а также в форме мази.
В случае жизненных показаний можно попытаться ввести медикамент по способу Безредки. Начальное разведение должно быть 1/1000. Однако десенсибилизация оправдана лишь в случае, если лечение не может быть проведено другим средством, аналогично действующим, и таким образом, на практике почти никогда не приходится прибегать к лечению такого типа.
Частые медикаментозные аллергии
Пенициллин. Этот в настоящее время наиболее часто применяющийся в педиатрии антибиотик сравнительно часто вызывает аллергические симптомы; по некоторым наблюдениям, 1% детей аллергичен по отношению к нему. Пенициллин вызывает преимущественно аллергические симптомы I типа с крапивницей и прочими кожными явлениями. В более тяжелом случае может наступать и шок, в виде исключения со смертельным исходом: в литературе описано 150 таких смертельных случаев. Угрожающая жизни реакция может наступать в пределах получаса после введения инъекции. Цитотоксическая реакция после дачи пенициллина наступает весьма редко; в случае продолжительного лечения очень большими дозами была описана гемолитическая анемия, возникшая в результате сенсибилизации эритроцитов.III тип. Синдром, соответствующий сывороточной болезни, не является редким, в большинстве случаев не распознается врачом, потому что кожные симптомы наступают не в начале лечения, а только спустя 5-7 дней, в сопровождении лихорадки. Циркулирующий комплекс антиген-антитело поддерживает симптомы еще несколько дней после прекращения дачи медикамента. Известны васкулиты, возникшие вслед за введением пенициллина, иногда с распространенными кровоизлияниями в кожу. При этих болезнях ранняя кожная реакция на внутрикожное введение пенициллина отрицательная, но спустя 6-24 часа возникает уплотнение или кровотечение.
IV тип. В детском возрасте контактная зудящая кожная реакция встречается только в исключительных случаях, но среди медицинского персонала сравнительно часто встречается дерматит.
Биохимия. Ди Вик, а также рабочая группа Села выяснили биохимические основы пенициллиновой аллергии. Согласно этим исследованиям, аллергизирует не сама молекула пенициллина Г, а находящаяся в центре метаболизма и химического синтеза 6-аминопенициллиновая кислота (6-АПК); может вступать в связь с белками при условии, если бета-лактамовое кольцо расщепляется, тогда возникают соединения пенициллоила, гаптен которых является "большим" детерминантом. Наряду с этим, иного вида расщепление также может привести к возникновению аллергизирующих комплексов пенициллин-протеин. Последние сенсибилизируют реже, их мы называем "малыми" детерминантами, в них белок связывается в результате окисления не группы NH, а группы SH. Так как цефалоспорин также содержит бета-лактамовое кольцо, образованием сходного с пенициллоил-конъюгатом гаптена может возникнуть - хотя и не обязательно - перекрестная аллергия.
Пенициллиновый конъюгат оказывает и у кроликов сильное активное иммуногенное действие. Большинство фабричных препаратов пенициллина содержит такие продукты промежуточного обмена, связанные с белком; кроме того, при хранении в препаратах образуются и спонтанно полимеризированные молекулы, которые, если содержат две детерминанты, уже являются иммуногенами. Моновалентные пенициллоил-формил-лизиновые гаптены же не вызывают иммунной реакции, а даже предотвращают наступление аллергической реакции у лиц, аллергичных по отношению к пенициллину.
Молекула пенициллоил-полилизина была получена присоединением 6-аминопенициллиновой кислоты к синтетическим полипептидам. Применение ее при кожной пробе дает в 80% случаев положительную реакцию при наличии пенициллиновой аллергии, ее применение безопасно. Проба, проводимая с кристаллическим пенициллином, лишь в 50% случаев выявляет аллергию. Однако наиболее опасную аллергию, приводящую к анафилаксии, этот последний метод выявляет более надежно, таким образом, если мы хотим исключить эту возможность, то кожная реакция должна проводиться с кристаллическим пенициллином.
Ввиду опасности тяжелой реакции в случае подозрения можно провести скарификацию раствором, содержащим 1 Е/мл пенициллина (т. е. разведением в 100 000 раз); если эта проба отрицательна, то проводится скарификация раствором в 100 Е/мл, затем этим же раствором проводится внутрикожная проба; и, наконец, можно провести внутрикожную пробу с 10 000 Е/мл. Если и на это реакция отрицательна, то нет опасности анафилаксии, но не исключено возникновение более легких и затягивающихся аллергических симптомов.
Методом in vitro является пенициллин и RAST, при помощи которых можно определить содержание специфических антител ИгЕ, имеющихся против большой детерминанты (бета-лактама, ВРО). Ценность метода в значительной степени ограничивается тем, что он имеет диагностическое значение лишь в том случае, если анафилактическая реакция на пенициллин имела место в пределах последних б месяцев. Таким образом, способ имеет диагностическую ценность при положительном результате, но отрицательный результат не исключает возможности пенициллиновой аллергии типа ИгЕ.
Аллергическая реакция встречается и у лиц, впервые в жизни получивших пенициллин. В таких случаях предварительно имела место или еще существует инфекция дыхательных путей или кишечника грибками Penicillium, которые, поселившись в организме, образовали сходную или тождественную с пенициллиновой кислотой конфигурацию. Вдыхаемые грибковые споры Penicillium и содержащие плесневые грибки сыры (рокфор, камамбер) не вызывают выявляемых перекрестных реакций с аллергизирующими детерминантами пенициллина.
Пенициллиновая аллергия, как и прочие аллергии, не обязательно существует на протяжении всей жизни. В значительной части случаев через 6-12 месяцев она прекращается и спонтанно, но установить это с достоверностью трудно. Целесообразнее соблюдение правил предосторожности. Таким образом, если аллергическому ребенку случайно вводят пенициллин и не возникает патологических симптомов, то это не означает, что предварительно ошибочно установили аллергию, возможно, что аллергия прекратилась.
Лечить пенициллиновую аллергию в настоящее время невозможно; были сделаны попытки десенсибилизации, но это очень опасное дело, часто имеет место анафилаксия, результат является только 50%-м. В таких случаях нужно запретить дачу пенициллина и всех его синтетических производных; вместо них можно рекомендовать прочие антибиотики с подобным спектром действия, в первую очередь - макролиды. Молоко, молочные продукты, мясные продукты могут содержать пенициллин, если животное получило пенициллин, и поэтому в случае значительной аллергии следует избегать и их потребления. Для лечения пенициллиновой аллергии, сопровождающейся затягивающимися симптомами, можно применять пенициллиназу (неутрапен).
Однако при повторной даче и этот препарат может аллергизировать, поэтому при остром шоковом состоянии его применение противопоказано.
Сульфаниламидные препараты. Со времени распространения антибиотиков их применяют реже, аллергическая реакция на них также более редкая. В более легких случаях имеется лишь кожная сыпь и лихорадка. Препараты затяжного действия могут вызывать тяжелый синдром Стивенса-Джонсона. Может возникнуть и некротизирующий эпидермолиз (синдром Лейелла) и гиперсенситивный ангиит.
Соединениями, сходными с антибактериальными сульфаниламидами, являются диуретические препараты, действующие ингибированием карбоангидразы, а также гипогликемизирующие препараты; с ними возможна перекрестная аллергия.
Тетрациклины сенсибилизируют очень редко; встречается легкая крапивница.
Хлорамфеникол в исключительных случаях вызывает поражение костного мозга. Не выяснено, аутоиммунная ли это или токсическая реакция, так как этот антибиотик одновременно оказывает иммунодепрессивное действие, задерживая бластотрансформацию лимфоцитов, и, таким образом, простой способ исследования in vitro не может здесь быть использован.
Стрептомицин, неомицин, полимиксин редко вызывают крапивницу. Из побочных действий токсическое поражение значительно более сильно, чем аллергическое.
В ходе применения, однако, нужно считаться с неспецифическим освобождением гистамина.
Нитрофурантоин может вызывать интерстициальную легочную инфильтрацию.
Ацетилсалициловая кислота у аллергических лиц помимо крапивницы может вызвать также приступ бронхиальной астмы. Он наступает через 20-40 минут после приема препарата и может быть очень тяжелым.
Амидопирин может вызвать крапивницу и агранулоцитоз.
Обезболивающие средства. Значительная часть обезболивающих средств содержит аминофениловую группу, например прокаин, пантокаин, новокаин, бензокаин. Эти средства дают между собой и за счет структурного родства с сульфаниламидными препаратами перекрестную аллергию.
Другая группа обезболивающих средств (ксилокаин, кокаин) не содержит такой детерминанты, и их можно давать таким лицам, которые аллергизированы по отношению к прокаиновой группе.
Успокаивающие средства. Барбитураты могут вызвать коревидную сыпь и лихорадку. Седормид вызывает тромбопеническую пурпуру.
Препараты гидантоина могут вызвать крапивницу и отслаивающий дерматит. Встречается болезнь, соответствующая красной волчанке, которая особенно часто вызывается фенилгидантоином, а также гидралазином.
Гормоны. Эти полученные из органов животных вытяжки белковой природы часто вызывают крапивницу, шок, сывороточную болезнь (АКТГ, питуитрин, паратгормон, инсулин). В настоящее время в основном уже имеются синтетические препараты, которые только в исключительных случаях вызывают аллергию. Известны, однако, местная инфильтрация, ангионевротический отек, энцефалит после дачи синтетического препарата АКТГ-депо, хотя эти осложнения встречаются очень редко. В исключительных случаях синтетический лизин-вазопрессин также вызывает анафилаксию.
Иммунные антитела, вызывающие резистентность по отношению к инсулину, связывают гормон, не вызывая биологической реакции, в противоположность значительно более редким антителам характера ИгЕ (реагина), которые после введения гормона вызывают анафилактические симптомы без того, чтобы предотвратить его биологическое действие.
Вакцины
1. КДС только в исключительных случаях вызывают шоковую реакцию за счет коклюшного или столбнячного компонента. Ввиду важности иммунизации, спустя несколько лет можно попытаться провести повторную вакцинацию, строго по методу Безредки. По нашему опыту, аллергические симптомы спустя несколько лет уже не возникают. Так как угрожающий жизни энцефалит всегда вызывается коклюшным компонентом, если уже имели место аллергические симптомы, в следующий раз дается только вакцина ДС.
2. Вакциния. В случае значительной аллергии по отношению к коровьему молоку имеющийся в прививочном материале бычий белок также может вызвать легкую крапивницу или бронхоспазм.
3. Капли Сейбина. Из-за содержания в них пенициллина, в исключительных случаях, при крайне значительной аллергии могут вызвать аллергические симптомы.
4. Вакцина от кори. Содержащая убитый вирус форма вакцины очень часто вызывала аллергическую реакцию замедленного типа при повторной прививке, поэтому в настоящее время она уже не применяется. Если после вакцины с живым вирусом кори возникает длительная кожная сыпь, то в первую очередь нужно предполагать наличие персистирующей виремии в результате иммунного дефекта.
Вакцина против гриппа, против свинки может содержать яичный антиген, но обычно в очень небольшом количестве, поэтому только в случае крайне значительной чувствительности угрожает более серьезная аллергическая реакция. Перед прививкой нужно спрашивать, не наблюдались ли у ребенка после потребления яиц немедленно наступающие отеки губ или лица; если имеются жалобы, указывающие на это, то прививку проводить не следует.